Спосіб лікування розладу терморегуляторної функції за допомогою пароксетину

1.Спосіб лікування хворого, що страждає від розладу терморегуляторної функції, який включає введення зазначеному хворому пароксетину в кількості у розрахунку на пароксетинову компоненту, що становить 7,5 мг/день. 2. Спосіб за п. 1, в якому зазначений розлад терморегуляторної функції, спричинений станом, вибраним з жіночих гормональних змін, пов'язаних з менопаузою, чоловічих гормональних змін, пов'язаних з андропаузою, гормональних змін, викликаних хімічними засобами, гормональних змін, викликаних хірургічним втручанням, хворобливих станів, викликаних гормональним розладом і будьяких комбінацій цих станів. 3. Спосіб за п. 1, у якому зазначений розлад терморегуляторної функції являє собою стан, вибраний із групи, що складається з нападів жару, припливів, нічної пітливості і їх комбінацій. 4. Спосіб за п. 1, в якому пароксетин включає вільну основу пароксетину. 5. Спосіб за п. 1, в якому пароксетин включає фармацевтично прийнятну сіль пароксетину. 6. Спосіб за п. 5, у якому фармацевтично прийнятна сіль пароксетину включає пароксетину гідрохлорид. C2 2 (19) 1 3 ливів або нічної пітливості, пов'язаних із хворобливими станами, які порушують нормальну гормональну регуляцію температури тіла. Винахід, крім того, відноситься до застосування пароксетину або його солі. Напади жару або припливи в основному, як правило, спостерігаються в жінок, які перебувають у клімактеричному періоді, а також спостерігаються в жінок, які перенесли андропаузу, індуковану хімічним або хірургічним шляхом. Ці розлади також спостерігаються (але рідше) у чоловіків, які переживають так звану "чоловічу андропаузу" або які піддалися гормональній абляційній терапії. Напади жару й припливи пов'язані з порушенням гормонального контролю терморегуляторної функції. Крім того, хворобливі стани, які порушують нормальний гормональний контроль за терморегуляторною функцією, також приводять до таких приступоподібних відчуттів жару й припливів крові. У минулому, первинне лікування для жінок у пери- і постклімактеричному стані, у яких спостерігаються такі порушення терморегуляторної функції, включало проведення гормональної замісної терапії, головним чином, через відомі істотні коливання рівня естрогену. Однак, багато жінок, особливо ті, які перенесли рак молочної залози, або мають високий ризик розвитку даної хвороби, противляться або не можуть переносити замісну гормональну терапію. Зовсім нещодавно, до деякої міри були досліджені серотонінергічні сполуки (наприклад, інгібітори рецептора зворотного захоплення серотоніну) і сполуки норепінефрину (зокрема, інгібітори зворотного захоплення норепінефрина) на предмет лікування приступоподібних відчуттів жару й припливів крові як у чоловіків, так і жінок. Berendsen у роботі Hypothesis, The role of Serotonin in hot flushes; Maturitas 36 (2000) 155-164 обговорює роль нейромедіаторів, естрогенів і таких ліків, як сертралін і венлафаксін. [Публікація заявки на патент США №] 2006/0100263 відноситься до комбінацій біцифадину й інших ліків для лікування нападів жару. Пароксетин є одним з "інших" ліків, що згадуються у якості підходящих засобів для проведення комбінаторної терапії. В [публікації заявки на патент США №] 2006/0020015 заявляється про використання інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину в комбінації з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. У заявці '015 також згадується, що селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну клінічно оцінюються на предмет лікування відчуттів жару, і зокрема говориться, про те, що в [міжнародній публікації] WO 1999/044601 у даному контексті згадується флуоксетин. [Публікації] заявок на патент США №№ 2006/0020014 і 2004/0130987 мають схожі розкриття. В [публікації] заявки на патент США № 2004/1052710 згадується про використання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в сполученні з інгібіторами зворотного захоплення норепінефрину для лікування симптомів порушення судинорухальної функції (клас симптомів, до яких відносяться напади жару й припливи) пароксетином, що зокрема згадується як один з можливих інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. В [публікації] заявки на патент 96770 4 США № 2002/0042432 (тепер патент США № 6369051) заявлені комбінації естрогенних речовин із селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (SSRI), і пароксетину зокрема згадується як один з потенційних SSRI інгібіторів для використання в заявленому винаході. Крім того, в [статті] Trott et al "An Open Tial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes: Potential Involvement of Serotonin in Vasomotor Instability" Del. Med. Jrl, September 1997, 69(9):481-2 і в [статті] Roth et al, "Sertraline Relieves Hot FlashesSecondary to Medical Castration as Treatment of Advanced Prostate Cancer" Psycho-Oncology, 1998, 7:129-132 було виявлено, що сертралін (інший SSRI) до деякої міри ефективний при автономному лікуванні відчуття жару. У патенті США № 6498184 обговорюється роль речовин, що мають селективну спорідненість до 5-НТ2с (підтип рецептора серотоніну), для лікування приступоподібних відчуттів жару. [Публікація] заявки на патент США № 2004/0092519 відноситься до використання ребоксетину (селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, тобто NARI) для лікування для лікування приступоподібних відчуттів жару. Нарешті, Stearns et al "A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxif®) in controlling hot flashes in breast cancer survivors" Annals of Oncology, 2000, 11:17-22 повідомляє про вивчення на жіночому організмі монотерапії гідрохлоридом пароксетину в дозах 10 мг і 20 мг на день із метою регуляції припливів крові. Тоді як у всіх вищезгаданих розкриттях згадується про використання SSRI у комбінації з іншими ліками для лікування припливів крові, або пароксетину, зокрема, у комбінації з іншими ліками або навіть пароксетину в якості монотерапевтичного засобу для лікування припливів крові, у всіх цих посиланнях згадується тільки про дозування пароксетину в кількості 10 мг на день або вище, і, як правило, у діапазоні 20-50 мг на день. Єдиним виключенням є патент США № 6369051, у якому згадується широкий діапазон дозування для SSRI компоненти з комбінації SSRJ і естрогенної речовини, у якій доза SSRI становить 0,1-500 мг/день, переважно 1-200 мг/день, більш краще 20-50 мг/день. Однак таке використання проводиться в комбінації з естрогенами. Таким чином, у загальному можна помітити, що, як правило, вказується антидепресивна лікувальна доза SSRI або зазначений діапазон настільки широкий, що фактично не дається пояснення про яку-небудь індивідуальну дозу. Загальновизнано, що при типовій антидепресивній лікувальній дозі SSRI-ів (включаючи пароксетин) виникають значні побічні ефекти, які хворий може й не витримати. Жінки із клімактеричним відчуттями жару, можуть бути не готові до прийняття антидепресивних доз тімолептичних засобів як через побічні ефекти, так і через небажання лікуватися, що характерно при депресії. Крім того, хворі, над якими проводяться декілька інших лікарських терапій, зокрема терапія раку або в яких зберігається рак, як правило, не бажають мати справу з іншими лікувальними проблемами. Прості побічні ефекти для більшості пацієнтів, які готові 5 витримати побічні ефекти в інших ситуаціях, можуть бути непереборними перешкодами для хворих, що мають справу з декількома видами лікарської терапії за інших умов. Таким чином, залишається необхідність у засобах усунення терморегуляторної дисфункції, що виражається в припливах і відчутті жару, а також інших судинорухальних порушень терморегуляції при мінімізації побічних ефектів і ризиків, пов'язаних з використанням терапевтичних агентів, згаданих вище. Пароксетин являє собою молекулу, добре охарактеризовану у фармацевтичній і патентній літературі. Хімічні способи його виготовлення докладно розкриті в патентах США №№ 4861893, 6172233, 6326496, 6433179, 6541637, 6686473, 6716985, 6881845, 6900327 і 6956121, серед іншого. Відомо, що він існує в різних сольватних і поліморфних формах, включаючи різні гідрати, безводні форми, ізопропілати, етілати й т.д., аморфні форми, а також різні кристалічні форми, наприклад, ті, що розкрито в патентах США №№ 4721723, 5039803, 5672612, 5872132, 5900423, 6080759, 6133277, 6436956, 6440459 і 6638948, серед іншого. Різні фармацевтичні форми дозування відомі з вищевказаних патентів, а також, наприклад, з патентів США №№ 5955475, 6113944, 6645523, 6660298 і 6699882 і ін. Деякі похідні пароксетину розкриваються в патентах США № 6063927. У патенті США № 6440459 і [публікації] заявки на патент США № 2004/0143120 розкривається малеат пароксетину й спосіб виготовлення гідрохлориду пароксетину з малеату. В [публікаціях] заявок на патент США №№ 2002/0193406, 2002/0035130 і 2001/0023253, зокрема, розкривається мезилатна сіль, а також багато інших солей. В US 2002/0090394 розкриваються композиції пароксетину з контрольованим виділенням. Також було зазначено, що пароксетин може використовуватися в широкому діапазоні способів лікування, починаючи від його використання у якості антидепресанту (патент США № 4007196) до неврологічних і психічних розладів (патент США № 5470846), розладів ЦНС (патент США № 5985322) і до лікування з метою виведення нікотину, передменструальних симптомів, посттравматичного стресового розладу, пристрасті до героїну й т.д. Кожне з розкриттів вищевказаних патентів включається в даний документ (у його загальному вигляді) за посиланням. Таким чином, метою винаходу є забезпечення хворого, що страждає від розладу терморегуляторної функції, лікарською формою пароксетину, що підходить для введення в кількості від 0,1 мг/день і до дози, що не перевищує антидепресивну ефективну дозу пароксетину на день. Іншою метою винаходу є забезпечення хворого, що страждає від розладу терморегуляторної функції, лікарською формою пароксетину, придатною для введення в кількості від 0,1 мг/день і до дози не більше 10 мг/день. Ще однією метою винаходу є забезпечення хворого, що страждає від розладу терморегуляторної функції, лікуванням за допомогою пароксетину, при якому б істотно запобігались й/або знижувалися побічні ефекти, які, як правило, виникають 96770 6 від антидепресивної ефективної кількості пароксетину. Крім того, додаткові цілі винаходу будуть очевидні звичайному фахівцеві в даній галузі техніки. Вищевказані цілі досягаються тим, що запропоновано спосіб лікування порушення терморегуляторної функції з використанням пароксетину у вигляді вільної основи або її фармацевтично прийнятної солі в безводній, гідратованій або сольватованій формі, у некристалічній формі або у якійнебудь із вищевказаних кристалічних поліморфних форм, у кількості від 0,1 мг/день і до дози, що не перевищує антидепресивне терапевтично ефективну кількість пароксетину. Короткий опис креслень Не застосовано Здійснення винаходу Даний винахід пропонує спосіб лікування порушення терморегуляторної функції з використанням пароксетину у вигляді вільної основи або її фармацевтично прийнятної солі у безводній, гідратованій або сольватованій формі, у некристалічній формі або в якій-небудь із вищевказаних кристалічних поліморфних форм, у кількості від 0,1 мг/день і до дози, що не перевищує антидепресивну терапевтично ефективну кількість пароксетину. Винахід також пропонує лікарську форму пароксетину у вигляді дози, що не перевищує ефективну кількість при його використанні у якості антидепресанту. У даному винаході пароксетин може перебувати у вигляді вільної основи або у вигляді будьякої її фармацевтично прийнятної солі. До фармацевтично прийнятних солей відносяться (але перелік цим не обмежується) гідрогалогеніди (такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид), сульфати (такі як сульфат, гідросульфат), фосфати (такі як моно-, дво- і трьохосновні фосфати), оксалат, мезилат, тозилат, памоат, цитрат, карбонат, гідрокарбонат, малеат, малат, фумарат, а також багато інших солей, згаданих в посиланнях на патенти, зазначені вище в абзаці [0010]. Краще, пароксетин перебуває у вигляді вільної основи, у вигляді гідрохлоридної або мезилатної солі, або у вигляді їх сумішей. Найбільш краще, коли пароксетин перебуває у вигляді гідрохлоридної солі або у вигляді мезилатної солі. Пароксетин для використання у даному винаході може перебувати у безводній формі, у вигляді напівгідрату, моногідрату або у більш гідратованій формі. Пароксетин для використання у даному винаході може також бути аморфним або кристалічним, при цьому вибір відбувається розроблювачем рецептур залежно від бажаного складу й розчинності. Кристалічні форми мають кращу стійкість, але аморфні форми мають більш швидкий профіль розчинності. Дозування становить приблизно від 0,1 мг/день і аж до дози, що не перевищує антидепресивну ефективну кількість пароксетину (розраховуючи на вільну основу, безводну форму), краще, аж до 9,5 мг/день. Краще, пароксетин може вводитися з метою здійснення винаходу в кількостях, щонайменше, 0,5 мг/день, більш краще, щонайменше, 1 мг/день, ще більш краще, щонайменше, 2 мг/день, і найбільше краще, щонайменше, 4 7 96770 мг/день і, краще, до дози не більше 9 мг/день, більш краще, не більше 8,5 мг/день, ще більш краще не більше 8 мг/день. Інші необмежувальні дозування, які зокрема придатні для даного винаходу, включають 2 мг/день, 2,5 мг/день, 3 мг/день, 3,5 мг/день, 4 мг/день, 4,5 мг/день, 5 мг/день, 5,5 мг/день, 6 мг/день, 6,5 мг/день, 7 мг/день, 7,5 мг/день, 8 мг/день і 8,5 мг/день. Даний винахід можна застосовувати для лікування порушення терморегуляторної функції й зокрема для таких станів (без обмеження), як припливи, напади жару, нічна пітливість і т.д., які можуть бути пов'язані з андропаузою (жіночою або чоловічою), периандропаузою, гормональною абляційною терапією (включаючи, але не обмежуючись цим, антиестрогенну й антиадрогенну терапію), способами лікування іншими хімічними або терапевтичними агентами, які є антиестрогенними або антиадрогенними або впливають на терморегуляторну функцію, хірургічними процедурами (такими як кастрація, видалення матки, яєчника й т.д., без обмежень) і хворобливими станами, що 8 впливають на нормальну теплорегуляційну функцію. Найбільш краще, даний винахід спрямований на лікування периклімактеричних і постклімактеричних відчуттів жару, припливів і нічної пітливості в жінок, внаслідок старіння, терапевтично викликаної менопаузи або менопаузи, викликаної хірургічним чином. Винахід також спрямований, краще, на напади жару або припливи, або на нічну пітливість у чоловіків, у яких такі симптоми виникають через старіння, хімічну кастрацію, гормональну абляційну терапію або хірургічну кастрацію. Приклади Наступні необмежуючі приклади представлені тільки з метою ілюстрації різних варіантів здійснення винаходу й не обмежують його яким-небудь чином. Приклад 1 Жінкам з нападами жару, пов'язаними з андропаузою, уводять пароксетин (розраховуючи на вільну основу, несольватовану, безводну форму), у такий спосіб: Таблиця 1 Форма пароксетину Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Гідрохлорид Доза 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 9,5 Форма пароксетину Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Мезилат Після декількох днів-тижнів симптоми поліпшуються. Приклад 2 Доза 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 9,5 Жінкам з нападами жару, пов'язаними з андропаузою, уводять пароксетин (розраховуючи на вільну основу, несольватовану, безводну форму), у такий спосіб: Таблиця 2 Форма гідрохлориду пароксетину Безводна Безводна Безводна Безводна Безводна Безводна Безводна Безводна Безводна Безводна Доза 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 9,5 Форма гідрохлориду пароксетину Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Напівгідрат Після декількох днів-тижнів симптоми поліпшуються. Доза 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 9,5 Форма гідрохлориду пароксетину Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Моногідрат Доза 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 9,5 9 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 96770 Підписне 10 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601