Спосіб одержання хлорбензоксазолів

1 Спосіб одержання бензоксазолів формули (І) v >—СІ (І), В ЯКІЙ 1 2 4 R , R і R незалежно один від одного в кожному випадку означають водень, галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси з 1-5 атомами вуглецю, арил або арилокси, причому кожен з чотирьох перерахованих останніми залишків є незаміщеним або заміщеним, а R3 (випадок а) означає водень, галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси з 1-5 атомами вуглецю, арил або арилокси, причому кожний з чотирьох перерахованих останніми залишків є незаміщеним або заміщеним, або R3 (випадок б) означає хлор, який відрізняється тим, що бензоксазол формули (II) в якій R1, R2 і R4 мають такі ж значення, як у формулі (І), а R3 у випадку (а) визначений як у формулі (І), або R3 у випадку (б) означає водень, в присутності кислого каталізатора піддають реакції з хлоруючим агентом з утворенням продукту монохлорування (І) або, у випадку (б), з надлишком хлоруючого агента з утворенням продукту дихлорування (І), в якому R3 означає хлор 2 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що у формулі (І) R1, R і R4 незалежно один від одного в кожному випадку означають водень, галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, галоідалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси з 1-5 атомами вуглецю, галоідалкокси з 1-5 атомами вуглецю, феніл або фенокси, причому кожний із двох перерахованих останніми залишків є незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками з групи галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, галоідалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкокси з 1-4 атомами вуглецю і галоідалкокси з 1-4 атомами вуглецю, а R3 (випадок а) у формулі (І) означає залишок із групи можливих для R1, R21 R4 залишків, або R (випадок б) у формулі (І) означає хлор 3 Спосіб згідно з п 1 або 2, який відрізняється собою 2,6(I) являє тим, що сполука дихлорбензоксазол 4 Спосіб згідно з одним із пп 1-3, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють у присутності органічного або неорганічного розчинника або "у речовині" 5 Спосіб згідно з одним із пп 1-4, який відрізняється тим, що як хлоруючі агенти застосовують хлор, сульфурилхлорид, трихлорид фосфору, пентахлорид фосфору, оксихлорид о CO 1 Ю 57123 4 8 Спосіб згідно з одним із пп 1-7, який відрізняється тим, що як каталізатор застосовують монтморилоніт або кислоти Льюіса 9 Спосіб згідно з одним із пп 1-8, який відрізняється тим, що як каталізатор застосовують хлорид заліза (III) або трихлорид алюмінію 10 Спосіб згідно з одним із пп 1-9, який у КІЛЬКОСТІ від 0,05 до 10 мол %, рахуючи на відрізняється тим, що температура реакції використану КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (II) складає від 20 до 200°С фосфору, дихлорид сірки, дихлорид дисірки, тюнілхлорид або суміші перерахованих речовин 6 Спосіб згідно з одним із пп 1-4, який відрізняється тим, що як хлоруючий агент застосовують хлор у комбінації з трихлоридом фосфору або пентахлоридом фосфору 7 Спосіб згідно з одним із пп 1-6, який відрізняється тим, що каталізатори застосовують Винахід стосується технічних аспектів способів одержання проміжних продуктів, які можна застосовувати для синтезів біологічно активних речовин, наприклад, у засобах захисту рослин або фармацевтичних препаратах Хлорбензоксазоли вже мають велике значення як проміжні продукти для біологічно активних речовин засобів захисту рослин і фармацевтичних препаратів їх властивості І способи одержання описані, утому числі, у заявці на патент ФРН DE-A-3207153, у заявці на Європейський патент ЕР-А-43573 і в заявці на патент Великобританії GB-A-913910 Згідно ІЗ способами з перерахованих патентів хлорбензоксазоли можна одержувати, наприклад, з 2-меркапто-1,3-бензоксазолів шляхом заміщення меркаптогрупи хлором з використанням різних хлоруючих агентів В якості побічних продуктів одержують хлориди сірки, які підлягають видаленню Інший спосіб одержання протікає через ВІДПОВІДНИМ чином заміщені 1,3-бензоксазол-2они, які перетворюють у хлорбензоксазоли дією надлишку пентахлориду фосфору (заявки на Європейські патенти ЕР-А-572893 і ЕР-А-141053, заявка на патент ФРН DE-A-3406909) Крім того, наприклад, у випадку одержання 2,6дихлорбензоксазолу застосовують 6хлорбензоксазол-2-он Регенерація використаного при цьому надлишку пентахлориду фосфору потребує окремих витрат Уже відомо, що незаміщений тюаналог 1,3бензоксазолу, 1,3-бензтіазол, можна перетворити у 2-хлорбенз-1,3-тіазол шляхом прямого хлорування в присутності каталізаторів хлорування (заявка на патент ФРН DE-A-3234530) Однак, ця селективна реакція монохлорування не відома для аналогічного бензоксазолу, напроти того, заявка на патент ФРН DE-A-2059725 свідчить про те, що при наявності в молекулі бензоксазолу різних можливих варіантів заміщення має місце неселективне перхлорування Тому існує потреба в альтернативному способі одержання хлорбензоксазолів, який не має недоліків вищевказаних способів В даний час несподівано було знайдено, що хлорбензоксазоли можна одержувати з бензоксазолів прямим хлоруванням При цьому можна вибірково проводити як монохлорування, так і певне дихлорування Тому об'єктом винаходу є спосіб одержання хлорбензоксазолів формули (І), (І) в який 1 2 4 R , R і R незалежно один від одного в кожному випадку означають водень, галоїд, ціано нітро, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси з 1-5 атомами вуглецю, арил або арилокси, причому кожний з чотирьох перерахованих останніми залишків є незаміщеним або заміщеним, а R3 (випадок а) означає водень, галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси з 1-5 атомами вуглецю, арил або арилокси, причому кожний з чотирьох перерахованих останніми залишків є незаміщеним або заміщеним, або R3 (випадок б) означає хлор, який відрізняється тим, що бензоксазоли формули (II) в який R1, R2 і R4 мають таке ж значення, як у формулі (І), а R у випадку (а) визначений, як у формулі (І), або R 3 y випадку (б) означає водень, у присутності кислого каталізатора піддають реакції з хлоруючим агентом з утворенням продукту монохлорування (І) або, у випадку (б), з надлишком хлоруючого агента з утворенням продукту дихлорування (І), в якому R3 означає хлор Згідно З винаходом, 2-хлорпохідні формули (І) можна одержувати селективно з високими виходом і чистотою Крім того, описувані експерименти показують, що при подальшому проведенні реакції хлорування бензоксазолів, переважно незаміщеного бензоксазолу, у ВІДПОВІДНИЙ 2-хлорбензоксазол із застосуванням надлишку хлоруючого агента можна селективно одержувати 2,6-дихлоровані бензоксазоли, переважно 2,6-дихлорбензоксазол Подібну селективність не можна було передбачати На основі результатів, описаних у заявці на патент ФРН DE-A-2059725, можна було очікувати, що при хлоруванні бензоксазолу буде мати місце неселективне поліхлорування Крім того, неможна було очікувати, що умови реакції, описані (заявка на патент ФРН DE-A-3234530) для хлорування бензтіазолу в 2-хлорбензтіазол, підійдуть до молекули бензоксазолу, оскільки основна система бензоксазолу і, зокрема, сам бензоксазол відомий як набагато більш чутлива (більш реакційноздатна) молекулярна система або молекула Тому технічна думка в заявках на патенти ФРН DE-A-2059725 і DE-A-3234530 не викликала сумнівів Однак, несподівано виявилося можливим здійснювати селективне хлорування в умовах згідно з винаходом і з бензоксазолами, причому, як правило, хлорпохідні формули (І) одержують з більш високими виходами і селективністю 57123 2,2,2-трифторетокси і 2-хлор-етокси, що дійсно відповідає для галоідалкенілу й інших заміщених галоїдом залишків Арил означає моноциклічне, карбоциклічне ароматичне кільце, яке у випадку заміщення включає також біциклічну або поліциклічну ароматичну систему, яка містить, щонайменше, одне ароматичне кільце або, можливо, ІНШІ ароматичні кільця або частково або цілком насичені цикли, арилом є, наприклад, феніл, нафтил, тетрапдронафтил, інденіл, інданіл, пенталеніл, флуореніл тощо, переважно, феніл Арилокси переважно означає оксизалишок, який відповідає зазначеному арильному залишку, зокрема, фенокси Особливий інтерес представляють способи згідно з винаходом одержання хлорбензоксазолів зазначеної формули (І), в якій R1, R2 і R4 незалежно один від одного в кожному випадку означають водень, галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-5 атомами вуглецю, галоідалкіл з 1-5 атомами вуглецю, алкокси з 1-5 атомами вуглецю, галоідалкокси з 1-5 атомами вуглецю, феніл або фенокси, причому кожний із двох перерахованих останніми залишків є незаміщеним або заміщеним одним або декількома залишками з групи галоїд, ціано, нітро, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, галоідалкіл з 1-4 атомами вуглецю, алкокси з 1-4 атомами вуглецю і галоідалкокси з 14 атомами вуглецю, переважно водень, галоїд, такий, як фтор, хлор, бром або йод, метил, етил метокси, етокси, трифторметил, трихлорметил, трифторметокси або дифторметокси, зокрема, водень або хлор, а R3 (випадок а) у формулі (І) означає залишок із групи можливих для R1, R2 і R4 залишків, переважно водень або хлор, або R3 (випадок б) у формулі (І) означає хлор У формулах (І) і (II) вуглецеві скелети залишків алкілу, алкокси, галоідалкілу галоідалкокси, а також ВІДПОВІДНИХ ненасичених і/або насичених залишків у кожному випадку можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими Якщо спеціально не зазначено, ці залишки переважно містять нижчі вуглецеві скелети, наприклад, з 1-4 атомами вуглецю або з 2-4 атомами вуглецю у ненасичених груп АЛКІЛЬНІ залишки, а також їх ПОХІДНІ, такі, як алкокси, галоідалкіл і так далі, означають, наприклад, метил, етил, н-пропіл або ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет -бутил або 2-бутил, пентили, гексили, такі, як н-гексил, ізогексил і 1,3диметилбутил, гептили, такі, якн-гептил, 1метилгексил 11,4-диметилпентил Галоїд означає, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, галоідалкіл, галоідалкеніл і галоідалкініл означають частково або цілком заміщений галоїдом, переважно фтором, хлором і/або бромом, зокрема, фтором або хлором алкіл, алкеніл або алкініл наприклад, трифторметил, дифторметил, фторметил, пентафторетил, 1фтор-2,2-дихлоретил, трихлорметил, дихлорметил, 2-хлоретил, галоідалкокси являє собою, наприклад, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, пентафторетокси, Заміщені залишки, такі, як заміщений алкіл, арил, феніл або фенокси, означають, наприклад, заміщені залишки, які є похідними від ВІДПОВІДНИХ незаміщених залишків, причому замісники означають, наприклад, один або декілька, переважно один, два або три залишки з групи галоїд, алкокси, галоідалкокси, алкілтю, гідрокси, зміно, нітро, ціано, азидо, алкоксикарбоніл, алкіл карбоніл, форміл, карбамоїл, моноалкіламшокарбоніл і діалкіламінокарбоніл, заміщений зміно, такий, як ациламшо, моноалкіламшо або діалкіламшо, і алкілсульфініл, галоідалкілсульфініл, алкіл сул ьфоніл, галоідалкілсульфоніл і, у випадку циклічних залишків, також алкіл і галоідалкіл Серед вуглецьвмісних залишків кращими є залишки з 1-4 атомами вуглецю, зокрема, з 1-2 атомами вуглецю Як правило, кращими є замісники з групи галоїду, наприклад, фтор або хлор, алкіл з 1-4 атомами вуглецю, переважно метил або етил, галоідалкіл з 1-4 атомзми вуглецю, переважно трифторметил, алкокси з 1-4 атомами вуглецю, переважно метокси або етокси, галоідалкокси з 14 атомами вуглецю, нітро і ціано При цьому особливо кращими замісниками є метил, метокси і хлор ВИХІДНІ речовини, бензоксазоли формули (II), можна одержувати відомими способами або аналогічно відомим способам Наприклад, бензоксазоли одержують реакцією 2-амшофенолів зі складними ефірами ортомурашиної кислоти або з мурашиною кислотою або формамідом (HoubenWeyl, "Methoden der orgamschen Chemie", т Е8а) Придатними розчинниками для реакції хлорування є інертні в умовах реакції або придатним образом органічні або неорганічні розчинники, що беруть участь у реакції, які звичайно застосовують при реакціях галоїдування, або їх суміші В одиничних випадках в якості розчинників можна також використовувати компоненти реакції Прикладами органічних розчинників є ароматичні або аліфатичні вуглеводні, такі, як бензол, толуол, ксилол і парафіни, галоідовані аліфатичні або ароматичні вуглеводні, наприклад, хлоровані алкани й алкени, хлорбензол, о-дихлорбензол, нітрили, такі, як ацетонітрил, карбонові кислоти і їх ПОХІДНІ, такі, як оцтова кислота або її складні ефіри Прикладами неорганічних розчинників є оксихлорид фосфору або тюнілхлорид, які 57123 8 декілька більше, ніж двомолярне, переважно 2,0 одночасно використовуються також в якості 2,4 моля хлоруючого агента на моль сполуки розчинників формули (II) для випадку дихлорування (випадок Можна також успішно проводити реакцію "у б) КІЛЬКОСТІ хлоруючого агента варто речовині", тобто в розплаві вихідної речовини (II) встановлювати ВІДПОВІДНО менше, якщо він або продукту (І) або їх сумішей поставляє більше одного моль-еквівалента хлору В якості каталізаторів використовують кислі на моль речовини або їх суміші, наприклад, мінеральні кислоти або їх кислі солі, кислі ІОНІТИ, цеоліти (у НПереважно синтез проводять таким чином, що формі), ІНШІ кислі мінеральні речовини, такі, як едукт (похідна бензоксазолу формули (II)) монтморилоніт або кислоти Льюіса, наприклад, поміщають у розплав продукту або в придатний солі перехідних металів, такі, як РеГалз, АІГалз, розчинник і додають каталізатор Потім, у разі Znl~an2, БпГалг, Snfan4, ТіГал4, Си Гал, потреби, додають співхлоруючий агент, такий, як і т д , при цьому Гал у кожному випадку трихлорид фосфору або пентахлорид фосфору означає галоїд із групи фтор, хлор, бром і йод, Потім при необхідній температурі й інтенсивному переважно хлор, бром або йод, зокрема, хлор перемішуванні повільно вводять хлор або додають Переважно застосовують хлорид заліза-(ІІІ), порціями інший хлоруючий агент Проведення трихлорид алюмінію або монтморилоніт, зокрема, реакції в працюючому за принципом протитоку Г-еСІз або АІСІз реакторі може сприяти значно більш високого ступеня перетворення КІЛЬКІСТЬ каталізатора можна варіювати в широких межах Оптимальна КІЛЬКІСТЬ ЦІЛЬОВІ продукти одержують селективно з каталізатора залежить від окремого каталізатора і високим ступенем чистоти і дуже високим складає, наприклад, 0,05 - Юмол - %, переважно виходом Високочисті продукти можна одержувати, 0,1 - Змол - % каталізатора, рахуючи на наприклад, шляхом чіткої ректифікації використовувану КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (II) Наступні приклади більш докладно пояснюють експерименти, але винахід не слід обмежувати Температури, при яких можна проводити цими формами здійснення, дані за кількостями реакції, можуть варіюватися в широких межах у відносяться до ваги, якщо нічого іншого не залежності від розчинника, специфіки сполук зазначено формули (І) і (II), каталізаторів і агента, що хлорує, як правило, ПІДХОДЯЩІ температури реакцій лежать Приклад 1 в області від 20 до 200°С В залежності від того, чи У колбу з мішалкою, постачену газопідводною добиваються монохлорування або дихлорування, трубкою й охолоджуваним сухим льодом або з урахуванням протікання в якості побічної холодильником, поміщають 20г (0,1302 моля) 6реакції поліхлорування, варто вибирати доцільну хлорбензоксазолу і 50мл хлорбензолу і після температуру реакції і, у разі потреби, оптимізувати додавання 0,1г хлориду заліза-(ІІІ) нагрівають до и в попередніх експериментах Переважно 100°С Потім при енергійному перемішуванні температура лежить в області від 60 до 150°С, повільно, протягом приблизно 4 годин, у реакційну зокрема, від 80 до 140°С суміш вводять у сукупності 11,0г (0,155 моля) газоподібного хлору Протікання реакції В якості хлоруючого агента використовують, контролюють газохроматографічно (ГХ-аналіз) загалом, усі застосовувані для хлорування Після ТОГО, ЯК ВИХІДНІ речовини прореагували, органічних сполук засоби або їх суміші або реакційній суміші дають остудитися Згідно з ГХкомбінації Придатними хлоруючими агентами є, аналізом, 95% вихідної речовини перетворюється наприклад, хлор, сульфурилхлорид, трихлорид в 2,6-дихлорбензоксазол Після відгону фосфору, пентахлорид фосфору, оксихлорид розчинника сирий продукт реакції можна фосфору, дихлорид сірки, дихлорид дисірки, дистилювати при зниженому тиску Одержують тюнілхлорид Можна також застосовувати суміші з 23,07г (0,122 моля) 2,6-дихлорбензоксазолу, ГХних або з іншими хлоруючими агентами чистота 99,5%, вихід 93,8% від теорії Переважно вводять газоподібний хлор або використовують в якості хлоруючого агента Приклад 2 оксихлорид фосфору і пентахлорид фосфору або В експерименті, аналогічному прикладу 1, тюнілхлорид Далі, переважно застосовують 11,9г (0,1 моля) 1,3-бензоксазолу в аналогічних комбінацію з трихлориду фосфору і хлору або умовах перетворюють у 2-хлорбензоксазол пентахлориду фосфору і хлору, яка in situ генерує Одержують 14,35г 2-хлорбензоксазолу, ГХпентахлорид фосфору Для цього, наприклад, чистота 99%, вихід 92,5% від теорії застосовують недостатню КІЛЬКІСТЬ трихлориду Приклад З фосфору або пентахлориду фосфору (у цьому В експерименті, аналогічному прикладу 1, випадку їх називають співхлоруючим агентом), 11,9г (0,1 моля) бензоксазолу з добавкою 0,5г наприклад, у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,5 до 20мол - %, монтморилоніту КСФ при 100°С піддають реакції з переважно 1 - Юмол - %, рахуючи на використану газоподібним хлором Після подачі 1,1-кратної сполуку формули (II), а залишок хлоруючого молярної КІЛЬКОСТІ газоподібного хлору ГХ-аналіз агента подають у вигляді газоподібного хлору показує повне перетворення в 2-хлорбензоксазол Доцільно, щоб КІЛЬКІСТЬ застосовуваного При подальшому введенні газоподібного хлору хлоруючого агента було еквімолярним або з (додатково 1,0-кратна молярна КІЛЬКІСТЬ) при 120 невеликим надлишком, переважно від 1,0 до 1,8 125°С констатують 80,6% перетворення в 2,6моля або навіть від 1,0 до 1,2 моля хлоруючого дихлорбензоксазол агента на моль сполуки формули (II) для випадку Приклад 4 монохлорування (випадок а) або двомолярним або Розчиняють 10г (0,065 моля) 6 хлорбензоксазолу (> 99%-ного) у 70мл оксихлориду фосфору і змішують з 0,26г сухого трихлориду алюмінію Після нагрівання до 90°С в реакційну суміш при енергійному перемішуванні вводять газоподібний хлор і контролюють протікання реакції газохроматографічно (ГХаналіз) Через приблизно 6 годин вихідна речовина прореагувала Реакційну суміш охолоджують і перевантажують у перегінний апарат з короткою колоною Вігро 3 першою фракцією відганяють надлишковий оксихлорид фосфору Потім при зниженому тиску відганяють чисту фракцію 2,6-дихлорбензоксазолу Одержують 11,6г 2,6-дихлорбензоксазолу з ГХчистотою більш, ніж 99%, це відповідає виходу більше 94% від теорії 57123 10 газоподібний хлор ГХ-контроль реакції показує, що спочатку утворюється 2-хлорбензоксазол, який при подальшому заміщенні перетворюється в 2,6дихлорбензоксазол Після того, як прореагировала вся вихідна речовина, реакцію припиняють Згідно з ГХ-аналізом, утворюється 21,5% 2хлорбензоксазолу і 7 1 % 2,6-дихлорбензоксазолу Сиру суміш піддають дистиляції У першій фракції збирають оксихлорид фосфору і 2хлорбензоксазол, які можна безпосередньо використовувати для іншого завантаження Друга фракція дає 11,0г 2,6-дихлорбензоксазолу (за даними ГХ, > 99%-ного) (вихід > 70% від теорії) З урахуванням регенерації 2-хлорбензоксазолу загальний вихід складає > 92% від теорії Приклад 5 10г (0,083 моля) 6-хлорбензоксазолу (> 99%ного) і ЮОмл хлорбензолу нагрівають при перемішуванні до 130 - 133°С з 13,54г (0,065 моля) пентахлориду фосфору і 0,05г хлориду заліза-(ІІІ) (сухого) Через 6 годин реакція закінчується Реакційну суміш охолоджують і фільтрують через шар силікагелю 60 Після елюювання метиленхлоридом і відгону низькокиплячого розчинника одержують продукт, що твердіє на холоді, який, за даними ГХ, не містить інших компонентів, вихід 12,25г (100% від теорії) Приклад 6 10г (0,083 моля) 1,3-бензоксазолу (> 99%-ного) нагрівають до 100°С при енергійному перемішуванні з 100 мл оксихлориду фосфору і 0,2 г хлориду заліза-(ІІІ) (сухого) При цій температурі в реакційну суміш уводять Комп'ютерна верстка О Воробей Приклад 7 10г (0,065 моля) 6-хлорбензоксазолу, 0,45г трихлориду фосфору і 0,09г безводного трихлориду алюмінію вносять у ЗОмл оксихлориду фосфору При нагріванні і перемішуванні вводять газоподібний хлор зі швидкістю 0,6 еквівалента хлору в годину Після ТОГО, ЯК температура реакційної суміші досягає 80°С, потік газоподібного хлору зменшують до 0,6 еквівалента хлору за 6 годин і піднімають температуру до 100°С Реакцію контролюють газохроматографічно Після того, як усі ВИХІДНІ речовини прореагували, основну частину оксихлориду фосфору відганяють, залишок піддають фракційній дистиляції під зниженим тиском Одержують чисту фракцію вагою 11,9г 2,6дихлорбензоксазолу, що твердіє при охолодженні, (за даними ГХ, > 99%-ного) (вихід > 97% від теорії) Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна