Спосіб диференційованого лікування жінок з синдромом полікістозних яєчників

Реферат: Спосіб диференційованого лікування жінок з синдромом полікістозних яєчників шляхом проведення генетичного дослідження з оцінкою поліморфізмів генів, в якому при відсутності патологічно обтяжених гомозиготних станів за поліморфізмами гена CYP19 (rs12907866, rs2414096, rs4646) призначають летрозол у дозі 2,5 мг на добу з 3 по 7 день менструального циклу, а при відсутності овуляції в наступному циклі дозу препарату збільшують удвічі. UA 71963 U (12) UA 71963 U UA 71963 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до акушерства і гінекології, і може бути застосована для лікування жінок із синдромом полікістозних яєчників. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) - одна з найбільш частих ендокринопатій жінок репродуктивного віку. Частота синдрому в популяції дорівнює 5-10 %, що становить 1,4-3 % від всіх гінекологічних захворювань [1]. Відоме використання препарату першої лінії кломіфен при індукції овуляції у хворих з СПКЯ. Втім, незважаючи на високу частоту відновлення овуляції (60-80 %), при використанні кломіфену вагітність настає лише в 10-20 % випадків. За даними деяких авторів, 20-25 % жінок із СПКЯ резистентні до кломіфену [2, 3]. Низька частота настання вагітності при досить високій частоті овуляції пояснюється периферичним антиестрогенним ефектом кломіфену, який проявляється відсутністю адекватної трансформації ендометрія та/або цервікального слизу. До інших недоліків індукції овуляції кломіфеном належить висока частота багатоплідності, що коливається в межах 6-11 %, а також значна частота синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ), що досягає 5 %. В останнє десятиліття арсенал препаратів для консервативної стимуляції овуляції розширився. Однак, стимуляція овуляції гонадотропними препаратами також істотно збільшує ризик багатоплідної вагітності й СГЯ [4]. Відомий спосіб застосування високоселективних інгібіторів ароматази з метою лікування ановуляторної безплідності у жінок з СПКЯ. Однак порівняно із стандартною терапією кломіфеном ефективність індукції овуляції інгібіторами ароматази у значної кількості хворих є більш низькою [5]. Недоліком методу є те, що він не враховує ролі поліморфізмів гена CYP19, що визначають експресію ароматази у тканинах. Найбільш близькою до запропонованого технічного рішення є розробка, в якій прогнозування перебігу гіперандрогенних станів у молодих дівчат проводиться за допомогою дослідження функціональних поліморфізмів гену CYP19 [6]. Недоліком методу є те, що одержана інформація про генотип пацієнтки не використовується у подальшому для вибору методу лікування. Натомість автори обмежуються констатацією факту схильності до більш важкого перебігу гіперандрогенного стану, та використовують одержані дані для визначення його генезу (оваріальне порушення стероїдогенезу чи порушення стероїдогенезу у надниркових залозах). В основу корисної моделі поставлено задачу вдосконалення способу лікування жінок із СПКЯ шляхом призначення інгібіторів ароматази жінкам з гетерозиготним або гомозиготним за wild types алелям гену CYP19. Поставлена задача вирішується тим, що, згідно з корисною моделлю, спочатку проводять генетичне дослідження з оцінкою поліморфізмів генів CYP19 і при відсутності патологічно обтяжених гомозиготних станів за поліморфізмами гена CYP19 (rs12907866, rs2414096, rs4646) призначають летрозол у дозі 2,5 мг на добу з 3 по 7 день менструального циклу. При відсутності овуляції в наступному циклі дозу препарату збільшують удвічі. Спосіб виконується наступним чином. Для одержання зразків ДНК використовували букальний зскрібок. Для виділення ДНК використовували набори реактивів "DNA Prep". Досліджували функціональні однонуклеотидні поліморфізми гена CYP19 (rs12907866, rs2414096, rs4646) методом мас-спектрометрії або ПЛР-реакції з наступним секвенуванням. Пацієнткам, які не є носієм гомозиготного варіанта за досліджуваними поліморфізмами, призначають інгібітор ароматази летрозол за зазначеною вище схемою, а носіям патологічно обтяжених гомозиготних варіантів - препарати гонадотропінів. Приклад конкретного використання. Участь у дослідженні прийняли 80 пацієнток репродуктивного віку із верифікованим СПКЯ з ановуляторним безпліддям, рандомізовано розподілені у дві клінічні групи. У першу групу увійшли пацієнтки (n=40), які з метою індукції овуляції одержували кломіфену цитрат у дозі від 50 мг до 150 мг на добу з 5 по 9 день менструального цикла, у другу (n=40) - пацієнтки, що одержували по 2,5 мг летрозолу на добу с 3 по 7 день менструального циклу. При відсутності овуляції в наступному циклі дозу препарата збільшували вдвічі. В обох группах при досягненні фолікулом діаметра 18 мм й більше вводили вирішальну дозу хоріонічного гонадотропіну (5 000-10 000 ОД). Всі хворі були обстежені відповідно до діючих клінічних протоколів (накази МОЗ України від 15.12.2003 № 582 і від 31.12.2004 № 676). Проводили тести функціональної діагностики, оцінювали гормональний профіль пацієнток, шляхом визначення в плазмі крові рівня тестостерону, естрадіолу, гонадотропних гормонів, ТТГ, пролактину, андростендіону, ДЕАсульфату імуноферментним методом (діагностична система "Хема-Медика", Росія). УЗД органів 1 UA 71963 U 5 10 15 малого таза проводили на апараті Sonoline-400 (Siemens, Німеччина) у ранню фолiкулінову фазу (3-5 день менструального циклу). Термін катамнестичного спостереження склав 40 циклів. Враховувалася кількість випадків відновлення овуляції, настання вагітності, динаміка ультрасонографічних показників. Для діагностики вагітності визначали концентрацію ХГ імуноферментним методом на 14-16 день після введення вирішальної дози ХГ. При аналізі частоти функціональних поліморфізмів (табл.) встановлено відсутність суттєвих відмінностей за розподілом досліджуваних функціональних поліморфізмів за геном CYP19, що визначає експресію ароматази. В обох групах розподіл частоти різних алелів за поліморфізмами rs12907866, rs2414096 й rs4646 був рівномірним й відповідав рівнянню ХардіВайнберга. У пацієнток на тлі застосування летрозолу у дозі 2,5 мг/доб. вміст гонадотропінів у+ крові вірогідно збільшувалося до 8-9 дня циклу: ФСГ - з 7,0±0,5 МО/л до 8,3±0,5 МО/л (р