N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4-іл]тіо}ацетамід, що проявляє протисудомну активність

Реферат: N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4-іл]тіо}ацетамід, протисудомну активність. що проявляє UA 76869 U (12) UA 76869 U UA 76869 U 5 10 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу сполук піримідинового ряду з протисудомною активністю. Пошук і створення нових високоефективних протисудомних лікарських засобів є актуальним і важливим завданням фармацевтичної галузі. Для досягнення необхідного терапевтичного ефекту сучасний антиконвульсант повинен задовольняти ряду вимог, однією з яких є низька токсичність препаратів. Наявність численних побічних ефектів протисудомних засобів, які застосовуються у теперішній час, ускладнює процеси лікування епілепсії. Тому, існує необхідність у створенні нових, менш токсичних антиконвульсантів. Аналогом заявленої сполуки за фармакологічною дією є препарат "Ламотриджин", активною речовиною якого є 3-аміно-(2,6-дихлорбензил)-6-метилтриазоло[4,3-а]піридазин формули (І), який проявляє протисудомну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства: - 15-е изд., - М: ООО "Издательство Новая Волна", 2005.-1200 с. - С. 877.) N N Cl NH2 (I) N Cl H2 N 15 20 . Недоліками наведеного препарату є ряд побічних ефектів (безсоння, головний біль, сонливість або підвищена роздратованість, тремор, шкіряні висипи, препарат протипоказаний при печінковій недостатності та порушеннях функції нирок), які знижують його терапевтичну цінність. Тому, для забезпечення індивідуального підходу до лікування хворих необхідно розширяти арсенал протисудомних засобів. В основу корисної моделі поставлена задача, що полягає у створенні нової хімічної сполуки піримідинового ряду, що володіє вираженою протисудомною активністю. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6(піридин-2-іл)піримідин-4-іл]тіо}ацетаміду формули: N OCH3 O S N N H OCH 3 (II) N CH3 25 30 . Заявлений N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4-іл]тіо}ацетамід одержують через стадію утворення 2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4(3Н)-тіону взаємодією 2метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4(3Н)-ону з фосфору пентасульфідом у середовищі піридину. Реакційну суміш витримують протягом 2 годин при температурі 100 °C. Подальшим алкілуванням 2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4(3Н)-тіону 2-хлоро-N-(3,4диметоксифеніл)ацетамідом одержують цільовий N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6(піридин-2-іл)піримідин-4-іл]тіо}-ацетамід. Реакцію проводять у присутності триетиламіну, витримуючи реакційну суміш протягом години при температурі 50 °C у ДМФА відповідно до схеми: N N O S P2S5 HN N HN N OCH 3 O Cl N H H3CO O OCH 3 H3CO N H N S N N CH 3 CH 3 CH . Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1 Одержання заявленої сполуки N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин4-іл]тіо}ацетаміду. Суміш 0,01 моль (1,87 г) 2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4(3Н)-ону та 0,01 моль (2,22 г) фосфору пентасульфіду нагрівають у середовищі піридину при 100 °C протягом 2 годин. Розчин розводять водою. Осад, що виділився, відфільтровують. Кристалізують з етилового спирту. До 0,01 моль (2,03 г) 2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4(3Н)-тіону додають 0,012 моль (2,76 г) 2хлоро-N-[-(3,4-диметоксифеніл)ацетамідом нагрівають протягом години при 50 °C у ДМФА з каталітичним додаванням триетиламіну. Розчин розводять водою. Осад, що виділився, відфільтровують. Кристалізують з етилового спирту. Вихід - 3,33 г (84 %), Т.пл. 220-222 °C, М. м. 396,47; 3 35 40 1 UA 76869 U 5 10 15 20 25 Бруто-формула: C20H20N4O3S; Розраховано: С, % 60,59; N, % 14,13; S, % 8,09. 3найдено: С, % 60,62; N, % 14,19; S, % 8,12. Спектр ПМР, м.д.: 2,60 (с, 2Н, СН3), 3,67 (с, 3Н, ОСН3), 4,14 (с, 2Н, SCH2), 6,72-6,90 (м, 1Н, Аr), 7,00-7,12 (м, 1H, Аr), 7,20 (с, 1Н, СН-5), 7,40-7,59 (м, 1Н, Аr), 7,88-8,04 (м, 1Н, Аr), 8,08 (с, 1Н, Аr), 8,37 (д, 1Н, Аr), 8,69 (д, 1Н, Аr), 10,17 (с, 1Н, NH). Приклад 2 Експериментальне визначення протисудомної активності заявленої сполуки проводили на білих нелінійних щурах-самцях масою 150-180 г (по 7 тварин в кожній групі) на моделі пентилентетразолових судом. Тваринам дослідних груп інтрагастрально одноразово вводили заявлену сполуку у дозі 50 мг/кг та препарати порівняння: ламотриджин ("Ламіктал" GlaxoSmithKline) у дозі 20 мг/кг і фенобарбітал (20 мг/кг) на 1 % крохмальному клейстері. Тварини контрольної групи отримували еквівалентну кількість розчинника. Заявлену сполуку та референт-препарати вводили за 1 годину до введення конвульсанту. Судомний стан у тварин моделювали шляхом одноразового підшкірного введення коразолу (80 мг/кг). Вираженість протисудомної дії оцінювали за динамікою латентного періоду (час від введення конвульсанта до початку судом), характером та тривалістю судом у хвилинах, а також показником летальності. Інтенсивність судомного нападу оцінювали за допомогою 5-бальної шкали, узявши за основу наступні критерії (враховуючи кількість тварин, що загинули). 0 - відсутність судомної активності; 1 - гіперкінезія; 2 - тремтіння, посмикування; 3 - клонічні судоми передніх лап з підйомом на задні лапи; 4 - виражені тоніко-клонічні судоми, падіння тварини на бік, наявна фаза тонічної екстензії; 5 - повторні клоніко-тонічні судоми, втрата пози, загибель. Протисудомним впливом вважали захист тварин від розвитку клонічних, тонічних судом, летальності. Результати досліду наведені в таблиці 1. 30 Таблиця 1 Вплив N-(3,4-диметоксифеніл)-2-{[2-метил-6-(піридин-2-іл)піримідин-4-іл]тіо}ацетаміду, ламотриджину та фенобарбіталу на перебіг судом, викликаних у щурів введенням коразолу (М±m, n=7) Групи тварин Доза, мг/кг Контроль 80 (п/ш) (коразол) Заявлена сполука 50 (в/шл) Фенобарбітал 20 (в/шл) Ламотриджин 20 (в/шл) Тривалість латентного періоду, хв. Тривалість судом, хв. 5,43±0,50 6,29±0,97 7 4-5 30,0 30,0 29,4±2,4* (5,4 разу) 0 0 1,86±0,34* (3,4 разу) 0 0 0 0 1 1-2 Летальність абс. Характер од судом (бали) Примітки: 1. Знаком * позначено статистично вірогідний результат (р