Спосіб одержання похідних піразолу

1 Спосіб одержання похідних піразолу формули І R1 ,1 в якій R1 і R2, незалежно один від одного, означають необов'язково заміщену Сі-Свалкільну, СзСвциклоалкільну, Сє-Сиарильну або феніл-Сг Слалкільну групи, R може додатково означати водень і R3 означає водень, який відрізняється тим, що карбонільну сполуку формули н о -R2 сR / C H 2 1 R J , 2 піддають взаємодії з гідразином, пдразинпдратом або з його кислотно-адитивною сіллю у присутності 30-100 мас % сірчаної кислоти і 0,05-5мол % йоду, ВІДПОВІДНО сполуки, що вивільняє йод або йодистий водень, в перерахунку на гідразинову сполуку, за температури в інтервалі від 80 до 200°С, причому гідразинову і карбонільну сполуки застосовують у молярному співвідношенні 1 0,81 1,5 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що застосовують 45-90 мас % сірчаної кислоти 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що реакцію проводять за температури в інтервалі від 110до170°С 4 Спосіб за будь-яким із пп 1-3, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при нормальному тиску 5 Спосіб за будь-яким із пп 1-4, який відрізняється тим, що воду, яка утворюється протягом реакції, видаляють з реакційної суміші 6 Спосіб за будь-яким із пп 1-5, який відрізняється тим, що застосовують карбонільну сполуку формули II, в якій R1 має вищенаведені значення, R2 означає метил, a R3 - атом водню 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що одержують сполуку, в якій R1 означає атом водню, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, феніл, толіл, хлорфеніл, сульфонілфеніл, сульфофеніл або нітрофеніл, R2 означає метил і R3 означає атом водню п 3 в якій R , R і R мають наведені вище значення, Цей винахід стосується способу одержання заміщених похідних піразолу У публікації "The Chemistry of Heterocychc Compounds", том 22, розділи З і 5, описано численні можливості синтезу піразолу, як, наприклад, конденсація а, р-дикарбонільних сполук з гідразинами, взаємодія етилкарбонільної сполуки з гідразинами та конденсація ефіру пдразиноцтової кислоти з 1,2-дикетонами Далі відомо, що 2-піразолш можна депдрувати з використанням хлору, гіпохлоритів лужних або лужноземельних металів (заявка DE-A 3035395), за допомогою сірки або селену (заявка DE-A 3029160), або ж використовуючи водяний пероксид водню (заявка DE-A 3415385) з одержанням піразолу Крім того, відомо про такі способи одержання піразолу, як термічне дегідрування в газовій фазі 2-піразолшу в присутності паладію або платини (заявка DE-A 3209148) і термоліз Nсульфоніл-2-піразолшу (заявка DE-A О ю 59402 3035394) Крім того, в ряді публікацій описано дегідрування 2-піразолшів у сірчаній кислоті, що здійснюється в присутності сполук йоду ВІДПОВІДНО ДО європейської заявки ЕР 0474037, піразолін одержують in situ з необов'язково заміщеного гідразину і бут-2-ендюлу-(1,4), бут-1-ендюлу-(3,4) або етинілал кіл карбінолу У міжнародній заявці WO 95/06036 пропонується спочатку з необов'язково заміщеного гідразину й ненасиченої а,(3карбонільної сполуки, одержати піразолін і потім, після змішування із сірчаною кислотою та йодним каталізатором, здійснити дегідрування Згідно з європейською заявкою ЕР 0402722, піразолін одержують попередньо або in situ з необов'язково заміщеного піразоліну і гліцерину, акролеїну або вшілалкілкетону чи р-пдроксиетилалкілкетону Однак усі вищезгадані способи виявилися незадовільними з технологічного погляду, а саме під час їхнього здійснення виникає потреба використати вкрай агресивні окислювачі або дорогі каталізатори, упродовж цього процесу утворюються отруйні побічні продукти, такі, як сірководень і селеноводень, а також, що не менш , важливо, одержання застосовуваних у них сполук пов'язано зі значними проблемами З урахуванням вищезазначеного, мета даного винаходу - розробити технологічно простіший та економічніший спосіб одержання похідних піразолу Несподівано було встановлено, що це можна зробити, використовуючи спосіб одержання похідних піразолу формули І в якій R1, R2 і R3 , незалежно одна від одної, означають атом водню або необов'язково заміщену алкільну, циклоалкільну, арильну або аралкільну групи Цей спосіб відрізняється тим, що карбонільну сполуку формули II 0 Ч Н С и г w • v • _ & 2 • л '• (II) в якій R1, R2 і R3 мають вищезазначені значення, піддають взаємодії з гідразином, пдразинпдратом або із його кислотно-адитивною сіллю в присутності сірчаної кислоти та йоду або сполуки, що вивільняє йод або йодистий водень У способі за цим винаходом можуть використовуватися карбонільні сполуки загальної формули II, в якій R1, R2 і R3 , незалежно одна від одної, мають значення, вибрані з групи, куди входить атом водню, прямоланцюжковий або розгалужений алкіл, такий, як Сі-Свалкіл, насамперед С г С4алкіл, такий, як метил, етил, пропіл, 1 метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл і 1,1-диметилетил, Сз-Свциклоалкіл, такий, як насамперед циклопентил, циклогексил і циклогептил , Сб-Смарил, такий передусім, як феніл, аралкіл, такий насамперед, як феніл-Сі-С4алкіл, причому алкільний залишок має значення ВІДПОВІДНО ДО вищенаведеної розшифровки, наприклад, бензил і 2-фенілетил, і також означають ВІДПОВІДНІ органічні радикали, заміщені одним або кількома атомами галогену, такого, як фтор, хлор, бром чи йод, нітро-, сульфо- або сульфокислотними групами, такими перш за все, як хлорфеніл, нітрофеніл чи тол і л У способі за даним винаходом бажано використовувати карбонільні сполуки загальної формули II, в якій R2 не означає водень Насамперед R2 означає метил R3 означає передовсім атом водню Найбажанішими значеннями R2 і R3 є ВІДПОВІДНО метил і водень Окрім зазначених, перевагу віддають також сполукам загальної формули II, в якій R1 означає водень, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, феніл, о-, м-або п-толіл, о-, м- або пхлорфеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, м- або псульфофеніл чи о-, м- або п-сульфонілфеніл У способі за цим винаходом найперше слід використовувати такі карбонільні сполуки ізобутиральдепд, метилізопропілкетон (2-метилбутанон-З), етил ізопропіл кетон (2-метилпента-нон-З), нпропіл ізопропіл кетон (2-метилгексанон-З), ізопропіл-трет-бутил кетон, феніл ізопропіл кетон, ТОЛІЛІзопропілкетон, хлорфенілізопропілкетон, нітрофенілізопропіл кетон, сульфофенілізопропіл кетон і сул ьфонілфеніл ізопропіл кетон У функції другого компонента реакції використовують гідразин При цьому можна застосовувати як вільну основу гідразину, так і його гідрати чи кислотно-адитивні солі з мінеральними кислотами, такі, наприклад, як гідразинові солі сірчаної кислоти, соляної кислоти або фосфорної кислоти Оскільки ПІД час застосування нерозчинних у реакційному середовищі солей може мати місце зниження продуктивності, бажано використовувати гідрат або вільну основу У способі за даним винаходом сірчану кислоту використовують як розріджувач, агент конденсації та окислювач Бажано, щоб и концентрація не виходила поза межі ЗО - 100мас%, у найкращому варіанті - 45 - 90мас % Якщо необхідно, можна використовувати інертні органічні розчинники, такі, як хлоровані вуглеводні, наприклад, дихлоретан, які діють у функції додаткових розріджувачів Як каталізатори, поряд з елементарним йодом, можна застосовувати також йодні сполуки, такі, як йодистий водень, йодиди лужних і лужноземельних металів, такі, як йодид ЛІТІЮ, ЙОДИД натрію, йодид калію, йодид цезію, йодид магнію і йодид кальцію, а також ІНШІ ЙОДИДИ металів Крім того, придатні також ІНШІ неорганічні йодні сполуки, такі, як ппойодити, йодити, йодати і перйодати лужних або лужноземельних металів чи органічні сполуки йоду, такі, як алкіл йод йди, наприклад, метилйодид Йод або йодну сполуку застосовують у цій реакції, як правило, у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,01 до Юмол %, найбажаніше від 0,05 до 5мол % на моль гідразину 5 59402 6 Цю реакцію, що здійснюється з використанням йодистого водню у функції каталізатора, можна пдразинпдрату й метилізопропілкетону, а також проілюструвати такою схемою СНз ^ СН—С—СН 3 || || || о СНз сн 3 + 2li к, і 4НІ + 2H2SO4 4НІ ^ СН — с — С Н + 2 Н О 3 2 ум—с—сн3+ ІІ 2 І 2 + 2SO2 Н2Н~ЇШ2-Н2О -J-2H2SO4 Якщо у функції карбонільної сполуки використовується ізобутиральдепд, а як каталізатори JCH СНО + пдразинпдрат і йодистий водень, цей спосіб можна звести до такої схеми реакції H 2 N-NH 2 'H 2 0 % СН С 2І2 4НІ 4Н 2 О 4НІ + 2H2SO4 Иг + 2SO2 H2N-KH2-H20 + 2H 2 S0 4 Реакцію доцільно проводити таким чином, щоб забезпечити успішну взаємодію 1моля гідразинової сполуки з 0,5 - 2молями, у найкращому варіанті 0,8 - 1,5моля, карбонільної сполуки формули II у сірчаній кислоті в присутності каталітичних кількостей йодної сполуки і щоб при цьому можна було б частково видаляти з реакційної суміші як воду, що вже утворилася, так і таку, що додатково утворюється в ході реакції Воду бажано видаляти шляхом перегонки, наприклад, 2SO2 +6H2O при нормальному тиску, тобто при тиску, що дорівнює приблизно 1 атмосфері Температура реакції має бути в діапазоні від 50 до 250°С, бажано від 80 до 200°С, у найкращому варіанті - від 110 до 170°С Зазвичай реакцію проводять за нормального тиску Можливі Й варіанти, коли реакцію проводять при підвищеному тиску або за ВІДПОВІДНО підвищеної температури в сірчаній кислоті зі зниженою концентрацією, або за зниженого тиску чи низької температури в сірчаній кислоті з під 59402 вищеною концентрацією Реакцію можна здійснювати у такий спосіб або всі компоненти завантажують одночасно в реакційну посудину і нагрівають до потрібної температури, або реагенти завантажують у попередньо нагріту до відповідної температури реакційну посудину у формі суміші чи нарізно, або частину реагентів завантажують у посудину за визначеної температури, а залишок уводять під час реакції Сірчану кислоту можна також завантажувати у реакційну посудину як окремо, так і в сполуці з гідразином Потрібної температури реакції бажано досягати під час відгону води Початок утворення піразолу визначають, виходячи з утворення дюксиду сірки Під час абсорбції їдким натром дюксид сірки забезпечує одержання молярних кількостей розчину гідросульфіту натрію з високим ступенем чистоти У відігнаній воді міститься більша частина використовуваного йодиду у формі йодистого водню, який можна повернути до процесу Наступне перероблення реакційної суміші з метою виділення піразолу здійснюють відомими методами Щоб провести цю операцію, темнобрунатну реакційну суміш бажано нейтралізувати, наприклад, їдким натром, аміаком або якиминебудь іншими неорганічними основами Для виділення піразолу нейтралізовану реакційну суміш, наприклад, декілька разів екстрагують за допомогою ВІДПОВІДНОГО розчинника Л к такий розчинник, серед інших, придатні ізобутанол, хлоровані вуглеводні або тетрапдрофуран Провівши сушіння й упарювання досуха екстракційного розчину, одержують ВІДПОВІДНІ піразоли зі ступенем чистоти 80 - 90% Щоб підвищити ступінь чистоти, ці сирові продукти можна піддавати перегонці або перекристалізації Нейтралізовану реакційну суміш можна переробляти також шляхом перегонки, здійснюючи при цьому ВІДГІН води і чистого піразолу й одержуючи у формі залишку від перегонки забруднений органічними побічними продуктами сульфат натрію (або сульфат амонію) Під час нейтралізації з використанням аміаку в кубовому погоні дистиляції одержують сульфат, що містить забруднювальні домішки сульфату амонію, який оксидаційним шляхом можна розщепити на азот і дюксид сірки Якщо провести реакцію останнього з SO3, він повторно перетвориться на сірчану кислоту Запропонований спосіб можна здійснювати у безперервному або періодичному режимі, не піддаючи тиску, під тиском або при не набагато підвищеному тиску Піразольні сполуки формули І, що одержуються з використанням способу за даним винаходом, являють собою ПОХІДНІ речовини для органічного синтезу, наприклад, фармацевтичних продуктів і засобів захисту рослин Найкраще, якщо із застосуванням способу згідно з цим винаходом одержують такі сполуки 4-метилпіразол, 3,4-диметшІпіразол, З-етил-4-метилпіразол, 3-нпропіл-4-метилпіразол, З-трет-бутил-4метилпіразол, З-феніл-4-метилпіразол, З-толіл-4метилпіразол, З-хлорфешл-4-метилпіразол і 3нітрофешл-4-метилпіразол 8 Подані нижче приклади наведено для унаочнення способу за даним винаходом Приклади Приклад 1, Одержання 3,4-диметилпіразолу (сполука формули І, в якій R1 означає метил, R також означає метил і R3 означає водень) У суспензію з 560г (4,0моля) 70%-ноі сірчаної кислоти, 62,5г (1,0моль) 80%-ного пдразинпдрату й 1г (6,67ммолей) йодиду натрію за початкової температури 120°С протягом 3 годин краплями додають 111,8г (1,3 моля) З-метил-2-бутанону, у процесі введення якого температура реакції знижується до 110°С На момент завершення цього процесу, за рахунок відгону 210мл води протягом 2 годин, температура підвищується до 130°С За цієї температури суміш перемішують протягом ЗО хвилин Наприкінці процесу додавання відігнаних 210мл води за температури 100°С суміш охолоджують і, вводячи 655г (4,1 моля) 25%-го їдкого натру, досягають того, що и водневий показник стабілізується на 9 Після екстракції ізобутанолом органічну фазу концентрують і далі проводять перегонку у вакуумі У результаті одержують 79,9 г 99,2%-ного 3,4-диметилпіразолу Теоретично це буде 82,6%, t K m 90°C (при тиску 5 мбар) Ідентифікацію отриманого продукту проводили на основі фізико-хімічних даних Приклад 2 Одержання З-феніл-4метилпіразолу (сполука формули І, в якій R1 означає феніл, R2 означає метил і R3 - водень) У суспензію з 490г (З.Омоля) 60%-ноі сірчаної кислоти, 31,25г (0,5моля) 80%-ного пдразинпдрату й 0,5г (З.ЗЗммоля) йодиду натрію за температури 125°С протягом 2 годин краплями додають 74,8г (0,505моля) ізопропілфенілкетону Після перемішування протягом однієї години при 125°С, за рахунок відгону 155мл води, температуру доводять до 140°С Здійснивши охолодження реакційної суміші, до неї вводять 640г (4,0моля) їдкого натру, стабілізуючи таким чином и водневий показник на позначці 7,5 Після фільтрації й сушіння залишок на фільтрі перекристалізовують з етанолу У результаті одержують 69,2г світло-коричневих кристалів 97%-ного (визначено за допомогою ЖХВР) З-феніл-4метилпіразолу із 'кип 115°С Теоретично це буде 85% Ідентифікацію отриманого продукту здійснювали на основі фізико-хімічних даних Приклад 3 Одержання 4-метилпіразолу (сполука формули І, в якій R1 означає водень, R означає метил і R3 також означає водень) У суспензію з 560г (4,0моля) 70%-ноі сірчаної кислоти й 62,5г (1,0моль) 80%-ного пдразинпдрату додають 1,0г (6,67ммолей) йодиду натрію і за температури 125°С протягом 2 годин за допомогою дозувального насоса під поверхню суспензії накачують 86,4г (1,2моля) ізобутиральдепду У процесі додавання ізобутиральдепду і протягом максимум 100 хвилин після його завершення відганяють, загалом беручи, 175мг води Наприкінці відгону температура реакційної суміші підвищується до 135°С Здійснивши охолодження, шляхом уведення 820г (5,125молей) 25%-ного їдкого натру водневий показник реакційного розчину стабілізують на позначці 8,6 і проводять екстракцію ізобутанолом Усі екстракти разом концент 59402 рують за допомогою ротаційного випарника до того моменту, коли їхня КІЛЬКІСТЬ дорівнюватиме 82г і потім здійснюють перегонку 82% основного погону ('кип 82°С при тиску 7 мбар, 49г) являють собою 4-метилпіразол, що ідентифікували шляхом порівняння з еталонним матеріалом Теоретично це буде 49% Приклад 4 Одержання З-етил-4метилпіразолу (сполука формули І, в якій R1 означає етил, R2 означає метил і R3 означає водень) У суспензію з 280г (2,0моля) 70%-ноі сірчаної кислоти, 12,5г (0,25моля) 100%-ного пдразинпдрату і 0,5г (З.ЗЗммоля) йодиду натрію за температури 125°С додають краплями 27,5г (0,275моля) 2-метил-З-пентанону Наприкінці цього процесу температуру протягом однієї годи Комп'ютерна верстка Н Кураєва 10 ни підвищують до 110°С За цієї температури суміш перемішують протягом 6 годин Потім реакційну суміш охолоджують і, вводячи 480г (3,0 моля) 25%-ного їдкого натру, и водневий , показник стабілізують на позначці 9 Здійснивши екстракцію ізобутанолом, органічну фазу концентрують і потім проводять перегонку у вакуумі У результаті одержують 18,5г 95%-ного (визначено за допомогою ЖХВР) З-етил-4-метилпіразолу з 'кип 90°С при тиску 5 мбар Теоретично це буде 63,9% Ідентифікацію отриманого продукту здійснювали, порівнюючи його фізико-хімічні дані з еталонним матеріалом Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна