Спосіб синтезу екзо-2-амінометилнорборн-5-ену

Реферат: UA 83622 U UA 83622 U 5 10 Корисна модель належить до нових способів синтезу екзо-2-амінометилнорборн-5-ену (Іа, біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-екзо-2-ілметиламіну) - біциклічного аміну, що містить фармакофорний норборненовий фрагмент і використовується в синтезі біологічно-активних речовин. Екзо-2-Амінометилнорборн-5-ен (Іа) відомий раніше [1] і вивчено його численні похідні [2]. Із літературних джерел [3] та наших досліджень відомо, що відновлення стереохімічно чистого екзо-2-ціанонорборнену (II) алюмогідридом літію в киплячому діетиловому ефірі призводить до суміші стереоізомерних амінів (Іа, б), в якій вміст альтернативного продукту в окремих випадках 1 досягає 30 % (дані ЯМР Н). Для синтезу екзо- і ендо-2-амінометилнорборненів (Іа, б) відновлюють (LiAlH4) також стереохімічно чисті аміди норборнен-2-карбонової кислоти (виходи до 70 %) [4] та оксими норборнен-2-карбальдегіду (вихід 43 %) [5] або піддають вакуумній ректифікації суміш продуктів реакції Дільса-Альдера дициклопентадієну з аліламіном [6]. В останньому випадку виділити окремі стереоізомери (Іа, б) особливо важко у зв'язку з тим, що реакція в жорстких умовах (170 °C) проходить не стереоспецифічно. LiAlH4 (4,16 моль) N Et2O, кип"ячення , 22 год. я я + 71 % [ 1 ] NH2 II 15 20 25 30 NH2 Ia Іб Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється (найближчий аналог), є відомий спосіб синтезу аміну (Іа) відновленням нітрилу (II) великим надлишком алюмогідриду літію в середовищі киплячого діетилового ефіру протягом 22 годин [1]. Значним недоліком цього способу синтезу є невисока стереохімічна чистота продукту. Частково проблему синтезу стереохімічно чистого аміну (Іа) можливо вирішити використанням надмірної кількості алюмогідриду літію (мольне співвідношення нітрил (II) - LiAlH4=1:4,16), проте навіть в цьому випадку домішка стереоізомерного аміну (16) досягає 6-11 % [1, 3]. В основу цієї корисної моделі поставлено задачу розробки умов синтезу стереохімічно однорідного екзо-2-амінометилнорборн-5-ену (Іа) із вмістом основного компонента не менш 95 %. Така чистота є звичайною умовою, що пред'являється до комерційних синтетичних будівельних блоків (building block). Запропонований спосіб розширяє можливості синтетичних підходів до аналогічних каркасних амінів. Поставлена задача вирішується розробленим способом синтезу аміну (Іа) з використанням як відновника нітрилу (II) 1.1 мольного надлишку гідриду алюмінію (АlН3, алан), який отримують in situ із еквімольних кількостей алюмогідриду літію та триметилсилілхлориду в діетиловому ефірі, реакцію проводять при кип'ятінні реакційної суміші протягом 16-20 годин. LiAlH4 (1,1 моль) 7 Me3SiCl (1,1 моль ) N 4 Et2O, кип"ячення , 20 год. я я 3 5 2 NH2 6 70 % 8 Іа II 1 35 40 45 Структуру синтезованої сполуки (Іа) підтверджено даними спектра ЯМР Η (CDCl3). Найбільш суттєві розбіжності в спектральній поведінці ізомерних амінів (Іа, б) торкаються положення в спектрі (6,11 та 5,91 м.ч. для ендо-ізомеру 16, 6,07 та 6,04 м.ч. для екзо-ізомеру Іа) 5,6 та ступеня нееквівалентності сигналів протонів олефінового фрагмента Η (Δδ 0,20 м.ч. для ендо-ізомеру Іб, 0,03 м.ч. для екзо-ізомеру Іа). Вказані критерії показані на приведеному рисунку і дозволяють чітко контролювати стереохімічну чистоту продукту реакції методом ядерного 1 магнітного резонансу на ядрах Н. Приклад синтезу. Екзо-2-амінометилнорборн-5-ен (Іа). До 4,18 г (0,11 моль) алюмогідриду літію в 250 мл абсолютного діетилового ефіру при 0 °C (льодяна баня) та перемішуванні добавляли по краплям 11,95 г (13,99 мл, 0,11 моль) триметилсилілхлориду в тоці сухого аргону. Після перемішування реакційної суміші впродовж 30 хвилин, повільно добавляли по краплям розчин 11,90 г (0,10 моль) екзо-2-ціанонорборн-5-ену (II) в 50 мл діетилового ефіру. Отриманій суміші дали змогу нагрітися до 25 °C і продовжили реакцію при кип'ятінні та перемішуванні протягом 20 годин (контроль методом тонкошарової хроматографії). Після охолодження надлишок відновника повільно розкладали додаванням води (4,2 мл), 20 %-ного розчину гідроксиду натрію (4,2 мл) та знову води (~10 мл). Осад гідроксидів відфільтровували та 1 UA 83622 U 5 10 15 20 25 30 35 40 ретельно промивали на фільтрі хлористим метиленом (200 мл). Фільтрат висушували сульфатом натрію, концентрували на роторному випарювані та перегоняли маслоподібний залишок в вакуумі водоструменевого насоса. Вихід екзо-аміну (Іа) 8,62 г (70 %), т. кип. 66-68 °C (12 мм рт. ст.), стереохімічна чистота 98,5 % (дані ГРХ). Аналогічний експеримент з синтезу аміну (Іа), проведений при кип'ятінні та перемішуванні реакційної суміші протягом 16 годин, призводить до продукту (Іа) з виходом 65 % та 1 стереохімічною чистотою 96,3 % (дані ГРХ). Дані ІЧ спектрів та спектрів ЯМР Н продукту відповідають літературним [1, 3]. 1 Спектри ЯМР Н реєстрували на радіоспектрометрі Bruker Avance DRX 500 (робоча частота генератора 500 МГц) для розчинів сполук в дейтерохлороформі з використанням ТМС як внутрішнього стандарту. Проходження реакцій та чистоту синтезованих сполук контролювали методом ТШХ на пластинах Silufol UV-254 в суміші гексан - етилацетат, 3:1, проявник - пари йоду. До переваг запропонованого способу синтезу екзо-2-амінометилнорборн-5-ену (Іа) можна віднести наступні: - зменшення мольного надлишку цінного відновника (алюмогідриду літію, LiAlH4) в 3,78 рази без зниження якості кінцевого продукту; - триметилсилілхлорид (Me3SiCl), що використовується в запропонованому способі, є багатотонажним доступним промисловим продуктом, який знайшов використання в хімії силіконових високомолекулярних сполук; - висока стереохімічна чистота продукту (98,5 %) через високу стереоселективність процесу відновлення. 1 На кресленні зображено спектри ЯМР Н екзо- і ендо-2-амінометилнорборненів (Іа, б) (CDCl3, 500 МГц). Джерела інформації: 1. Uber den sterischen Verlauf der Addition von Acrylnitril an cyclische Diene / K. Alder, K. Heimbach, R. Reubke // Chem. Ber.-1958. - Bd. 91, № 7. - S. 1516-1524. 8 2. Пат. 69138 Україна, МПК A01N 33/00, C07C 211/03. Похідні біциклічних каркасних амінів як регулятори росту рослин / Кас'ян Л.І., Пальчиков В.О., Карабанов Ю.В., Кас'ян А.О. - Заявл. 29.08.2011; Опубл. 25.04.2012; Бюл. № 8.-4 с. 3. Equilibrium and Isomerization in Bicyclic Nitriles / P. Wilder, D.B. Knight // J. Org. Chem.-1965. Vol. 30, № 9. - P. 3078-3081. 4. General Synthetic Route to Cell-Permeable Block Copolymers via ROMP / Kolonko E.M., Pontrello J.K., Mangold S.L., Kiessling L.L. // J. Am. Chem. Soc.-2009. - Vol. 131, № 21. - P. 73277333. 5. Пат. 3072720 США, МПК А61К 31/64, C07C 311/54. Novel n-arylsulfonyl-n'-(2,5endomethylene-1,2,5,6-tetrahydrobenzyl)ureas / Wright J.B. - Заявл. 07.04.1960; Опубл. 08.01.1963 // Chem. Abstr.-1963. - Vol. 58, 13843. 6. High-load, oligomeric monoamine hydrochloride: facile generation via ROM polymerization and application as an electrophile scavenger / Stoianova D.S., Yao L., Rolfe A. et al. // Tetrahedron Lett.2008. - Vol. 49, № 29-30. - P. 4553-4555. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб синтезу екзо-2-амінометилнорборн-5-ену, загальної формули C8H13N NH2 Н ендо 50 , який включає відновлення біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-екзо-2-карбонітрилу, який відрізняється тим, що використовують як відновник 1.1 мольний надлишок гідриду алюмінію (АlН3, алан), який отримують in situ із еквімольних кількостей алюмогідриду літію та триметилсилілхлориду в діетиловому ефірі, реакцію проводять при кип'ятінні реакційної суміші протягом 16-20 годин. 2 UA 83622 U Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3