Застосування специфічних доз натрій-фондапаринуксу для лікування гострих коронарних синдромів

1. Застосування 2,5 мг пентасахариду метил O-(2-дезокси-2-сульфоаміно-6-O-сульфо- a -Dглюкопіранозил)-(1 ® 4 )-O-( b -D-глюкопіранозил сечова кислота)-(1 ® 4 )-O-(2-дезокси-2сульфоаміно-3,6-ди-O-сульфо- a -D C2 2 (19) 1 3 80399 двох окремих випробувань із застосуванням еноксапарину дозволяє свідчити про перевагу єноксапарина над UFH [Antman E.M., et al Circulation 1999; 100: 1602-1608]. Зараз еноксапарин має найширше застосування з найбільш використовуваних у світі ГНМВ для лікування гострої фази ГКС без підвищення ST-сегмента. Як гепарін UFH, так і ГНМВ мають вплив на кілька етапів процесу коагуляції крові, інгібуючи фактор Ха та тромбін (фактор Па). Фактор Ха каталізує генерацію тромбіна, а потім тромбін регулює останній етап коагуляційного процесу. Головною функцією тромбіну є розщеплення фіброногену для створення фібрінових мономерів, які утворюють нерозчинний гель шляхом зшивання, тим самим ініціюючи розвиток тромбозу. Новий протитромботичний продукт, натрій фондапаринукс [описаний у Chemical Synthesis у розділі, що стосується Glycosaminogrycans, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33], що є чистим інгібітором фактора Ха, має переваги над LHMB, такі, що спостерігаються при введенні під шкіру, але без наявності біологічного моніторінгу, і мають додаткову перевагу, таку як цілком контрольований хімічний синтез. У раніше проведених клінічних випробуваннях було показано, що натрій фондапаринукс є ефективним при ГКС. [Pentalyse study, Eur Heart J, 2001; 22: 1716-1724]. Для лікування хворих на ГКС вибрана доза UFH або ГНМВ є завжди в три або чотири рази вищою, ніж доза , що необхідна для профілактики глибокого венозного тромбозу (ГВТ) [див., наприклад., Turpie A.G.G., et al. Arch Intern Med / Vol. 161, June 25, 2001 та посилання, що там цитуються]. Оскільки доза натрію фондапаринуксу для профілактики ГВТ складає 2,5мг [Тurріе A.G.G., et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25 / Eriksson B.I., et al N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304 / Bauer K.A., et al. N Engl J Med 2001; 345: 1305-10], то доза для лікування ГКС буде, згідно з загальною практикою, близько 7,5 -10мг на день. Несподівано і на противагу загальній практиці у цій сфері було виявлено, що така низька доза, як 2,5мг пентасахариду - метил O-(2-дезокси-2-сульфоаміно-6-O-сульфо-a-Dглюкопіранозил)-(1®4)-О-(b-D-глюкопіранозил сечова кислота)-( 1®4)-O-(2-дезокси-2сульфоаміно-3,6-ді-O-сульфо-a-Dглюкопіранозил)-(1®4)-О-(2-О-сульфо-a-Lідопіранозил сечова кислота)-(1®4)-2-дезокси-2сульфоаміно-6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид або його фармацевтично прийнятної солі (зокрема, його деканатрієвої солі фондапаринуксу натрію) є ефективною та безпечною для лікування хворих на ГКС. Фармацевтично прийнятною сіллю є сіль з проти-іонами, подібними до іонів лужних або земельних металів, таких як натрій, кальцій або магній. Оскільки терапевтичний курс для ГКС складається з комбінації антитромботичної та (в сторону зростання) антитромбоцитарної терапії, яка, разом з інвазивними процедурами, може привести до збільшення ризику розвитку кровотечі, то дозою, якій надається перевага, є найнижча доза антикоагулянту, що є ефективною та безпечною. Доза, що 4 пропонується в цьому винаході, є особливо переважною для лікування ГКС без підвищення STсегмента (що відноситься до нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без виявлення Qзубців). Доза пентасахариду, що пропонується у цьому винаході, вводиться шляхом підшкірної ін'єкції пацієнту, який проходить лікування. Краще, якщо це буде людина. Пентасахарид може застосовуватися як фармацевтична композиція, яка складається з уже згаданого пентасахариду разом з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами та, необов'язково, іншими терапевтичними агентами. Термін "прийнятний" означає бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і тому нешкідливим для реципієнта. Фармацевтична композиція для парентерального введення дози пентасахариду у цьому винаході може бути у однодозовій або кількадозових упаковках, тобто рідина для ін'єкцій у визначених кількостях може знаходитись у запечатаних пляшечках або ампулах і зберігатися в умовах сухого заморожування (ліофілізованою), з додаванням, при необхідності, стерильного рідкого носія, наприклад, води. У суміші з такими фармацевтично прийнятними домішками та рідиною, як це, наприклад, описується у стандартому посиланні, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, [18th ed., Mack Publishing Company, 1990, див. особливо Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture], пентасахарид може застосовуватися як рідка композиція, як препарат для ін'єкцій у формі розчину, суспензії або емульсії. Можуть бути використані водні суспензії, ізотонічні сольові розчини та стерильні розчини для ін'єкцій, що містять фармацевтично прийнятні диспергувальні засоби та / або змочувальні агенти, такі як пропілен гліколь або бутиленгліколь. Кращою композицією є ізотонічний сольовий розчин пентасахарида. Згідно винаходу, фармацевтична композиція може бути представлена у формі ветеринарної композиції; такі композиції можуть бути виготовлени згідно традиційних для цієї галузі засобів. Далі винахід ілюстр ує такий приклад. Приклад Дослідження дозового ранжування натрій фондапаринуксу у пацієнтів з нестабільною стенокардією Було проведено подвійне сліпе рандомізоване упорядковане дослідження з контрольованою дозою, паралельно випробовуючи чотири рівня добових доз фондапаринуксу натрію (2.5, 4.0, 8.0 та 12.0мг) та режим дозування еноксапарину (1мг/Кг двічі на добу). Ефективність (складові параметри смертність, ПМ, рецидивна ішемія) та безпечність відповідних доз фондапаринукс натрію оцінювалися у хворих на нестабільну стенокардію / без виявлення Q-зубців ІМ. Далі порівнювались безпечність та ефективність чотирьох різних рівнів доз натрій фондапаринуксу та 1мг/кг еноксапарину двічи на день. 1. Оцінка ефективності Основний показник ефективності складався із комплексу наступних наслідків ішемії, починаючи з 5 80399 першого призначеного дня введення активних ліків до, та включаючи, день 9 (з дня 1, як першого дня введення активних ліків): - Смерть з будь-якої причини, за винятком смерті, що пов'язана з кровотечею - Гострий інфаркт міокарду (ГІМ), згідно з визначенням, яке надано у протоколі - Симптоматична повторна ішемія (крім наслідків ішемії під час або у будь-який час після КАШ (коронарного артеріального шунтування) або ПТКА (підшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики) або будь-якої іншої форми ішемії впродовж 48-годинного постійного моніторінга ЕКГ з 12- відведеннями (дані випадків смерті). 6 Якщо був зафіксований один з вище згаданих випадків, їх подвійна комбінація розглядалась як невдале лікування. І навпаки, якщо жодного з вищезгаданих випадків не було зафіксовано, лікування вважалось успішним. Аналіз ефективності Первинний аналіз параметрів ефективності проводився за популяційним протоколом (ПП). Вибір пацієнтів для виключення з популяції для аналізу ефективності визначався до того, як дослідження було закодовано. Первинний Аналіз Ефективності Результати первинного аналізу ефективності наведені в Таблиці 1. Таблиця 1 Первинна оцінка ефективності згідно з протокольним визначенням інфаркту міокарда, починаючи з першого дня призначеного для введення дози до дня 9- згідно Протоколу клінічного випробування, виключаючи хворих з не визначеними причинами смерті та без кінцевого результату до Дня 9 2.5 мг (N=203) Сумарний показник n (%) Смертність (не від кровотечі) ГІМ n (%) Симптоматична рецидивна ішемія n (%) Рецидивна ішемія (дані смертності) n Фондапаринукс натрію 8мг 4мг (N=177) 12мг (N=187) Всі (N=740) (N=173) Еноксапарин (N=189) 61(30.0%) 77(43.5%) 71(41.0%) 65(34.8%) 274(37.0%) 76(40.2%) 2(1.0%) 5 (2.8%) 1 (0.6%) 1(0.5%) 9( 1.2%) 1 (0.5%) 1(0.5%) 3( 1.7%) 5 (2.9%) 4(2.1%) 13(1.8%) 3( 1,6%) 26(12.8%) 33(18.6%) 29(16.8%) 28(15.0%) 116(15.7%) 36(19.0%) 47(23.2%) 63(35.6%) 55(31.8%) 56(29.9%) 221(29.9%) 59(31.2%) Реакції на дозу для первинного показника відносно чотирьох груп фондапаринуксу натрію не спостерігалося. Вторинний Аналіз Ефективності Аналіз вторинних показників надано у Таблиці 2. Таблиця 2 Клінічні результати згідно з протокольним визначенням інфаркту міокарда, починаючи з першого дня введення дози до Дня 9 - згідно Протоколу клінічного випробування, включаючи хворих з невстановленими причинами смерті Фондапаринукс натрію Еноксапарин 2.5мг (N=210 4мг (N=185) 8мг (N=183) 12мг (N=199) (N=206) Смерть (не пов'язана з кровотечею) n (%) ГІМ n (%) Рецидивна ішемія n (%) (Симптоматична) Смерть або ГІМ n (%) Смерть або ПМ або рецидивна ішемія n (%) (Симптоматична) 2(1.0%) 5 (2.7%) 1 (0.5%) 1 (0.5%) 1 (0.5%) 1 (0.5%) 3(1.6%) 5 (2.7%) 4(2.0%) 3(1.5%) 26(12.4%) 33 (17.8%) 29(15.8%) 28(14.1%) 36(17.5%) 3(1.4%) 8 (4.3%) 6 (3..3%) 5 (2.5%) 4(1.9%) 27(12.9%) 39(21.1%) 33 (18.0%) 30(15.1%) 38(18.4%) 2. Оцінка безпечності Первинною оцінкою безпечності був випадок сильної кровотечі після першого введення активних ліків до дня 9, як визначено Центральним Вирішальним Комітетом. Випадки будь-якої сильної або несильної кровотечі розцінювалися як вторинний показник безпечності. Інші показники безпечності включають випадки смерті та всі інші шкідливі наслідки (останні тут не наведені). Аналіз безпечності здійснювався на популяції всіх хворих, що проходили лікування (ХПЛ). 7 80399 Аналіз Безпечності - Кровотеча Випадки сильної, несильної та інших кровотеч наведені у Таб 8 лиці 3. Таблиця 3 Кількість хворих (%) з зафіксованими випадками кровотеч, починаючи з першого введення дози до дня 9. Вся група хвори х, які лікувалися 2.5мг (N=229) 0 (0.0%) Випадки сильної кровотечі Випадки несильної кроово9 (3.9%) течі п (%) Інші випадки кровотечі 9 (3.9%) n (%) Фондапаринукс натрію 4мг 8мг (N=222) (N=223) 3 (1.4%) 4 (1.8%) Еноксапарин 12мг (N=238) 1 (0.4%) (N=231) 0 (0.0%) 9 (4.1%) 9 (4.0%) 10 (4.2%) 11 (4.8%) 12 (5.4%) 12 (5.4%) 11 (4.6%) 11(4.8%) Ніякої різниці між групами пацієнтів, що приймали лікування, не спостерігалось, ні відносно сильних, несильних або будь-яких інших кровотеч (тобто сильні та/або несильні). Ніяких значних кровотеч не спостерігалось в групах пацієнтів, що приймали 2.5мг фондапаринуксу натрію та тих, хто приймав еноксапарин. Ризик виникнення кровотечі у популяції, що лікувалась з приводу ГКС, є неоднорідним і пов'язаним з випадками реваскуляризації (ПТКА та / або коронарного шунтування). У цьому дослідженні кількість випадків сильної кровотечі була невеликою і більшість їх була пов'язана з коронарними ускладненнями. З 8 сильних кровотеч, що розглядаются в цьому досліджені, 3 випадки були пов'язані з шунтуванням, а 3 інші - з коронарною ангіографією. Одна кровотеча (в групі пацієнтів, що приймали 4мг фондапаринуксу натрію) трапилась після тромболітичної терапії. Тому, єдина сильна кровотеча без будь-яких пом'якшувальних факторів - це випадок, який мав місце у групі пацієнтів , які приймали 12мг фондапаринуксу натрію. Про цей тип сильної кровотечі (абдомінальна гематома) повідомлялось у інших дослідженнях, де оцінювали ефективність та безпечність гепарину з низькою молекулярною масою при лікуванні на DVT [Levine М, et al. N Engl J Med 1996; 334:677-81]. Аналіз Безпечності - Випадки смерті Кількість випадків смерті підсумовано у Таблиці 4. Таблиця 4 Кількість (%) пацієнтів, які і і далі - Вся група пацієнтів, які отримали померли, починаючи з першого введення доз і лікування 2.5мг (N=229) Хворі на SAE після першого введення Привело до смерті між першим введенням та днем 30 - Привело до смерті після дня 30 Загальна кількість випадків смерті Фондапаринукс натрію 4мг 8мг 12мг (N=222) (N=223) (N=238) 3 (1.3%) 7 (3.2%) 4 (1.8%) 6 (2.5%) 3 (1.3%) 1 (0.4%) 4 (1.7%) 3 (1.4%) 10 (4.5%) 2 (0.9%) 6 (2.7%) 1 (0.4%) 7 (2.9%) 3 (1.3%) 6 (2.6%) Дані про випадки смерті, що мали месце аж до дня 30, також включені до первинних / вторинних показників ефективності. Ніякої різниці у відсотковому відношенні між групами пролікованих пацієнтівне спостерігалось. Більшість випадків смерті до дня 30 були пов'язані з симптомати коронарної недостатності, як розцінив Центральний Вирішальний Комітет. Резюме та висновки *Всі дози фондапаринуксу натрію є ефективними та, принаймі, такими ефективними як 1 мг/кг еноксапарину 2 рази на день при сумарному показнику 37.0% для всіх груп пацієнтів разом, які приймали натрій фондапаринукс, порівнюючи з 40.2% для групи , що приймала еноксапарин. Еноксапарин (N=231) *Ніякої значної різниці між групами, що приймали натрій фондапаринукс, та групою, що приймала еноксапарин, не було встановлено відносно параметрів безпечності. * На підставі даних ефективності та безпечності доза 2.5мг натрій фондапаринуксу є оптимальною дозою для лікування хворих на ГКС. Це найнижча з ефективних та безпечних доз. (Як було показано в Таблиці 2, тенденцію до смертельних наслідків або ГІМ в групі пацієнтів, що приймали 2.5мг натрій фондапаринуксу, мала менша кількість пацієнтів у порівняні з іншими групами, що приймали фондапаринукс натрію). 9 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 80399 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601