Комбінований засіб на основі ферментів для лікування і профілактики захворювань органів травлення

1. Комбінований засіб на основі ферментів для лікування і профілактики захворювань органів травлення, що містить як активну речовину ферментний комплекс ораза та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що додатково містить ферментний комплекс -галактозидаза при такому співвідношенні компонентів, мас. %: 16,28-30,23 -галактозидаза ораза 23,25-46,51 допоміжні речовини решта. 2. Комбінований засіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що його використовують у формі таблеток, капсул. Винахід відноситься до медицини та хімікофармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва та використання ферментних препаратів для лікування і профілактики захворювань органів травлення. Відома кормова добавка для тварин, що містить ендо-галактаназу, лактазу, фітазу, глюканазу і ксиланазу. Використовується для поліпшення поглинання енергії з раціону тварин [1]. Відомий лікарський засіб у формі таблеток, що містить суміш мікрокристалічної целюлози і лактази, яку отримують з Aspergillus oryzae. Препарат застосовують для замісної терапії при дефіциті лактази [2]. Відомий комплексний препарат на основі харчових волокон пшеничних висівок, солізиму, поліміксину "М" та -амілази - орази [3]. Відомий лікарський засіб "Орнізим-Д", що містить ферментні речовини нігедазу та оразу, які мають ліполітичну та амілолітичну активність. Застосовують для замісної терапії при ферментній недостатності у дорослих і дітей [4]. Найбільш близьким до заявляемого є лікарський засіб "Ораза", який отримують з культури гриба Aspergillus oryzae, у формі гранул. Ораза містить комплекс ферментів амілази, мальтази, протеази. Засіб застосовують для лікування розладів травлення, що протікають із пригніченням функції травних залоз [5]. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у заявляемому засобі, слід віднести те, що якісний і кількісний склад їх компонентів не дозволяє у достатній мірі підвищити рівень та розширити спектр їх специфічної активності, забезпечити необхідний рівень біодоступності, зробити можливою комплексну корекцію ферментної недостатності шлунково-кишкового тракту різної етіології. В основу винаходу поставлено завдання створення комбінованого засобу на основі ферментів для лікування і профілактики захворювань органів травлення з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня (19) UA (11) 76017 (13) C2 (21) 20040706336 (22) 29.07.2004 (24) 15.06.2006 (46) 15.06.2006, Бюл. №6, 2006р. (72) Георгієвський Віктор Петрович, Діхтярьов Сергій Іванович, Маслова Наталія Федорівна, Казарінов Микола Олександрович, Крамаренко Олена Олексіївна, Бомко Тетяна Василівна, Толмачева Неоніла Вікторівна, Павлова Ганна Пилипівна (73) ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО "ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ" (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, ч 2, с. 66-71 UA 31960 UA 24865 RU 98110570 3 76017 4 та розширення спектра специфічної активності, плекс оразу, ферментний комплекс виявляв високу біодоступність, внаслідок чого догалактозидазу, крохмаль картопляний, лактозу, сягається комплексна корекція ферментної недокальцію стеарат і ретельно перемішують протягом статності шлунково-кишкового тракту різної етіоло5-7 хвилин. Одержану суміш піддають сухому грагії. нулюванню. Гранулят таблетують пуансоном з Поставлене завдання вирішується тим, що діаметром 12мм середньою вагою 0,43г. На табкомбінований засіб на основі ферментів для лікулетки наносять методом поливу плівкову оболонвання і профілактики захворювань органів травку. лення, що містить як активну речовину ферментЗаявлений засіб має таке співвідношення комний комплекс ораза та допоміжні речовини, згідно понентів, мас. %: з винаходом, додатково містить ферментний ком-галактозидаза 30,23 плекс -галактозидазу при такому співвідношенні ораза 46,51 компонентів, мас. % крохмаль картопляний 10,00 -галактозидаза 16,28-30,23 лактоза 7,82 ораза 23,25-46,51 кальцію стеарат 1,00 допоміжні речовини решта плівкова оболонка решта Поставлене завдання вирішується також тим, Приклад 4. До змішувача завантажують відващо комбінований засіб, згідно з винаходом, викожені та просіяни компоненти: ферментний комристовують у формі таблеток, капсул. плекс оразу, ферментний комплекс Технічний результат, якого досягають при галактозидазу, крохмаль картопляний, лактозу і здійсненні винаходу, полягає у створенні комбіноретельно перемішують. Одержану суміш зволованого засобу на основі ферментів для лікування і жують 5 % крохмальним клейстером, гранулюють і профілактики захворювань органів травлення, сушать. Висушену масу піддають сухому гранулюякий би забезпечив підвищення рівня та розшиванню. Одержаний гранулят опудріють сумішшю рення спектра специфічної активності, виявляв кальцію стеарата і знову ретельно перемішують високу біодоступність, внаслідок чого досягається до рівномірного розподілу компонентів гранульокомплексна корекція ферментної недостатності ваної маси, після чого капсулюють і знепилюють. шлунково-кишкового тракту різної етіології. НавоЗаявляємий засіб має таке співвідношення димо конкретні приклади здійснення винаходу. компонентів мас. %: Приклад 1. До змішувача завантажують відва-галактозидаза 22,22 жені та просіяни компоненти: ферментний комораза 33,33 плекс оразу, ферментний комплекс крохмаль картопляний 18,45 галактозидазу, крохмаль картопляний, лактозу, лактоза 25,00 кальцію стеарат і ретельно перемішують протягом кальцію стеарат решта 5-7 хвилин. Одержану суміш піддають сухому граПоширеність захворювань органів травлення нулюванню. Гранулят таблетують пуансоном з за останні 10 років в Україні у середньому збільдіаметром 12мм середньою вагою 0,43г. На табшилася на 42,2%. Більшість таких захворювань летки наносять методом поливу плівкову обосупроводжується недостатністю травних ферменлонку. тів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Засіб, який заявляється має таке співвідноСеред ферментних ензимопатій значне місце шення компонентів, мас. %: займає дисахаридазна недостатність, у тому числі -галактозидаза 16,28 дефіцит -галактозидази (лактази) у слизовій обоораза 23,25 лонці тонкого кишечнику, який викликає неперенокрохмаль картопляний 30,00 симість лактози та вміщуючих її молочних продуклактоза 25,40 тів. кальцію стеарат 0,63 Особливо велику небезпеку лактазна недостаплівкова оболонка решта тність представляє для дітей грудного віку тому, Приклад 2. До змішувача завантажують відващо молоко у їх житті є основним продуктом харчужені та просіяни компоненти: ферментний комвання і практично є незамінним. Недостатність плекс оразу, ферментний комплекс лактази може привести до гіпотрофії дітей, знигалактозидазу, крохмаль картопляний, лактозу, ження реактивності і навіть становити загрозу для кальцію стеарат і ретельно перемішують протягом життя. 5-7 хвилин. Одержану суміш піддають сухому граУ ряді випадків дисахарідазна недостатність нулюванню. Гранулят таблетують пуансоном з виступає першопричиною змін у системі травлендіаметром 12мм середньою вагою 0,43г. На табня, призводить до зниження активності панкреатилетки наносять методом поливу плівкову оболончних ферментів. ку. Заявляємий засіб має таке співвідношення Сполучення препаратів з лактазною активніскомпонентів, мас. %: тю з іншими дисахаридазними, амілолітичними, 22,22 протеолітичними, ліполітичними ферментами під-галактозидаза силює їх лікувальні ефекти. ораза 33,33 Наявні у даний час ферментні препарати, що крохмаль картопляний 21,72 поліпшують процеси травлення, так звані «традилактоза 17,33 ційні» (панкреатинвміщуючі), компенсують ліполікальцію стеарат 0,96 тичну, амілолітичну і частково протеолітичну актиплівкова оболонка решта вності, тобто ці препарати заміщають травні Приклад 3. До змішувача завантажують відвагідролази порожнинного травлення. Треба мати на жені та просіяни компоненти: ферментний ком 5 76017 6 увазі, що вибір препаратів, які компенсують недоНаявність змащувального агенту у заявляємій статність дисахаридаз (мальтази, інвертази і лаккількості сприяє створенню пластичної гранично тази), досить обмежений. Зазначене свідчить про змащуючої плівки на поверхні прес-інструменту. важливість пошуку і створення препаратів, які поБільша за визначену кількість змащувального агеповнюють дефіцит кишкових дисахаридаз, у тому нту внаслідок його гідрофобних властивостей числі і ферменту лактази. сприяє погіршенню розпадання та зменшенню Якісний та кількісний склад засобу, який заявміцності таблеток. Менша за визначену кількість ляється повністю вирішує поставлене у винаході змащувального агенту збільшує тертя, підвищуюзавдання по створенню високоефективного ферчи силу виштовхування таблеток з матриці, що ментного засобу для поліпшення процесів порожпризводить до погіршення якості одержаних табнинного та мембранного травлення. леток. До складу засобу, який заявляється входять Виявлене збереження ферментативної активності заявляемого препарату в діапазоні фізіологіферментні комплеки ораза, -галактозидаза та чних значень рН шлунково-кишкового тракту людопоміжні речовини, зокрема, такі, як крохмаль дини визначило можливість його застосування у картопляний, лактоза, кальцію стеарат або їх реформі таблеток без кишковорозчинного покриття. човини-еквіваленти. У результаті зазначеного спрощення складу преЗаявляємий засіб, який містить ферментний парату зменшується надходження в організм хвокомплекс оразу, яка має поряд з амілолітичною ще рого допоміжних речовин, які у ряді випадків мой дисахаридазну активність, та ферментний комжуть викликати індивідуальну нестерпність. Це плекс -галактозидаза, що виявляє виражену лакдозволяє також знизити ціну готової лікарської тазну дію, дозволяє поповнити дефіцит не тільки форми і, таким чином, зробити ліки доступними амілаз, а також таких дисахаридаз, як мальтаза та для більшої кількості їх споживачів. інвертаза. Раціональний підбір діючих та допоміжних реКількісний вміст ферментних комплексів орази човин заявляемого препарату і експериментальне та -галактозидази в заявляемому засобі обумовзнайдені оптимальні співвідношення між ними у лений необхідним рівнем їх спеціфічної активності. зазначених межах забезпечують комплексну кореПри кількості діючих речовин менше заявляємих кцію ферментної недостатності шлунковозначень цей рівень не є достатнім. Застосування кишкового тракту різної етіології і високий терапеферментних комплексів орази та -галактозидази тический ефект, що перевершує за дією препарат більше заявляємих значень не призводить до знапорівняння (прототип). чного підвищення рівня специфічної активності, В процесі доклінічних дослідженнях заявляеможе викликати негативні побічні ефекти, які харамого засобу "Ордіаза" було проведено вивчення ктерні при передозуванні ензимами, наприклад, специфічної фармакологічної активності, гострої алергічні реакції. та хронічної токсичності, алергізуючої дії та його При створенні препарату на основі ферментвпливу на систему імунітету. Як препарати порівних комплексів орази та -галактозидази враховуняння були використані гранули "Ораза", панкреавали фізико-хімічні та технологічні властивості цих тинвміщуючі імпортні лікарські засоби: Панкреатин речовин. Проведені дослідження показали, що у (ICN Галеніка, Югославія), Фестал (Hoechst, Німетехнології одержання суміші для таблеток і капсул ччина), а також вітчизняні ферментні препарати необхідно використовувати метод сухого гранулюПанкреазим, Панкреатин-ЗТ, Дарвістал. вання, а як допоміжні речовини застосовувати Далі наводимо результати деяких досліджень, крохмаль картопляний, лактозу, кальцію стеарат що свідчать про переваги заявляемого засобу або їх речовини-еквіваленти. "Ордіаза" перед засобами порівняння. При приготуванні таблеткової маси з кількістю У дослідах in vitro встановлено, що таблетки наповнювачів меншою, ніж було встановлено екс"Ордіаза" мають амілолітичну, інвертазну, мальтапериментальне, таблетки з такою маси одержують зну активності, порівняними з Оразою. Лактазна неміцними, внаслідок чого вони не відповідають активність заявляемого засобу у 2,8 разів перевивимогам нормативно-технічної документації по щує зазначену активність Орази. Встановлено, що міцності до стирання. При наявності наповнювачів субстанції орази та галактозидази (з урахуванням у кількості більшій, ніж визначено експериментаїх вмісту у лікарській формі) у складі лікарської льне, таблетки одержують занадто міцними, і вони форми заявляемого препарату не піддається інгіне відповідають вимогам нормативно-технічної буючому впливу з боку інших компонентів препадокументації по розпаданню. рату (Таблиця 1). 7 76017 8 Таблиця 1 Порівняльна оцінка амілолітичної та дисахаридазних активностей Ордіази з оразою, -галактозидазою та панкреатинвміщуючими препаратами у дослідах in vitro (M±m, n=5-6) Найменування препаратів Субстанція орази Субстанція -галактозидази Ордіаза Фестал, Німеччина Панкреазим Панкреатин-ЗТ Дарвістал Панкреатин, Югославія Дисахаридазні активності, мкмоль глю/мг преп., год Інвертазна Мальтазна Лактазна 12,86±0,72 5,22±0,18 1,54±0,14 12,83±1,11 4,38±0,38 1,82±0,14 4,25±0,25 Амілолітична активність г/(год*л) 113,9±3,88 105,2±2,33 67,85±4,95* 149,3±2,3* 110,4±3,71 66,99±2,59* 76,19±3,81* *- різниця достовірна (р