Спосіб лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах

Реферат: Спосіб лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах, що включає стандартне хірургічне лікування у вигляді реґіонарної лімфодисекції та широкого висічення первинної пухлини при її наявності з терапією високодозовим α-2b-інтерфероном, причому α-2b-інтерферон у дозі 9000000 ОД вводять підшкірно до хірургічного втручання в 1-22 дні курсу лікування, а після операції - у дозі 3000000 ОД тричі на тиждень протягом 12 місяців. UA 71011 U (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З МЕТАСТАЗАМИ МЕЛАНОМИ ШКІРИ В РЕҐІОНАРНИХ ЛІМФАТИЧНИХ ВУЗЛАХ UA 71011 U UA 71011 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявка належить до галузі медицини, а саме - до онкології і може бути використана в комбінованому лікуванні хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах. Основним методом лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах вважається хірургічний з реґіонарною лімфодисекцією та широким висіченням первинної пухлини при її наявності. Пахвова лімфодисекція при меланомі має охоплювати всі вузли І-III рівнів, що може вимагати витину або розділення pectoralis minor. У 30-44 % пацієнтів з клінічним ураженням поверхневих пахових вузлів також уражаються тазові лімфовузли, і цей ризик підвищується відповідно до кількості уражених поверхневих лімфовузлів. Після пахово-здухвинної лімфодисекції з приводу метастазів меланоми в реґіонарні лімфатичні вузли п'ятирічний термін виживаності залежить від ступеня ураження таза: при ураженні одного тазового лімфовузла він складає 49 %, при двох чи трьох вузлах - 28 % і при ураженні більше 3 вузлів - 7 % (1). При наявності первинної меланоми виконують її широке висічення. Межі відступу від краю пухлини залежать від її товщини за Breslow (2). Хірургічне втручання при метастазах меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах виконують під загальною анестезією. Наявність метастазів меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах потребує додаткової імунотерапії α-2b-інтерфероном (3, 4). Основним показником ефективності лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах є підвищення безрецидивної та загальної виживаності хворих (4). За прототип вибрано спосіб лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах α-2b-інтерфероном, що призначають до операції в високих дозах упродовж 4 тижнів та після операції - в середніх дозах упродовж 48 тижнів (Neoadjuvant Treatment of Regional Stage IIIB Melanoma With High-Dose Interferon Alfa-2b Induces Objective Tumor Regression in Association With Modulation of Tumor Infiltrating Host Cellular Immune Responses / S.J. Moschos, H.D. Edington, S.R. Land [et al.] //J.Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 19. - P. 31643171). Перевагою прототипу є підвищення безрецидивної та загальної виживаності хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах після реґіонарної лімфодисекції та широкого висічення первинної пухлини. Недоліком прототипу є виражені ускладнення у вигляді гіпертермії III-IV ступеня, гематологічної, печінкової та м'язово-скелетної токсичності, що виникають під час лікування α2b-інтерфероном. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах шляхом підшкірного введення α-2b-інтерферону до операції в середніх дозах та після операції - в низьких дозах, що дозволить підвищити ефективність лікування, зменшити токсичні ефекти та поліпшити якість життя хворих. Поставлена задача вирішується таким чином. Для оцінки розповсюдженості меланоми шкіри до початку лікування виконується комп'ютерна томографія головного мозку, органів грудної та черевної порожнин, таза, а також УЗД реґіонарних лімфатичних вузлів з визначенням їх розміру. Лікування починається з терапії рекомбінантним α-2b-інтерфероном (лаферон, лаферобіон виробництва України), який призначається підшкірно по 9000000 ОД на добу протягом 22 днів (ініціативна терапія) в типові місця для підшкірних ін'єкцій (зовнішні поверхні плечей, стегон, зовнішньо-верхні квадранти сідниць, живіт). З метою зменшення ступеня токсичних ефектів α2b-інтерферон в І день вводять у дозі 3000000 ОД, розчинений в 1,0 мл води для ін'єкцій, II день - у дозі 6000000 ОД, розчинений в 1,5 мл води для ін'єкцій, а починаючи з III дня - по 9000000 ОД, розчинений в 2,0 мл води для ін'єкцій. Хірургічний етап лікування включає реґіонарну лімфаденектомію та, за необхідності, широке висічення первинної пухлини шкіри. Хірургічне втручання виконують під загальною анестезією. Межі відступу від краю первинної пухлини залежать від її товщини за Breslow: при меланомі in situ-0,5 см, при товщині ≤1,0 см - 1,0 см, при товщині 1,01-2,0 см - 1-2 см, при товщині більш ніж 2,0 см - 2 см. Після патогістологічного підтвердження діагнозу та визначення лікувального патоморфозу пухлини призначають підтримуючу терапію рекомбінантним α-2b-інтерфероном по 3000000 ОД, який розчиняють в 1,0 мл води для ін'єкцій та вводять тричі на тиждень протягом 12 місяців. За заявленим способом проліковано 20 хворих з гістологічно верифікованими метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах. Прикладами реалізації заявленого способу є витяги з історій хвороб двох хворих. 1 UA 71011 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 І. Хвора К., 1979 р. н., історія хвороби № 8132. Звернулась у відділення онкоортопедії, пухлин шкіри та м'яких тканин зі скаргами на наявність пухлини в лівій пахвовій області, що з'явилася місяць назад. В анамнезі в 2003 році в онкологічному диспансері за місцем проживання була широко висічена меланома шкіри лівого плеча з наступною інтерферонотерапією. Після обстеження, що включало комп'ютерну томографію головного мозку, органів грудної та черевної порожнин, таза, УЗД реґіонарних лімфатичних вузлів з визначенням їх розміру та загальноклінічні дослідження, встановлено клінічний діагноз: метастази меланоми шкіри лівого плеча в пахвові лімфатичні вузли зліва, II клінічна група. 19.08.2009-09.09.2009 хвора отримувала рекомбінантний α-2b-інтерферон (лаферобіон, виробництво України) підшкірно по 9000000 ОД на добу протягом 22 днів (ініціативна терапія) в типові місця для підшкірних ін'єкцій (зовнішні поверхні плечей, стегон, зовнішньо-верхні квадранти сідниць, живіт). З метою зменшення ступеня токсичних ефектів α-2b-інтерферон в І день вводили в дозі 3000000 ОД, розчинений в 1,0 мл води для ін'єкцій, II день - в дозі 6000000 ОД, розчинений в 1,5 мл води для ін'єкцій, а починаючи з III дня - по 9000000 ОД, розчинений в 2,0 мл води для ін'єкцій. 17.09.2009 р. під ендотрахеальним наркозом виконана лівостороння пахвова лімфодисекція. Патогістологічне заключення № 29192-94/09 від 24.09.2009 p.: метастаз злоякісної меланоми в одному лімфатичному вузлі; гіперплазія інших лімфатичних вузлів; об'єм життєздатної пухлинної тканини 48+0,2 %. З 28.09.2009 р. розпочато лікування α-2b-інтерфероном в низьких дозах, що вводився по 3000000 ОД, розчинених в 1,0 мл води для ін'єкцій, у типові для підшкірних ін'єкцій місця тричі на тиждень протягом 12 місяців. Під час лікування α-2b-інтерфероном мали місце побічні явища у вигляді підвищення температури тіла І-ІІ ступеня, головного болю, міалгії, артралгії. Була призначена терапія супроводу нестероїдними протизапальними засобами, рекомендована адекватна гідратація. За період спостереження (30 місяців) рецидиву або метастазів пухлини у хворої не виявлено. II. Хвора Ю., 1974 р. н., історія хвороби № 11663. Звернулась у відділення онкоортопедії, пухлин шкіри та м'яких тканин зі скаргами на наявність пухлини в правій паховій області, що з'явилася два тижні тому. В анамнезі в 2008 році в Національному інституті раку була широко висічена меланома шкіри правої гомілки плеча з наступною інтерферонотерапією. Після обстеження, що включало комп'ютерну томографію головного мозку, органів грудної та черевної порожнин, таза, УЗД реґіонарних лімфатичних вузлів з визначенням їх розміру та загальноклінічні дослідження, встановлено клінічний діагноз: метастази меланоми шкіри правої гомілки в пахові лімфатичні вузли справа, II клінічна група. 23.11.2009-14.12.2009 хвора отримувала рекомбінантний α-2b-інтерферон (лаферобіон, виробництво України) підшкірно по 9000000 ОД на добу протягом 22 днів (ініціативна терапія) в типові місця для підшкірних ін'єкцій (зовнішні поверхні плечей, стегон, зовнішньо-верхні квадранти сідниць, живіт). З метою зменшення ступеня токсичних ефектів α-2b-інтерферон в І день вводили в дозі 3000000 ОД, розчинений в 1,0 мл води для ін'єкцій, II день - в дозі 6000000 ОД, розчинений в 1,5 мл води для ін'єкцій, а починаючи з III дня - по 9000000 ОД, розчинений в 2,0 мл води для ін'єкцій. 17.12.2009 р. під ендотрахеальним наркозом виконана правостороння пахово-здухвинна лімфодисекція. Патогістологічне заключения № 4049-96/09 від 24.12.2009 p.: метастази злоякісної безпігментної меланоми в двох лімфатичних вузлах; гіперплазія інших лімфатичних вузлів; об'єм життєздатної пухлинної тканини 45+1,2 %. З 28.12.2009 р. розпочато лікування α-2b-інтерфероном у низьких дозах, що вводили по 3000000 ОД, розчинених в 1,0 мл води для ін'єкцій, у типові для підшкірних ін'єкцій місця тричі на тиждень протягом 12 місяців. Під час лікування α-2-інтерфероном мали місце побічні явища у вигляді підвищення температури тіла І-II ступеня, головного болю, міалгії, артралгії. Була призначена терапія супроводу нестероїдними протизапальними засобами, рекомендована адекватна гідратація. За період спостереження (27 місяців) рецидиву або метастазів пухлини у хворої не виявлено. ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. Surgical management of the groin lymph nodes in melanoma in the era of sentinel lymph node dissection / R. Essner, R. Scheri, M. Kavanagh [et al.] // Arch. Surg. - 2006. - Vol. 141. - P. 877-882. 2 UA 71011 U 5 10 15 20 2. Excision margins in high-risk malignant melanoma / J. Thomas, J. Newton-Bishop, R. A'Hern [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, № 8. - P. 757-766. 3. High-and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190 / Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondak V.K. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2000. Vol.18. - P. 2444-2459. 4. Adjuvant therapy for melanoma: an individual patient meta-analysis of randomised trials / K.Wheatley, N. Ives, A. Eggermont [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 8526-8532. 5. Eggermont A. New developments in adjuvant therapy in melanoma / A. Eggermont // Europ. J. of Cancer Supplements. - 2007. - Vol.5, № 4 suppl. - P. 45. 6. Neoadjuvant Treatment of Regional Stage IIIB Melanoma With High-Dose Interferon Alfa-2b Induces Objective Tumor Regression in Association With Modulation of Tumor Infiltrating Host Cellular Immune Responses / S.J. Moschos, H.D. Edington, S.R. Land [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, № 19 - P. 3164-3171 (прототип). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб лікування хворих з метастазами меланоми шкіри в реґіонарних лімфатичних вузлах, що включає стандартне хірургічне лікування у вигляді реґіонарної лімфодисекції та широкого висічення первинної пухлини при її наявності з терапією високодозовим α-2b-інтерфероном, який відрізняється тим, що α-2b-інтерферон у дозі 9000000 ОД вводять підшкірно до хірургічного втручання в 1-22 дні курсу лікування, а після операції - у дозі 3000000 ОД тричі на тиждень протягом 12 місяців. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3