Спосіб виділення похідних піразолу

Союз Советских Социалистических Республик (И) К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту — (22) Заявлено 1 2 . 1 1 . 7 9 (21) 2841459/23-04 (23) Приоритет Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий . Кл. С 07 D 231/12 _ (32) 15.11.78 (31) Р 2849442.0 (33) ФРГ Опубликовано ЗОЛ8.81. Бюллетень №32 (53)УДК Дата опубликования описания 30.08.81 (72) Авторы изобретения 547.772.2 .07(088.8) Иностранцы Фридрих Линхарт, карл Эйкен, Берн Гиргенэон и Винфрид Рихарц (ФРГ) >v (71) Заявитель " " ' **'ь _ • Иностранная фирма "Басф, АГ " ' (ФРГ) (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА і Изобретение относится к новому способу выделения производных пира зола общей формулы 10 где ft и R. - метил или этил; 1 2 ~ водород, метил или мет* оксигруппа; X - хлор или бром, 15 которые обладают биологической активностью, и может найти применение в медицине. Известно, что получают производные пиразола формулы І в виде раст- 20 вора или суспензии в органическом растворителе, например хлороформе, толуоле, петролейном эфире, уксусном эфире, бензине, затем выделяют ука25 занные соединения формулы I путем выпаривания растворителя, и в случае, если получают целевой продукт в органическом растворителе суспендированным, то его выделяют фильтрованием [д ]. 30 Недостаток известного способа выделения соединений формулы I из раствора путем выпаривания-сложность технологии процесса , з аключаюіцаяся в том, что процесс выпаривания проводят, в случае необходимости, при пониженном давлении. При этом продукт прилипает к стенкам испарителя, и очень сложным становится удаление целевого продукта из реакционного котла. Недостатком известного способа выделения соединений формулы t, полученных суспендированными в органическом растворителе, путем фильтрования, является то, что с фильтрованием удаляется значительное количество целевого продукта и дополнительное выделение целевого продукта усложняет процесс. Цель изобретения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается тем, что в указанном способе выделения соединений формулы I иэ соответствующего с.ырья, сырье обрабатывают 36-37%-ной хлористоводородной кислотой или 50-60%-ной серной кислотой, взятой в 2-5-кратном количестве от теоретического,полу H60699 ченннй водннй расі вор отделяют,разбавляют водой, взятой в Ь-11,5-кратном количестве кислоты, и выпавший при этом продукт отделяют от водной среды. П р и м е р 1. 5100 вес.ч. N-хлорметил-2 , 6-димет илхлорацетанилида и > 11000 вес.ч. толуола смешивают с 1900 вес.ч. 4-метилпираэола и затем перемешивают в течение 3 ч при температуре 40-60°С Затем добавляют 2130 вес.ч. триэтиламина, перемети'0 ваюг в течение 3 ч при 60°С и в течение ночи при комнатной температуре (20°С) Реакционную смесъ промывают два раза с 10000 вес.ч. воды и один раз экстрагируют с 12000 вес.ч. 15 37%-ной соляной кислоты. Экстракт подают при перемешивании к 60000 вес.ч. воды и отсасывают осадок. После высушивания получают 4750 вес.ч, 95%-ного И-^4-метилпираэолил-(1)-метил-]20 -2,6-диметилхлорацетанилида с т.пл. 98-100°С. экстракт гидролитуют с водой. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат, получают 13 вес.ч. 100%-ного продукта с т.пл. 83°С. П р и м е р 4. а) 100 вес.ч. черно-коричневого продукта,полученного при неправильном протекании получения ^[пираэолк - (1 )-метилJ-2,6-диметилхлорацетанилида, смешивают с 180 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты в течение получаса. После отсасывания фильтрат экстрагируют с 50 вес.ч. толуола и кислоту прикапывают к 1000 вес.ч. воды. После отсасывания и сушки получают 60 вес.ч. 93%-ного М-[пираэолил-(1)-метил\~2,6-диметилб хлорацетанилида с т.пл. 77 С. б) 100 вес.ч. упомянутого (пример 4 а) продукта хорошо смешивают и фильтруют с 150 вес.ч. толуола.' Фильтрат один раз экстрагируют путем встрахивания с 180 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты. Фазу соляной кислоты прикапывают к 900 вес.ч. воды, отсасывают и сушат. Получают 54 вес.ч, П р и м е р 2. 1300 вес.ч. N97%-ного N-Гпиразолил-(1)-метилJ-хлорметил-2-этил-6-метилхлорацетани пида и 3000 вес.ч. толуола смешивают -- -2,6-днме'1 илхлорацетанилида с с 540 вес.ч. N-метоксипиразола. Подт.пл. 68°С. держивают в течение 4 ч при 6О°С, дов) 100 частей описанного (пример бавляют 500 вес.ч. триэтиламина, пере4 а) продукта растворяют в 180 вес.ч.мешивают в течение 4 ч при 60°С и хлористого метилена, один раз экстрав течение ночи при комнатной темпегируют с 180 и затем с 60 вес.ч. ратуре. Смешивают с 2000 вес.ч. воды 30 37%-ной соляной кислоты. Соединенные и отсасывают выпавшие при этом криссолекислые экстракты для удаления таллы, причем после промывания водой хлористого метилена один раз промыи сушки получают 750 вес.ч. чистого вают с 50 вес.ч. толуола. ПодвергаN- £4-метоксипиразолил-(1)-метилJ-6ют гидролизу (аналогично а и 6} и -этил-2-метилхлорацетанштида с 35 получают 56,5 вес.ч. больше чем 99%т.пл. 96-97°С Органическую фазу ного N-[пиразолил-{1)~метил]-2,2фильтрата отделяют и один раз экстра-дихлорацетанилида с т.пл. 83°С. гируют с 950 вес.ч. 37%-ной соляной П р и м е р 5. К раствору кислоты. Получаемый экстракт прикапывают в 6000 вес.ч. воды. После отса- 40 202 вес.ч, бромистого бромацетила в 150 вес.ч. лигроина прикапывают сывания и сушки выпадающих при этом сырой раствор 133 вес.ч. М-(2,6-дикристаллов получают еше раз 660 вес.ч. метилфенил)-метиленимина к смеси из 98%-ного N -[метоксипиразолил-(1)толуола и циклогексана. Поскольку -метил]-2-этил-6~метилхлорацетаниливместо желаемого кристаллического да с т.пл. 92-93 С. £я. М-бромметил-2,б-диметилбромацетанилида выпадает лишь трудно выделяемое П р и м е р 3. а } 1 4 в е с . ч . масло, добавляют 450 в ее.ч. толуола 94%-ного N-^пиразолил-(1)-метил-]и 75 вес.ч. пиразола, нагревают в -2,6-диметилхлорацетанилида с течение 2 ч до 60°С, добавляют капт.пл. 72-75°С, содержание которого определено спектроскопом протонного 50 лями 110 вес.ч. триэтиламнна, нагревают до 60°С, промывают водой, зарезонанса, растворяют в 140 вес.ч. тем 5%-ной соляной кислотой и еще толуола и экстрагируют путем встряхираз водой и выпаривают, получают вания с 40 вес.ч. 60%-ной серной 248 вес.ч, вязкого масла. Это масло кислоты. Сернокислый экстракт подают при интенсивном перемешивании к 5д растворяют 8 5бО вес.ч. толуола и экстрагируют с 250 вес.ч. 37%-ной 240 вес.ч. воды, отсасывают выпавшие соляной кислоты. Экстракт гидроликристаллы, промывают водой и сушат. зируют с 1500 вес.ч. воды, получают Получают 11 вес.ч. 100%-ного N- [~пи190 вес.ч. Н-£пираэолил-(1)-метил]раэолил-(1)-метил1-2,6-диметилхлор-2г6-диметилбромацетанилида с ацетанилида с т.пл. 83°С. б) 14 вес.ч. 94%-ного М-[пираэо- *£ г.пл. 8б°С. П р и м е о 6. Из смеси лил-(1)-метил ]-2,6-днметилхлорацет10890 вес.ч. 2,6-диметиланилинэ и анилида растворяют в 140 вес.ч. то4050 вес.ч. параформальдег'йда удалуола и два раза экстрагируют, кажляют с 50000 вес.ч. смеси из толуодый раз с 40 вес.ч. 50%-ной серной киглоты. Соединенный серокислый *- ла и циклогексана известным способом H60fi99 ацехила в 100 ч, толуо/. І и дополни3b2Q вес.ч. поды путем кипения с обтепьно перемешивают в течение получаратным холодильником. После бистроїol са при 8 0 ° С Затем при комнатной охлаждения до комнатной темпераіурьі температуре добавляет каплями смесь полученный раствор N-(2,6-диметилиз 44 в е с . ч . NaOH, 75 в е с . ч . пирафеннл)-метиленимина с его загрязнезола и 6,8 в е с . ч . смеси из 35 вес.% ниями подвергают взаимодействию изхлористого диметилдибенэиламмония, вестным способом с 10800 вес.ч. хло15 вес.% хлористого триметилбенэиламристого хлорацетила в 10000 вес.ч. мония, 40 вес.% воды и 10 вес.% метолуола. Затем добавляют 6800 вес.ч. танола в 200 в е с . ч . воды и перемешипиразола, перемешивают в течение вают в течение 4 ч. при комнатной 5 ч при 50°С, добавляют 10000 вес.ч. 10 температуре. После отделения органитриэтиламина, перемешивают в течеческой фазы от воды органическую ние 5 ч при 50°С и в течение ночи фазу промывают два раза 200 в е с . ч . при комнатной температуре. Реакционводы и экстрагируют ЄР ОДИН раз с ную смесь промывают с 30000 вес.ч. 350 в е с . ч . и затем 175 в е с . ч . 55%-ной 5%-ной соляной кислоты и отделенную серной кислоты. Соединенные серокисорганическую фазу экстрагируют лые экстракты смешивают с 3000 в е с . ч . 30000 вес.ч. 37%-ноЯ соляной кислоты. воды, отсасывают выпавший осадок, Экстракт вмешивают в 180000 вес.ч. промывают водой и сушат при вакууме воды. Выпавший осадок отсасывают, при 50°С. Получают 210 в е с . ч . 98%-нопромывают водой и сушат. Получают го N-[пиразолил-(1)-метил ]-2,б-ди17840 вес.ч. 96%-ного N-^пиразолилметилхлорацетанилида с т . п л . 82 С. -(1)-метил]-2,6-диметилхлорацетаниП р и м е р 10. Повторяют прилида с т.пл. 78°Смер 1 с той разницей, что сырье эк1 страгируют 12000 в е с . ч . 36%-ной хлоП р и м е р 7. 121 вес.ч. сильно ристоводородной кислоты. Получают загрязненного N-[пиразолил-(1)-метил ]-2-этил-6-метилбромацетанилида 25 4 740 в е с . ч . N- [4-метилпираэолил-(1)-мет ил]-2,6-димет илхлорацетанилида с растворяют в 300 вес.ч. толуола, т . п л . 98-100 С. экстрагируют 200 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты и экстракт гидролизуют водой. Получают 67 вес.ч. чистого продукта с т.пл. 71-73°С. 30 Формула изобретения П р и м е р 8. Из 6050 вес.ч. 2,6-диметиланилина и 2400 вес.ч. Способ выделения производных пипараформальдегида удаляют при помощи разола общей формулы I смеси из толуола и циклогексана 900 вес.ч. воды (аналогично примеру 35 6 ) . Полученный раствор подают к 600 вес.ч. хлористого хлорацетила в 6000 вес.ч. толуола, добавляют после окончания реакции 3800 вес.ч. пиразола, держат в течение 4 ч при 50°С, 40 добавляют 5500 в е с . ч . триэтиламина и нагревают в течение 6 ч до 50°С. Промывают разбавленной соляной кисгде R и к* - метил или этил; лотой (5%) и отсасывают смесь от о с R 2 - водород, метил или т а т к а . Толуольную фазу экстрагируют метоксигруппа; два р а з а , каждый раз с 13000 в е с . ч . 45 X - хлор или бром, 60%-ной серной кислоты. Экстракт из-соответствующего сырья, о т л и смешивают в 300000 в е с . ч . воды. Выч а ю щ и й с я тем, что, с целью павший осадок отсасывают, сушат и упрощения процесса, сырье обрабатыполучают 8800 в е с . ч . 98%-ного Nвают 36-37%-ноЙ хлористоводородной -[пиразолил-(1)-метил ]-2,6 -диметилс 50 кислотой или 50-60%-ной серной кислохлорацетанилида с т . п л . 81-83 С. той, взятой в 2-5-кратном количестве П р и м е р 9. Из 121 в е с . ч . от теоретического, полученный водный 2,6-диметиланилина и 45 в е с . ч . парараствор отделяют, разбавляют водой, формальдегида в 250 в е с . ч . смеси из взятой а 5-11,5-кратном количестве толуола и циклогексана удаляют (ана„ кислоты, и выпавший при этом продукт логично примеру 6) 18 в е с . ч . воды, отделяют от водной среды. После быстрого охлаждения до комнатной температуры полученный раствор Источники информации, N-(2,6-днметилфенил)-метиленимина принятые во внимание при экспертизе оставляют реагировать известным спо1. Выложенная заявка ФРГ № 2646006, собом с 113 в е с . ч . хлористого хлор60 кл. С 07 D 231/10, опублик. 03.05.78. ВНИИПИ Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4