Спосіб одержання 3-феніл-4-арилсиднонів

Реферат: Спосіб одержання 3-феніл-4-арилсиднонів, що містить арилювання гетероциклічної сполуки 3фенілсиднону за присутності каталізатора, при якому арилювання здійснюють арендіазонію хлоридами, при цьому як каталізатор використовують хлорид міді(ІІ) у водно-ацетоновому середовищі протягом 2-3 год. при кімнатній температурі і одержують сполуки загальної формули O O N N+ R , де R=2-Сl, 4-Сl, 2-Br, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 2-NO2-4-Cl. UA 82843 U (12) UA 82843 U UA 82843 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель стосується органічної хімії, а саме способів одержання корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармакології, як біологічно активні сполуки. Відомий спосіб одержання 3-феніл-4-арилсиднонів, який полягає у нітрозуванні N-феніл-2ариламінокислот з подальшою циклодегідратацією. Одержують вищезгадані сполуки взаємодією N-феніл-2-ариламінокислот з нітритом натрію у середовищі концентрованої хлоридної кислоти при температурі 0-5 °C з подальшим кип'ятінням одержаних Nнітрозоамінокислот у середовищі оцтового ангідриду (Wagner H. Antiinflammatory Sydnones. 1 / Н. Wagner and J.B. Hill // J. Med. Chem., 1974, Vol. 17, № 12. P. 1337-1338). Недоліками цього способу є його довготривалість і неможливість використання ацидофобних вихідних речовин. Різні варіанти цього способу відрізняються між собою застосуванням різних нітрозуючих і конденсуючих реагентів. Зокрема, застосування трифлуорооцтового ангідриду замість оцтового ангідриду на стадії циклодегідратації веде до підвищення швидкості циклізації (Baker W. Cyclic meso-ionic compounds. Part III. Further properties of the sydnones and the mechanism of their formation / W. Baker, W.D. Ollis, V.D. Poole //. Chem. Soc. 1950, 1542-1551). Недоліками цього способу є його двостадійність і неможливість використання ацидофобних вихідних речовин. Якщо вихідні заміщені амінокислоти нестійкі у кислому середовищі, то на стадії нітрозування замість нітриту натрію у концентрованій хлоридній кислоті використовують ізоамілнітрит у середовищі диметоксіетану (Applegate J. The Efficient Synthesis of 3-Arylsydnones Under Neutral Conditions / J. Applegate and K. Turnbull // Synthesis, 1988, P. 1011). Недоліками цього способу є його двостадійність і довготривалість. Найближчим за технічною суттю - прототипом є спосіб одержання 3-феніл-4-арилсиднонів (Rodriguez A. Palladium-Catalysed Direct Arylation of Sydnones / A. Rodriguez, W.J. Moran // Synthesis. 2009, № 4, P. 650-654), за яким одержують 3-феніл-4-арилсиднони взаємодією 3фенілсиднонів з арилбромідами чи арилйодидами (1:1) за присутності ацетату паладію, трифенілфосфіну та карбонату калію. Реакцію, як правило, проводять без застосування інертної атмосфери при температурі 80-120 °C у середовищі вологого диметилформаміду протягом 12 годин. Недоліками даного способу є висока вартість паладієвого каталізатора та необхідність контролю вмісту паладію, який потрапляє у лікарські засоби. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання 3-феніл-4арилсиднонів шляхом використання взаємодії легкодоступних сполук - 3-фенілсиднону та арендіазоній хлоридів, що дозволить одержати здешевлені цільові сполуки та спростити процес їх одержання. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 3-феніл-4-арилсиднонів, що містить арилювання гетероциклічної сполуки 3-фенілсиднону за присутності каталізатора, арилювання здійснюють арендіазонію хлоридами, при цьому як каталізатор використовують хлорид міді(ІІ) у водно-ацетоновому середовищі протягом 2-3 год. при кімнатній температурі і одержують сполуки загальної формули O O N N+ R 45 50 , де R=2-Сl, 4-Сl, 2-Br, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 2-NO2-4-Cl. Отримані 3-феніл-4-арилсиднони належать до класу заміщених сиднонів, деякі представники цього класу використовують у медицині (Feprosidnine, mesocarb; Машковский М.Д, Лекарственные средства (14 изд.). М, 2000. Т. 1,2). Ведуться дослідження біологічної активності похідних сиднону (Wagner H. Antiinflammatory Sydnones. 1 / Н. Wagner and J.B. Hill // J. Med. Chem., 1974, Vol. 17, № 12. P. 1337-1338; Hill J.B. Antiinflammatory Sydnones. 2 / J.B. Hill R.E. Ray, H. Wagner and R.L. Aspinall // J. Med. Chem., 1975, Vol. 28, № 2. P. 50-53; Dunkley C.S. Synthesis and Biological Evaluation of a Novel Phenyl Substituted Sydnone Series as Potential Antitumor Agents / C.S. Dunkley, C.J. Thoman // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2003. Vol. 13. P. 2899-2901; Kavali J.R. 1,5-Benzodiazepine 1 UA 82843 U 5 10 derivatives of 3-arylsydnones: synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl-4-[2'-aryl-2',4',6',7'tetrahydro-(1'H)-1',5'-benzodiazepine-4'-yl]sydnones / J.R. Kavali, B.V. Badami // Farmaco. 2000. Vol. 55. P. 406-409; NIAID-Division of AIDS HIV/OI/TB Therapevtics Database, http://chemdb.niaid.nih.gov; US Patent 0215839 2009. З літературних джерел (Горак Ю., Матійчук В., Литвин Р., Обушак М. Арилювання фуран-2карбонової кислоти та її естеру і застосування одержаних сполук // Вісн. Львів, ун-ту. Сер. хім. 2006. Вип. 47. С. 193-200) відоме використання у реакції арилювання похідних фурану арендіазонію хлоридів (1:1) у водно-ацетоновому середовищі за присутності каталізатора купрум(II) хлориду при температурі 20-40 °C. Авторами запропоновано використати при арилюванні вихідних сполук арендіазонію хлориди у водно-ацетоновому середовищі за присутності хлориду купруму(II). При цьому одержують сполуки загальної формули O O N N+ R . 15 Розшифровка замісників R у формулі та приклади сполук, одержаних цим способом наведено у таблиці, де виходи вказано після перекристалізації. Таблиця 3-Феніл-4-арилсиднони Номер сполуки 1 2 3 4 5 6 7 Т пл., °C (розчинник для перекристалізації) 170-171 (ЕtOН-Н2О) 139-140 (ЕtOН-Н2О) 169-170 (ЕtOН) 162-163 (EtOH) 148-149 (ЕtOН) 160-161 (EtOH-DMF) 194-195* (EtOH-DMF) R 2-Сl 4-Сl 2-Вr 2-NO2 3-NO2 4-NO2 2-NO2-4-Cl Вихід, % 43 49 41 52 36 57 32 * речовина розкладається при плавленні 20 1 Дані спектроскопії ЯМР Н та елементного аналізу підтверджують будову цих сполук. 1 Спектри знімають на приладі Bruker DRX 500 (400 МГц) у ДМСО-D6. Приклад (спектр ЯМР Н сполуки 6): 7,46 (2Н, д, J=9,0 Гц); 7.70-7.82 (5Н, м, С6Н5); 8,20 (2Н, д, J=9,0 Гц). Одержання сполук 1-7 можна проілюструвати наступним прикладом: O N N+ O O N2Cl + N CuCl2 O N+ R R 25 30 де R=2-Сl, 4-Сl, 4-Br, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 2-NO2-4-Cl. У тришийкову колбу з мішалкою, крапельною лійкою і лічильником бульбашок вносять 1 г (6,2 ммоль) 3-фенілсиднону, 0,13 г (0,74 ммоль) СuСl22Н2О і 10 мл ацетону. До одержаного розчину при інтенсивному перемішуванні поступово додають розчин арендіазоній хлориду, одержаний діазотуванням 6,2 ммоль відповідного аміну у 10 мл 20 % соляної кислоти натрію 2 UA 82843 U 5 нітритом (0,5 г в 3 мл води). Після закінчення виділення азоту (2-3 год.) реакційну суміш розводять водою (40 мл), відфільтровують, перекристалізовують з розчинника, що відповідає кожній сполуці, наведеній у таблиці. Запропонований спосіб дозволяє одержувати 3-феніл-4-арилсиднони за одну стадію, використовуючи дешеві та легкодоступні вихідні реагенти, що підтверджує одержання передбачуваного технічного результату. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Спосіб одержання 3-феніл-4-арилсиднонів, що містить арилювання гетероциклічної сполуки 3фенілсиднону за присутності каталізатора, який відрізняється тим, що арилювання здійснюють арендіазонію хлоридами, при цьому як каталізатор використовують хлорид міді(ІІ) у водноацетоновому середовищі протягом 2-3 год. при кімнатній температурі і одержують сполуки загальної формули O O N N+ 15 R , де R=2-Сl, 4-Сl, 2-Br, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 2-NO2-4-Cl. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3