Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

1 ПОХІДНІ бензоілгуанідину загальної формули (І) а 2 о А > 0) де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S 2 ПОХІДНІ бензоілгуанідину загальної формули (І) згідно з п 1, де Ri означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, А означає групу N. В означає групу (-СЬІ2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 4, b означає 0 або 1, R2 означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-4 атомами вуглецю, незаміщений феніл, NR3R4, де R31 R4 кожен означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, або п'ятичленний гетероцикл формули О А М Де Ri означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, А означає групу N, де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S З ПОХІДНІ бензоілгуанідину загальної формули (І) згідно з п 1, де Ri означає метил, А означає групу •ч. .••у. ' N В означає групу (-СЬІ2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 8, переважно 1, 2, З або 4, b означає 0, 1 або 2, переважно 1, F 2 означає незаміщений або заміщений алкіл з 1-8 ? атомами вуглецю, незаміщений феніл, NR3R4, де R31 R4 кожен означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, або переважно п'ятичленний гетероцикл формули N . В означає групу (-СЬІ2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 4, b означає 0 або 1, R2 означає п'ятичленний гетероцикл формули 00 З 48214 де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S 4 Спосіб одержання похідних бензоїлгуанідину aso. загальної формули NH RO ,: S А. NH, 00. Rg-B (І) Ri означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, А означає групу C D В означав групу (-СН2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 8, переважно 1, 2, З або 4, b означає 0, 1 або 2, переважно 1, R2 означає незаміщении або заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, незаміщении феніл, NR3R4, де R31 R4 кожен означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, або переважно п'ятичленний гетероцикл формули V де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S, який відрізняється тим, що похідне бензойної кислоти загальної формули (II) Даний винахід стосується нових похідних бензоїл гуанідину, що проявляють біологічну активність, способу їх одержання та фармацевтичних композицій на їх основі Де Ri має наведене вище значення, а Р означає нуклеофугну групу, що відходить, піддають взаємодії з сполукою загальної формули (III) R2BAQ, (III) де F?2, А і В мають наведені вище значення, Q означає групу, що відходить, і заміщується електрофільною групою, і одержане похідне бензойної кислоти загальної формули (IV) (IV) суспендують у придатному, переважно, безводному розчиннику, переважно, диметилформаміді, і змішують з N-метилморфолшом і карбодимідазолом і потім змішують із сумішшю розчину або суспензії основи, переважно, гідриду натрію, у придатному безводному розчиннику, переважно, диметилформаміді, з сіллю гуанідину, переважно, пдрохлоридом гуанідину 5 Фармацевтична композиція, що інгібує Na+/H+обмін, і містить сполуку згідно з одним із пунктів 13 або и кислотно-адитивну сіль і ДОПОМІЖНІ речовини та носи А означає групу ВІДОМІ ПОХІДНІ бензоілгуанідину, що проявля ють біологічну активність, зокрема, інгібують обмін Na+/H+ (див заявку DE4337611, кл C07D 239/95, А61К 31/495, 11 05 1995) Задача винаходу полягає у розширенні арсеналу похідних бензоілгуанідину, що проявляють високу активність інгібування обміну Na+/H+ Поставлена задача вирішується пропонуємими похідними бензоїл гуанідину загальної формули (І) О NH 1 N NH, Н В А Де В означає групу (-СЬІ2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 8, переважно 1, 2, 3 або 4, b означає 0, 1 або 2, переважно 1, R2 означає незаміщении або заміщений алкіл з 1-8 атомами вуглецю, незаміщении феніл, NR3R4, де R3 і R4 кожен означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, або переважно п'ятичленний гетероцикл формули (І), означає алкіл з 1-8 атомами вуглецю, де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S Перевагу мають сполуки загальної формули 48214 (І), в якій залишки можуть мати такі значення Ri означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, А означає групу В означає групу (-СН2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 4, b означає 0 або 1, F 2 означає незаміщений або заміщений алкіл ? з 1-4 атомами вуглецю, незаміщений феніл, NR3R4, де R3 і R4 кожен означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, або п'ятичленний гетероцикл формули X-W // -Mr Ri має наведене вище значення, а Р означає нуклеофугну групу, що відходить, піддають взаємодії з сполукою загальної формули (III) R2BAQ(III), Де R2, А і В мають наведені вище значення, Q означає групу, що відходить, і заміщується електрофільною групою, і одержане похідне бензойної кислоти загальної формули (IV) R1SO: де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S Особливу перевагу мають сполуки загальної формули (І), в якій залишки можуть мати такі значення Ri означає метил, А означає групу В означає групу (-СН2-)а або (-СО-)ь, де а означає ціле число від 0 до 4, b означає 0 або 1, R2 означає п'ятичленний гетероцикл формули о д (IV). суспендують у придатному, переважно, безводному розчиннику, переважно, диметилформаміді, і змішують з N-метилморфолшом і карбодимідазолом і потім змішують із сумішшю розчину або суспензії основи, переважно, гідриду натрію, у придатному безводному розчиннику, переважно, диметилформаміді, з сіллю гуанідину, переважно, пдрохлоридом гуанідину Даний спосіб є додатковим об'єктом винаходу Активовані ПОХІДНІ КИСЛОТИ можна одержати відомим чином безпосередньо із похідних бензойної кислоти загальної формули (IV) R,SO: X-W (IV), де U, V, W, X і Y означають СН, NH, О або S Загальний спосіб одержання бензоілгуанідинів загальної формули (І) (І), із ВІДПОВІДНИХ похідних бензойної кислоти полягає в тому, що похідне бензойної кислоти загальної формули (II) R-і, R2, А і В мають наведені вище значення Ряд придатних способів одержання активованих похідних карбонової кислоти на основі бензойної кислоти загальної формули (IV) наведений в праці J March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), cmop 350 Взаємодію активованої похідної карбонової кислоти гуанідиновою сіллю здійснюють відомим чином в протонному або апротонному полярному, але інертному розчиннику Частина похідних бензойної кислоти формули (IV) відома і описана в літературі Досі невідомі сполуки формули (IV) можуть бути одержані відомими із літератури способами ВІДПОВІДНІ бензойні кислоти одержують, наприклад, шляхом взаємодії ВІДПОВІДНО заміщених піперазинів з 4-хлор-З-метилсульфонілбензойною кислотою, при цьому заміщується нуклеофільна група в положенні 4 Для цього ЮмМ 4-хлор-Зметилсульфонілбензойної кислоти і 50мМ 48214 піперазину протягом 4 годин нагрівають при температурі 120°С в середовищі інертного газу Кристалізація із метанолу дає NH, ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміщені бензойні кислоти ЮмМ відповідної похідної бензойної кислоти суспендують в 40мл безводного диметилформаміду і змішують з ЮмМ N-метилморфолшу До одержаного розчину додають ІЗмМ карбонілдммідазолу і протягом 2 годин перемішують при кімнатній температурі В другій пробі в середовищі інертного газу 14мМ NaH суспендують в ЗОмл безводного диметилформаміду і змішують з 14мМ гуанідинпдрохлориду Протягом 1 години перемішують при температурі 80°С і після охолодження відфільтровують нерозчинні складові Прозорий розчин гуанідину додають до описаного вище розчину і протягом 12 годин перемішують при кімнатній температурі Після відгонки диметилформаміду при зниженому тискові залишок очищають шляхом хроматографії на силікагелі з підхожим розчинником Обробкою ефірною соляною кислотою або іншою фармакологічно прийнятною кислотою перетворюють бензоілгуанідин у відповідну сіль хна Приклад 5 (розк) Точка плавлення 207 - 210°С ХНСІ Приклад 6 Точка плавлення 1 7 0 - 1 7 3 ° С За цією стандартною інструкцією були одержані такі сполуки Приклад 1 Точка плавлення > 250°С ХНСІ Приклад 7 Точка плавлення 170°С(розк) ХЗНСІ NK. Приклад 2 (розк) Точка плавлення 220 - 222°С ХНС! NH, Приклад 8 Точка плавлення 243°С (розк) NH. NH. Приклад 3 Точка плавлення 175-177°С (розк) NH, ХНСІ Приклад 4 Точка плавлення >250°С Х2НСІ Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, що інгібує клітинний Ма+/Н+-обмш і яка містить похідне бензоілгуанідину вищеприведеної формули (І) або його кислотно-адитивну сіль, і ДОПОМІЖНІ речовини та носи Сполуки згідно з винаходом діють проти аритмій, що настають, наприклад, при гіпоксії Крім того, вони придатні для лікування захворювань, пов'язаних з ішемією (приклади кардіальна, церебральна, шлунково-кишечна, пульмональна, ренальна ішемія, ішемія печінки, ішемія скелетної мускулатури) ВІДПОВІДНИМИ захворюваннями є, наприклад, коронарні захворювання серця, стено 48214 кардія, емболія в системі легеневого кровообігу, гостра або хронічна ниркова недостатність, інфаркт мозку, реперфузивні ушкодження при відновленні кровообігу ділянок мозку після усунення закупорювання судин, а також гострі і хронічні порушення кровотоку в мозку Названі сполуки можуть бути застосовані також в комбінації з тромболітичними засобами, такими як активатор тканевого плазмшогену, стрептокіназа та урокіназа При реперфузм ішемічного серця (наприклад, після нападу стенокардії або інфаркту міокарда) можуть статися незворотні ушкодження кардюміцетів у ВІДПОВІДНІЙ зоні В таких випадках сполуки згідно з винаходом мають, окрім іншого, кардюпротективну дію До лікування ішемії слід віднести також запобігання пошкодження трансплантатів (наприклад, захист трансплантата до, під час і після імплантації, а також при зберіганні трансплантатів), які можуть виникнути у зв'язку з проведенням трансплантації Крім того, сполуки є лікарськими засобами із захисною дією при проведенні анпопластичних оперативних втручань на серці та периферійних судинах При есенціальній гіпертонії та діабетичній нефропатії зростає клітинний натрій-протонний обмін Тому, вказані сполуки придатні для застосування в ролі інгібіторів цього обміну для профілактики цих захворювань Крім того, сполуки згідно з винаходом відрізняються сильною гальмівною дією на проліферацію клітин Тому ці сполуки цікаві в ролі лікарських засобів при лікуванні захворювань, при яких проліферація клітин грає первинну або вторинну роль, і можуть бути застосовані як засоби Приклад 1 3 4 Активні речовини згідно із загальною формулою (І) можуть бути використані у вигляді водних розчинів для ІН'ЄКЦІЙ (наприклад, для внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення), таблеток, свічок, мазей, пластирів для трансдермального введення, аерозолів для інгаляційного застосування через легені або через ніс Вміст активної речовини в таблетці або СВІЧЦІ становить від 5 до 200мг, переважно від 10 до 50мг При інгаляції разова доза становить від 0,05 до 20мг, переважно від 0,2 до 5мг При парентеральній ін'єкції разова доза становить від 0,1 до 50мг, переважно від 0,5 до 20мг При необхідності вказані дози можуть вводитися кілька разів на день Нижче наведено кілька прикладів фармацевтичних препаратів з активною речовиною Таблетки Активна речовина загальної формули 1 20,0мг, Стеарат магнію 1,0мг, Кукурудзяний крохмаль 62,0мг, 10 проти ракових захворювань, атеросклерозу, гіпертрофії і гіперплазії органів, фібротичних захворюваннях та діабетичних ПІЗНІШИХ ускладненнях + + Фармакологічні дані Гальмування Ма /Н обміну в ракових клітинах кишок людини (НТ-29) Клітини НТ-29 шкубували при температурі 37°С, 5% СОг в живильному середовищі Через 3 5 днів живильне середовище видаляли, клітини промивали і завантажували 7 5мкМ BCECF-AM (рН-чутливий флуоресцентний барвник) при 37°С без СО2 Через ЗО хвилин клітини промивали і підкислювали таким середовищем 70мМ холінхлориду, 20мМ NH4CI, 1мМ МдСІ2, 1,8мМ СаСІ2,5мМ глюкози та 15мМ HEPES, рН 7 5 Після інкубування протягом 6 хвилин при температурі 37°С без СО2 клітини промивали і протягом 5 хвилин шкубували з промивним середовищем 120мМ холінхлориду, 5мМ КСІ, 1мМ МдСІ2, 1,8мМ СаСі2, 5мМ глюкози і 15мМ MOPS, рН 7 0 Промивне середовище видаляли і додавали контрольне середовище з тест-сполукою або без неї 120мМ NaCI, 5мМ КСІ, 1мМ МдСІ2, 1,8мМ СаСІ2, 5мМ глюкози, 15мМ MOPS, рН 7 0 Клітини шкубували протягом 4 хвилин при температурі 37°С без СО2 і досліджували за допомогою флуорометра CytoFluor 2350 Флуоресценцію фарбника BCECF вимірювали при збудженні на довжині хвилі 485нм (чутлива до рН) і 440нм (не чутлива до рН), а також при емісійній довжині хвилі 530нм Цитоплазматичне значення рН вираховували за відношенням флуоресценції при 485нм і 440нм Коефіцієнт флуоресценцій калібрували нігерицином шляхом вимірювання флуоресцентного сигналу після вирівнювання зовнішнього і внутрішнього значень рН ІС5о/10°мольл ' 0,500 0,029 0,031 Лактоза Полівшілпіролідон 83,0мг, 1,6мг Розчин для ІН'ЄКЦІЙ Активна речовина загальної формули 1 Хлорид натрію Вода для ІН'ЄКЦІЙ 0,3г, 0,9г, ДО ЮОМГ Розчин може бути стерилізований стандартними способами Водний розчин для назального і інгаляційного застосування Активна речовина загальної формули 1 0,3г, Хлорид натрію 0 9г, Хлорид бензалконію 0,01 мг, Очищена вода до ЮОмл Наведений вище розчин придатний для назального введення за допомогою розприскувача або в комбінації з приладом, що продукує аерозоль з розмірами часток переважно від 2 до бмкм, для введення через легені Капсули для інгаляції Сполуками загальної формули 1 в 48214 12 11 дрібнодисперсній формі (розмір часток в основноодержання іншої дози вказаного діапазону викориму від 2 до бмкм), при необхідності з додаванням стовують препарати з більшим або меншим дрібнодисперсних носіїв, наприклад, лактози, навмістом активної речовини повнюються капсули із желатину В кожній капсулі Мазь (склад в грамах на 100г мазі) міститься від 0,2 до 20мг активної речовини заАктивна речовина загальної форгальної формули 1 і 0 - 40мг лактози мули 1 2г, Аерозоль для інгаляцій Димна соляна кислота 0,011 г, Активна речовина загальної Піросульфіт натрію 0,05г, формули 1 1 частина, Суміш однакових часток цетилового і стеарилового спиртів 20г, Соєвий лецетин 0,2 частини, Білий вазелін 5г, Суміш газів-носмв до 100 частин Синтетичне бергамотове масло 0,075г, Препаратом наповнюють аерозольний балон з Дистильована вода до 100 дозувальним вентилем, хід якого розрахований таким чином, що разова доза становить 0,5мг Для Із складових звичайним чином готують мазь ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71