Заміщені арилпіразини, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб модуляції функції рецептора crf, спосіб лікування розладу або захворювання центральної нервової системи, спосіб локалізації рецепторів crf у

1. Сполука формули: 2 (19) 1 3 75586 4 алкіл)(С1-4алкіл), морфоліно піролідино, піперидиRX є гідрогеном або вибраний з лінійної, розгалу4 но, тіоморфоліно, піперазино, 4женої або циклічної алкільних груп, що мають від 1 гідроксипіперидино, -S(O)n(С1-4алкіл), трифлуордо 8 атомів карбону, які можуть містити один чи метилу, трифлуорметокси, СО(С1-4алкіл), більше подвійних або потрійних зв'язків, кожний з СОNН(С1-4алкіл), СОN(С1-4алкіл)(С1-4алкіл), -XRA яких може бути крім того заміщеним одним або тa Y, більше замісниками, незалежно вибраними з гідX незалежно вибраний у кожному випадку з групи, рокси, галогену, -О(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1яка складається з: -СН2-, -СНRB-, -O-, -С(=O)-, 4алкіл)( С1-4алкіл) і фенілу, С(=O)O-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, RY вибрано з лінійної, розгалуженої або циклічної С(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, алкільних груп, що мають від 1 до 8 атомів карбоNHC(=O)-, -NRBС(=O)-, -NHS(O)n-, -OSіНn(С1ну, кожна з яких може містити один чи більше подвійних або потрійних зв'язків і можуть бути крім 4алкіл)2-n- та -NRBS(O)n-, Y та Z у кожному випадку незалежно вибрані з того заміщеними одним або більше замісниками групи, що складається з 3-7-членних карбоциклічвибраними з: оксо, гідрокси, галогену, -O(С1них та гетероциклічних груп, які є насиченими, 4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)(С1-4алкіл), ненасиченими або ароматичними, які можуть бути NНС(O)(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)С(=O)(С1-4алкіл), заміщеними одним чи більше замісниками, вибраNНS(O)n(С1-4алкіл), -S(O)n(С1-4алкіл), -S(O)nNН(С1ними з галогену, С1-4галогеналкілу, оксо, гідрокси, 4алкіл), -S(O)nN(С1-4алкіл)(С1-4алкіл) та фенілу, як аміно, С1-4алкілу, -О(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), варіант, заміщеного -O(С1-4алкіл); і N(С1-4алкіл)(С1-4алкіл) та -S(O)n(С1-4алкілу), і вкаАr - феніл, моно-, ди- або три-заміщений Rс або зані 3-7-членні гетероциклічні групи містять один Аr вибраний з групи, що складається з: чи більше гетероатомів, вибраних з N, О та S, точнафтилу, піридилу, піридонілу, піримідинілу та кою їх приєднання є або карбон, або нітроген, а тіофенілу, кожний з яких є незаміще-ним або моn незалежно вибраний у кожному випадку з 0, 1 та но-, ди- або тризаміщеним RC, 2. за умови, що якщо Аr - феніл, феніл, заміщений 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 галогеном, нафтилом, або нафтил, заміщений відсутній, а Аr - феніл, моно-, ди- або тризаміщегалогеном, то сполуки, де R3 - гідроген, є вилучений RC. ними, 3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 RA та RB, які можуть бути однаковими або відмінвідсутній, Аr - феніл, моно-, ди- або тризаміщений ними, у кожному випадку незалежно вибрані з груRC, a R1 та R3 є незалежно вибраними з групи, що пи, яка складається з гідрогену та лінійної, розгаскладається з гідрогену, галогену, метилу, етилу, луженої або циклічної алкільних груп, що містять етокси та метокси. 1-8 атомів карбону, які можуть містити один або 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 більше подвійних або потрійних зв'язків, кожний з відсутній, Аr - феніл, моно-, ди- або тризаміщений яких може бути крім того заміщеним одним або RC, a RA та RB, які можуть бути однаковими або більше замісниками, вибраними з оксо, гідрокси, відмінними, є незалежно лінійними, розгалуженигалогену, -О(С1-4алкіл), -NH(С1-4алкіл), -N(С1ми або циклічними алкільними групами, що мають -NHС(O)(С1-4алкіл), -N(С14алкіл)(С1-4алкіл), від 1 до 8 атомів карбону і можуть містити один чи -NНS(O)n(С1-4алкіл), 4алкіл)С(=O)(С1-4алкіл), більше подвійних або потрійних зв'язків. S(O)n(С1-4алкіл), -S(O)n-NН(С1-4алкіл), -S(O)nN(С15. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 4алкіл)(С1-4алкіл) та Z, відсутній, Аr - феніл, моно-, ди- або тризаміщений RC незалежно вибраний у кожному випадку з груRC, RA та RB, які можуть бути однаковими або відпи, що складається з галогену, ціано, С1мінними, є незалежно вибраними у кожному випа4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокдку з групи, що складається з лінійної, розгалужеси, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, як варіант, заміної або циклічної алкільних груп, що мають від 1 щеного 0-2RD, С2-6алкенілу, заміщеного 0-2RD, С1-4 до 8 атомів карбону, які можуть містити один чи алкінілу, заміщеного 0-2RD, С3-7циклоалкілу, замібільше подвійних або потрійних зв'язків, а щеного 0-2RD, (С3-7циклоалкіл) С1-4алкілу, заміщеR1 та R3 є незалежно вибраними з групи, що скланого 0-2RD, -O(С1-4алкілу), заміщеного 0-2RD, дається з гідрогену, галогену, метилу, етилу, етокNН(С1-4алкілу), заміщеного 0-2RD, -N(С1-4алкіл)(С1си та метокси. 4алкіл), кожний з яких незалежно заміщений 0-2RD, 6. Сполука за п.1 формули: -ХRA та Y, RX RD у кожному випадку незалежно вибраний у кожному випадку з групи, що складається з галогену, R3 N N гідрокси, ціано, С1-4алкілу, -O(С1-4алкіл), -NН(С1RY 4алкіл), -N(С1-4алкіл)(С1-4алкіл), морфолі-но піроліформула А N R1 дино, піперидино, тіоморфоліно, піперазино, 4Ar , гідроксипіперидино, -S(O)n(С1-4алкіл), трифлуорДЕ R1 вибрано з Н, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2метилу, трифлуорметокси, СО(С1-4алкіл), 4алкінілу, галогену, С1-4галогеналкілу, трифлуорСОNН(С1-4алкілу), СОN(С1-4алкіл)(С1-4алкіл), -XRAметилу, трифлуорметокси, -NН(С1-4алкілу), -N(С1тa Y, 4алкіл)(С1-4алкіл), -О(С1-4алкіл) та S(O)n(С1-4алкіл), Х незалежно вибраний у кожному випадку з групи, R3 вибрано з групи, що складається з гідрогену, яка складається з -СН2-, -СНRB-, -O-, -С(=O)-, галогену, С1-4алкілу, -O(С1-4алкіл), -NH(С1-4алкіл), С(=O)O-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, N(С1-4алкіл)(С1-4алкіл) та S(O)n(С1-4алкіл), С1С(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, трифлуорметилу, трифлуор4галогеналкілу, метокси, 5 75586 6 NHC(=O)-, -NRBС(=O)-, -NHS(O)n-, -ОSіHn(С1а фенільна група заміщена у одній, двох або трьох позиціях 2, 4 та 6 замісниками, незалежно вибра4алкіл)2-n-, та -NRBS(O)n-, Y та Z у кожному випадку незалежно вибрані з ними з: галогену, ціано, С1-4галогеналкілу, трифгрупи, що складається з 3-7-членних карбоциклічлуорметилу, трифлуорметокси, гідрокси, аміно та них та гетероциклічних груп, які є насиченими, С1-6алкілу, С1-4алкокси, С1-4алкоксі(С1-4алкокси), ненасиченими або ароматичними, які можуть бути моно- або ді(С1-4)аміно(С1-4алкокси) та моно- або заміщеними одним чи більше замісниками, вибраді(С1-4алкіл)аміно. 11. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що: ними з галогену, С1-4галогеналкілу, оксо, гідрокси, аміно, С1-4алкілу, -O(С1-4алкіл), -NH(С1-4алкіл), RX - гідроген, N(С1-4алкіл)( С1-4алкіл) та -S(O)n(С1-4алкілу), і вкаRY вибрано з групи, яка містить: лінійну, розгалузані 3-7-членні гетероциклічні групи містять один жену або циклічну алкільні групи, що мають від 1 чи більше гетероатомів, вибраних з N, О та S, точдо 8 атомів карбону, які можуть містити один чи кою їх приєднання є або карбон, або нітроген, а більше подвійних або потрійних зв'язків, n незалежно вибраний у кожному випадку з 0, 1 та R1 та R3 незалежно вибрані з галогену, С1-4алкілу, 2. О(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)( С17. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що Аr 4алкіл), С1-4галогеналкілу, трифлуорметил, триффеніл, моно-, ди- або тризаміщений RC, a R1 та R3 луорметокси, а є незалежно вибраними з групи, що складається з Аr - фенільна група формули: 2 гідрогену, галогену, метилу, етилу, етокси та метокси. L 4 8. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що: , R1 та R3 незалежно вибрані з галогену, С1-4алкілу, де L показує зв'язок з піразиновим кільцем у форО(С1-4алкіл), -NH(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)(С1мулі А, а фенільна група заміщена у позиціях 2 та С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу та 4алкіл), 4 замісниками, незалежно вибраними з: галогену, трифлуорметокси, а ціано, С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифАr - феніл, який моно-, ди- або тризаміщений одлуорметокси, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, С1ним чи більше замісниками, незалежно вибраними 4алкокси, С1-4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1з: галогену, ціано, С1-4галогеналкілу, трифлуормета моноабо ді(С14)аміно(С1-4алкокси) тилу, трифлуорметокси, гідрокси, аміно та С14алкіл)аміно. 6алкілу, С1-4алкокси, С1-4алкоксі(С1-4алкокси), моно12. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що має або ді(С1-4)аміно(С1-4алкокси) та моно- або ді(С1формулу: 4алкіл)аміно. 9. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що: RX - гідроген, R3 HN N RY вибрано з групи, яка складається з лінійної, розгалуженої або циклічної алкільних груп, що N мають від 1 до 8 атомів карбону, які можуть містиR1 Ar , ти один чи більше подвійних або потрійних зв'язде: ків, R1 та R3 незалежно вибрані у кожному випадку з: R1 та R3 незалежно вибрані з галогену, С1-4алкілу, галогену, С1-4алкілу, -O(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), О(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)(С1N(С1-4алкіл)( С1-4алкіл), С1-4галогеналкілу, трифлуалкіл), С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу та 4 орметилу та трифлуорметокси, а трифлуорметокси, а Аr - фенільна група формули: Аr - феніл, моно-, ди- або три-заміщений замісни2 ками, незалежно вибраними з: галогену, ціано, С1L 4 4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокси, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, С1-4алкокси, С16 , 4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1-4)аміно(С1де L показує зв'язок з піразиновим кільцем у фор4алкокси) та моно- або ді(С1-4алкіл)аміно. мулі А, а фенільна група заміщена у одній, двох 10. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що: або трьох позиціях 2, 4 та 6 замісниками, незалеRX - гідроген, жно вибраними з: галогену, ціано, С1RY вибрано з групи, що складається з: лінійної, 4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокрозгалуженої або циклічної алкільних груп, що си, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, С1-4алкокси, С1мають від 1 до 8 атоми карбону, які можуть містити 4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1-4)аміно(С1один чи більше подвійних або потрійних зв'язків, 4алкокси) та моно- або ді(С1-4алкіл)аміно. R1 та R3 незалежно вибрані з галогену, С1-4алкілу, 13. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що має O(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)( С1формулу: С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу та 4алкіл), RX O трифлуорметокси, а N Аr - фенільна група формули: R3 N N RY 2 L 4 , де L вказує на зв'язок з піразиновим кільцем у формулі А, O R1 6 N R де R , 7 75586 8 R незалежно вибраний у кожному випадку з групи, RX вибрано з групи, що складається з лінійної, розяку складають: гідроген, галоген, ціано, С1галуженої або циклічної алкільних груп, що мають від 1 до 8 атомів карбону та циклоалкілалкільних 4галогеналкіл, трифлуорметил, трифлуорметокси, гідрокси, аміно, С1-6алкіл, С1-4алкокси, С1груп, що мають від 4 до 8 атомів карбону, які можуть містити один чи більше подвійних або потрій4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1-4)аміно(С1них зв'язків, кожний з яких може бути крім того 4алкокси), та моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, R1 та R3 незалежно вибрані з: галогену, С1-4алкілу, заміщеним одним чи більше замісниками, незале-O(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)( С1жно вибраними з: С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу та (a) гідрокси, галогену, -О(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), 4алкіл), трифлуорметокси, а -N(С1-4алкіл)(С1-4алкіл), та RX та RY визначені за п.6. (b) 3-7-членні карбоциклічних та гетероциклічних 14. Сполука за п.6, яка відрізняється тим, що Аr груп, які є насиченими, ненасиченими, або аромафеніл, моно-, ди- або тризаміщений RC, тичними і які можуть бути заміщеними одним чи RX та RY, які можуть бути однаковими або відмінбільше замісниками, вибраними з: галогену, С1ними, у кожному випадку незалежно вибрані з гру4галогеналкілу, оксо, гідрокси, аміно, С1-4алкілу, пи, яка складається з лінійної, розгалуженої або O(С1-4алкіл), -NH(С1-4алкіл) та -N(С1-4алкіл)(С1циклічної алкільних груп, що мають від 1 до 8 ато4алкіл), де вказані 3-7-членні гетероциклічні групи мів карбону, які можуть містити один чи більше мають один чи більше гетероатомів, вибраних з N, подвійних або потрійних зв'язків, а О та S, з точкою приєднання або на атомі карбону R1 та R3 є незалежно вибраними з групи, яку склаабо нітрогену. 17. Сполука за п.16, яка відрізняється тим, що дають: гідроген, галоген, метил, етил, етокси та метокси. RX вибирають з лінійної, розгалуженої або цикліч15. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має ної алкільних груп, що мають від 1 до 8 атомів каформулу: рбону, які можуть містити один чи більше подвійRX них або потрійних зв'язків, та R1 та R3 незалежно вибрані з: галогену, С1-4алкілу, R3 N N -O(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)(С1RY С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу та 4алкіл), N R1 трифлуорметокси, а Ar , Аr - феніл, моно-, ди- або тризаміщений одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з: гаде RX та RY є незалежно гідроген або С1-8алкіл, логену, ціано, С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу, або трифлуорметокси, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, С1NRxRy є 4алкокси, С1-4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1(CH2)2 та моноабо ді(С14)аміно(С1-4алкокси) N (CH2)z 4алкіл)аміно. (CH2)2 18. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що: , Аr - фенільна група формули: де z є 0 або 1, і 2 R1, R3 та Аr визначені за п.1. 16. Сполука формули L 4 RX O R1 N N R3 Ar формула B , де: R1 вибрано з Н, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С24алкінілу, галогену, С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокси, -NH(С1-4алкіл), -N(С14алкіл)( С1-4алкіл), -O(С1-4алкіл) та S(O)n(С1-4алкіл), R3 вибрано з групи, що складається з гідрогену, галогену, С1-4алкілу, -О(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)(С1-4алкіл) та S(O)n(С1-4алкіл), С14галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокси, Аr - феніл, моно-, ди- або три-заміщений RC, або Аr вибраний з групи, що складається з: нафтилу, піридилу, піридинілу, піримідинілу та тіофенілу, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним RC, за умови, що якщо Аr - феніл, феніл, заміщений галогеном, нафтилом, або нафтил, заміщений галогеном, то сполуки, де R3 - гідроген, є вилученими, і 6 , де L показує зв'язок з піразиновим кільцем у формулі В, а фенільна група є заміщена у одній, двох або трьох позиціях 2, 4 та 6 замісниками, незалежно вибраними з: галогену, ціано, С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокси, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, С1-4алкокси, С1-4алкоксі(С14алкокси), моно- або ді(С1-4)аміно(С1-4алкокси) та моно- або ді(С1-4алкіл)аміно. 19. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що: Аr - фенільна група формули: 2 L 4 , де L показує зв'язок з піразиновим кільцем у формулі В, а фенільна група є заміщена у позиціях 2 та 4 замісниками, незалежно вибраними з: галогену, ціано, С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокси, гідрокси, аміно та С1-6алкілу, С14алкокси, С1-4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1та моноабо ді(С14)аміно(С1-4алкокси) 4алкіл)аміно. 20. Сполука за п.16 формули: 9 75586 10 33. Сполука за п.1, що має назву 5-(2-хлор-4метоксифеніл)-6-етил-N-(1-етилпропіл)-3метоксипіразин-2-амін. R3 O N 34. Сполука за п.1, що має назву 5-(2,6-дихлор-4метоксифеніл)-3,6-діетил-N-(1-етилпропіл)піразинN 2-амін. R1 Ar , 35. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1де: етилпропіл)-5-(3-метил-1,1'-дифеніл-4-іл)піразин-2R1 та R3 незалежно вибрані з: галогену, С1-4алкілу, амін. -O(С1-4алкіл), -NН(С1-4алкіл), -N(С1-4алкіл)( С136. Сполука за п.1, що має назву 5-[2,4С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу та 4алкіл), біс(трифлуорметил)феніл]-6-етил-N-(1трифлуорметокси, а Аr - фенільна група формули: етилпропіл)-3-метоксипіразин-2-амін. 2 37. Сполука за п.1, що має назву 2-(2,4L 4 дихлорфеніл)-3,6-діетил-5-(16 , метилбутокси)піразин. де L показує зв'язок з піразиновим кільцем у фор38. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(1мулі В, а фенільна група є заміщена у одній, двох ізопропіл-2-метилпропокси)-6-[4-метокси-2або трьох позиціях 2, 4 та 6 замісниками, незале(трифлуорметокси)феніл]піразин. жно вибраними з: галогену, ціано, С139. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(14галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуорметокізопропіл-2-метилпропокси)-6-[2-метил-4си, гідрокси, аміно, С1-6алкілу, С1-4алкокси, С1(трифлуорметокси)феніл]піразин. 4алкоксі(С1-4алкокси), моно- або ді(С1-4)аміно(С140. Сполука за п.1, що має назву 5-[4-хлор-2(трифлуорметил)феніл]-N-(1-етилпропіл)-34алкокси) та моно- або ді(С1-4алкіл)аміно. 21. Сполука за п.16, яка відрізняється тим, що R1 метокси-6-метилпіразин-2-амін. та R3 є незалежно вибраними з групи, що склада41. Сполука за п.1, що має назву N-((1ється з гідрогену, галогену, метилу, етилу, етокси eтилпропіл)-3-метокси-5-[2-метокси-4та метокси. (трифлуорметокси)феніл]-6-метилпіразин-2-амін. 22. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має 42. Сполука за п.1, що має назву 5-[4-хлор-2формулу: (трифлуорметил)феніл]-6-етил-N-(1-етилпропіл)-3метоксипіразин-2-амін. A 43. Сполука за п.1, що має назву 3-етил-N-(1R3 N N етилпропіл)-6-метокси-5-[2-метил-4(трифлуорметокси)феніл]піразин-2-амін. N R1 44. Сполука за п.1, що має назву 5-(2,4Ar , диметилфеніл)-6-етил-N-(1-етилпропіл)-3де А - NRA або О, і метоксипіразин-2-амін. R1, R3, RA і Аr визначені за п.1. 45. Сполука за п.1, що має назву 5-(2-хлор-423. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що у eтоксифеніл)-N-(1-етилпропіл)-3-метокси-6стандартному дослідженні зв'язування рецептора метилпіразин-2-амін. CRF in vitro сполука виявляє величину IK50, що 46. Сполука за п.1, що має назву O-(3-хлор-4-{5менше чи дорівнює 1 мікромолів. [(1-етилпропіл)аміно]-6-метокси-3-метилпіразин-224. Сполука за п.1, що має назву 5-(2,4іл}феніл)S-пропіл (дитіокарбонат). диметоксифеніл)-6-етил-N-(1-етилпропіл)-347. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(1метоксипіразин-2-амін. етилпропокси)-6-[2-метокси-4,625. Сполука за п.1, що має назву 5-[4-бром-2біс(трифлуорметил)феніл]піразин. (трифлуорметокси)феніл]-3,6-діетил-N-(148. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1етилпропіл)піразин-2-амін. етилпропіл)-5-(4-флуор-2-метоксифеніл)піразин-226. Сполука за п.1, що має назву 3-етил-N-(1амін. етилпропіл)-6-метокси-5-[2-метокси-449. Сполука за п.1, що має назву 5-(2-хлор-4(трифлуорметокси)феніл]піразин-2-амін. метилфеніл)-3,6-діетил-N-(1-етилпропіл)піразин-227. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-хлор-2амін. метилфеніл)-6-eтил-N-(1-етилпропіл)-350. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-хлор-2метоксипіразин-2-амін. метоксифеніл)-3,6-діетил-N-(1-етилпропіл)піразин28. Сполука за п.1, що має назву 5-[2-хлор-42-амін. (трифлуорметил)феніл]-6-етил-N-(1-етилпропіл)-351. Сполука за п.1, що має назву O-(3-хлор-4-{3,6метоксипіразин-2-амін. діетил-5-[(1-етилпропіл)аміно]піразин-2-іл}феніл)S29. Сполука за п.1, що має назву 2-[2,4пропіл (дитіокарбонат). біс(трифлуорметил)феніл]-3,6-діетил-5-(152. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-хлор-2,6етилпропокси)піразин. диметоксифеніл)-N-(1-етилпропіл)-3-метокси-630. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1метилпіразин-2-амін. етилпропіл)-5-(2-нафтил)піразин-2-амін. 53. Сполука за п.1, що має назву 2-(2,431. Сполука за п.1, що має назву 5-[4-хлор-2диметоксифеніл)-3,6-діетил-5-(1(трифлуорметил)феніл]-3,6-діетил-N-(1етилбутокси)піразин. етилпропіл)піразин-2-амін. 54. Сполука за п.1, що має назву 5-[4-(1,332. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1діоксолан-2-іл)-2,6-диметоксифеніл]-N-(1етилпропіл)-5-[2-метокси-6етилпропіл)-3-метокси-6-метилпіразин-2-амін. (трифлуорметокси)феніл]піразин-2-амін. 11 75586 12 55. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-етокси-277. Сполука за п.1, що має назву (2-{5-[(1метоксифеніл)-3-етил-N-(1-етилпропіл)-6етилпропіл)аміно]-6-метокси-3-метилпіразин-2-іл}метоксипіразин-2-амін. 5-метоксифеніл)метанол. 56. Сполука за п.1, що має назву 6-етил-N-(178. Сполука за п.1, що має назву 5-[4етилпропіл)-3-метокси-5-(2-метокси-6(дифлуорметокси)-2-метоксифеніл]-3-етил-N-(1метилфеніл)піразин-2-амін. етилпропіл)-6-метоксипіразин-2-амін. 57. Сполука за п.1, що має назву 2-(2-хлор-479. Сполука за п.1, що має назву 2-(2-хлор-4метоксифеніл)-3,6-діетил-5-(1-ізопропіл-2пропоксифеніл)-3,6-діетил-5-(1метилпропокси)піразин. етилпропокси)піразин. 58. Сполука за п.1, що має назву 2-(4-{5-[(180. Сполука за п.1, що має назву 2-[2-хлор-4етилпропіл)аміно]-6-метокси-3-метилпіразин-2-іл}(циклопропілметокси)феніл]-3,6-діетил-5-(13,5-диметоксифеніл)пропан-2-ол. етилпропокси)піразин. 59. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-хлор-281. Сполука за п.1, що має назву 2-[2-хлор-4-(2етоксифеніл)-N-(1-етилпропіл)-3-метокси-6флуоретокси)феніл]-3,6-діетил-5-(1метилпіразин-2-амін. етилпропокси)піразин. 60. Сполука за п.1, що має назву 3-етил-5-(2-етил82. Сполука за п.1, що має назву N-(1-етилпропіл)4-метоксифеніл)-N-(1-етилпропіл)-65-(4-ізопропокси-2-метоксифеніл)-3-метокси-6метоксипіразин-2-амін. метилпіразин-2-амін. 61. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-хлор-283. Сполука за п.1, що має назву 2-(4-{[трететоксифеніл)-3-етил-N-(1-етилпропіл)-6бутил(диметил)силіл]оксі}-2-ізопропоксифеніл)-3,6метоксипіразин-2-амін. діетил-5-(1-етилпропокси)піразин. 62. Сполука за п.1, що має назву 5-(2-хлор-484. Сполука за п.1, що має назву 2-(4-етокси-2ізопропоксифеніл)-3-етил-N-(1-етилпропіл)-6метоксифеніл)-3,6-діетил-5-(1метоксипіразин-2-амін. етилпропокси)піразин. 63. Сполука за п.1, що має назву 5-[2-хлор-4-(185. Сполука за п.1, що має назву 2-(2,6етилпропокси)феніл]-6-етил-N-(1-етилпропіл)-3диметоксифеніл)-3,6-діетил-5-(1метоксипіразин-2-амін. етилбутокси)піразин. 64. Сполука за п.1, що має назву 5-[2-хлор-4-(186. Сполука за п.1, що має назву 4-{3-етил-5-[(1етилпропокси)феніл]-N-(1-етилпропіл)-3-метоксиетилпропіл)аміно]-6-метоксипіразин-2-іл}-36-метилпіразин-2-амін. метоксифенол. 65. Сполука за п.1, що має назву 5-(2,487. Сполука за п.1, що має назву 6-етил-N-(1дихлорфеніл)-N-(1-етилпропіл)-6-метокси-3етилпропіл)-5-(4- ізопропокси-2-метоксифеніл)-3метилпіразин-2-амін. метоксипіразин-2-амін. 66. Сполука за п.1, що має назву 5-[2'-хлор-4',588. Сполука за п.1, що має назву 4-[3,6-діетил-5-(1біс(трифлуорметил)-1,1'-дифеніл-2-іл]-N-(1ізопропіл-2-метилпропокси)піразин-2-іл]-3етилпропіл)-6-метокси-3-метилпіразин-2-амін. етилфенол. 67. Сполука за п.1, що має назву N-(1-етилпропіл)89. Сполука за п.1, що має назву 3-етил-N-(15-(4-флуор-2-метоксифеніл)-6-метокси-3етилпропіл)-5-[4-флуор-2-(трифлуорметил)феніл]метилпіразин-2-амін. 6-метоксипіразин-2-амін. 68. Сполука за п.1, що має назву 5-(2,490. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(1диметилфеніл)-N-(1-етилпропіл)-6-метокси-3ізопропіл-2-метилпропокси)-6-мезитилпіразин. метилпіразин-2-амін. 91. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(169. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(2етилпропокси)-6-(4-метокси-2-метилфеніл)піразин. етил-4-метоксифеніл)-6-(1-ізопропіл-292. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-[4метилпропокси)піразин. метокси-2-(трифлуорметокси)феніл]-6-(170. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-етоксі-2пропілбутокси)піразин. ізопропоксифеніл)-N-(1-етилпропіл)-3-метокси-693. Сполука за п.1, що має назву 6-хлор-5-[2метилпіразин-2-амін. метокси-4-(трифлуорметокси)феніл]піразин-271. Сполука за п.1, що має назву 5-[2-хлор-4-(1амін. етилпропокси)феніл]-3-етил-N-(1-етилпропіл)-694. Сполука за п.1, що має назву 2-(4-бутокси-2метоксипіразин-2-амін. хлорфеніл)-3,6-діетил-5-(1-етилбутокси)піразин. 72. Сполука за п.1, що має назву 2-[2-хлор-495. Сполука за п.1, що має назву 3-бром-N-(1(трифлуорметил)феніл]-3,6-діетил-5-(1етилпропіл)-6-метокси-5-[2-метокси-4етилбутокси)піразин. (трифлуорметокси)феніл]піразин-2-амін. 73. Сполука за п.1, що має назву N-(1-етилпропіл)96. Сполука за п.1, що має назву 2-(4-{[трет5-[4-(1-флуоретил)-2,6-диметоксифеніл]-3бутил(диметил)силіл]оксі}-2-етоксифеніл)-3,6метокси-6-метилпіразин-2-амін. діетил-5-(1-етилпропокси)піразин. 74. Сполука за п.1, що має назву 5-[2-хлор-4-(297. Сполука за п.1, що має назву 6-метокси-5-[2метоксиетокси)феніл]-N-(1-етилпропіл)-3-метоксиметокси-4-(трифлуорметокси)феніл]піразин-26-метилпіразин-2-амін. ілформамід. 75. Сполука за п.1, що має назву 5-[498. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(2(дифлуорметокси)-2-метоксіфеніл]-N-(1етилбутил)-6-[2-метокси-4етилпропіл)-3-метокси-6-метилпіразин-2-амін. (трифлуорметокси)феніл]піразин. 76. Сполука за п.1, що має назву 5-{299. Сполука за п.1, що має назву 2,5-діетил-3-(1[(диметиламіно)метил]-4-метоксифеніл}-N-(1етилпропокси)-6-(2-ізопропокси-4етилпропіл)-3-метокси-6-метилпіразин-2-амін. пропоксифеніл)піразин. 13 75586 14 100. Сполука за п.1, що має назву 2-(втор123. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1бутилтіо)-5-(2,4-диметоксифеніл)-3,6пропілбутил)-5-(2-трифлуорметил-4діетилпіразин. диметиламінофеніл)піразин-2-амін. 101. Сполука за п.1, що має назву 5-(4-хлор-2,6124. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1диметоксифеніл)-6-метоксипіразин-2-амін. метокси-2-бутил)-5-(2-трифлуорметил-4102. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1диметиламінофеніл)піразин-2-амін. етилпропіл)-5-(2-метил-4-хлорфеніл)піразин-2125. Сполука за п.1, що має назву 2-(2,6амін. диметокси-4-хлорфеніл)-6-етил-5-(1103. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1етилпропокси)-3-метоксипіразин. етилпропіл)-5-(2-метил-4-флуорфеніл)піразин-2126. Сполука під назвою 2-(2-метокси-5амін. трифлуорметоксифеніл)-3-етил-6-метиламіно-5-(1104. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N,Nетилпропокси)піразин. (2-метоксіетил)-5-(2,4-дихлорфеніл)піразин-2-амін. 127. Спосіб модуляції функції рецептора CRF, 105. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-Nякий полягає в уведенні пацієнту, якому необхідна пропіл-N-(циклопропілметил)-5-(2,4така модуляція, ефективної кількості сполуки за дихлорфеніл)піразин-2-амін. п.1. 106. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-2-(1128. Спосіб лікування розладу або захворювання етилпропокси)-5-(2-метокси-4,6центральної нервової системи, який полягає в диметилфеніл)піразин. уведенні пацієнту, якому необхідне таке лікування, 107. Сполука за п.1, що має назву 3,6-диметил-2ефективної кількості сполуки за п.1. 129. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що (1-етилпропокси)-5-(2,4-дихлорфеніл)піразин. 108. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-2-(1розладом або захворюванням центральної нервоетилпропокси)-5-(2-гідрокси-4,6вої системи є споріднений з тривожністю розлад, диметилфеніл)піразин. споріднений зі стресом розлад або розлад харчу109. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-2-(1вання. 130. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що етилпропокси)-5-(2,4-дихлорфеніл)піразин. 110. Сполука за п.1, що має назву 3,6-диметил-Nрозладом чи захворюванням центральної нервової (1-метокси-2-бутил)-5-(2,4системи є депресія або біполярний психоз. 131. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що диметоксифеніл)піразин-2-амін. 111. Сполука за п.1, що має назву 2-(2,4розладом чи захворюванням центральної нервової дихлорфеніл)-5-[2-(метоксиметил)піролідин-1-іл]системи є нервова анорексія, нейрогенна булімія 3,6-диметилпіразин. або ожиріння. 132. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що у 112. Сполука за п.1, що має назву 2-(2,4диметоксифеніл)-5-[2-(метоксиметил)піролідин-1стандартному дослідженні зв'язування рецептора іл]-3,6-диметилпіразин. CRF in vitro сполука виявляє величину IK50, що 113. Сполука за п.1, що має назву 3,6-диметил-Nменше чи дорівнює 1 мікро-моль. 133. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що у (1-етилпропіл)-5-(2-метил-4-хлорфеніл)піразин-2амін. стандартному дослідженні зв'язування рецептора 114. Сполука за п.1, що має назву 3,6-диметил-NCRF in vitro сполука виявляє величину IK50, що (1-етилпропіл)-5-(2-трифлуорметил-4менше чи дорівнює 100 наномоль. 134. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що у диметиламінофеніл)піразин-2-амін. 115. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1стандартному дослідженні зв'язування рецептора етилпропіл)-5-(2-трифлуорметокси-4CRF in vitro сполука виявляє величину IK50, що метоксифеніл)піразин-2-амін. менше чи дорівнює 10 наномоль. 135. Спосіб за п.128, який відрізняється тим, що 116. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1етилпропіл)-5-(2-метокси-4пацієнтом є людина. трифлуорметилфеніл)піразин-2-амін. 136. Спосіб локалізації рецепторів CRF у зразках 117. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1зрізів тканин, в якому піддають: взаємодії зразок етилпропіл)-5-(2-трифлуорметил-4тканини з виявно міченою сполукою за п.1 в умометоксифеніл)піразин-2-амін. вах, що дозволяють зв'язування сполуки з рецеп118. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1торами CRF у зразку тканини, промивці зразка етилпропіл)-5-(2-метокси-4-метилфеніл)піразин-2тканини для видалення незв'язаної сполуки, та амін. визначають залишок зв'язаної сполуки. 119. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1137. Спосіб інгібування зв'язування CRF з рецепметокси-2-бутил)-5-(2-хлор-4тором CRF1, в якому піддають: взаємодії розчин, диметиламінофеніл)піразин-2-амін. що містить CRF та сполуку за п.1, з клітинним ре120. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(1цептором, де сполука представлена у розчині у метилпропіл)-5-(2-хлор-4концентрації, достатній для інгібування зв'язувандиметиламінофеніл)піразин-2-амін. ня CRF з клітинами IMR32 in vitro. 121. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(2138. Спосіб зміни активності трансдукції сигналу метилпропіл)-5-(2-хлор-4рецептора CRF1, в якому піддають взаємодії ексдиметиламінофеніл)піразин-2-амін. пресуючі рецептор клітини зі сполукою за п.1. 122. Сполука за п.1, що має назву 3,6-діетил-N-(2139. Спосіб модуляції функції рецептора сполуфенілетил)-5-(2-хлор-4-диметилфеніл)піразин-2чення з G-білком, в якому піддають клітини, що амін. експресують рецептор сполучення з G-білком, дії ефективної кількості сполуки за п.1. 15 75586 16 140. Спосіб за п.139, який відрізняється тим, що 143. Спосіб лікування розладу або захворювання рецептор сполучення з G-білком є рецептором центральної нервової системи, який полягає в CRF1. уведенні пацієнту, якому необхідне таке лікування, 141. Фармацевтична композиція, що містить фарсполуки за п.1 у кількості 0,1-140 мг на кг маси тіла мацевтично прийнятний носій та сполуку за п.1. на добу. 144. Спосіб за п.143, який відрізняється тим, що 142. Упакована фармацевтична композиція, що містить у контейнері фармацевтичну композицію розлад або захворювання центральної нервової за п.141 та інструкції для використання композиції системи є спорідненим з тривожністю розладом, у лікуванні пацієнта, що потерпає від спорідненого спорідненим зі стресом розладом, чи розладом з тривожністю розладу, спорідненого зі стресом харчування. розладу або розладу харчування. Ця заявка заявляє права стосовно попередньої [Заявки США під серійним номером 60/182934, яку зареєстровано 16 лютого 2000 року, та попередньої Заявки США під серійним номером 60/206455, яку зареєстровано 22 травня 2000 року], зміст яких представлений тут як довідка. Представлений винахід стосується нових арилпіразинових сполук, що мають корисні фармакологічні властивості тим, що вони приєднуються до клітинних рецепторів, включаючи рецептори CRF. Деякі ці сполуки можуть приєднуватися до таких рецепторів та модулювати їх активність. Важливо, що сполуки винаходу включають сполуки, які приєднуються з високою селективністю та/або високою спорідненістю до CRF1-рецепторів (рецептори фактору вивільнення кортикотропіну типу 1). Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та . використання таких сполук як фармацевтичних засобів, наприклад, при лікуванні психіатричних розладів та неврологічних хвороб, включаючи загальну депресію, споріднені з тривожністю розлади, посттравматичний стресовий розлад, супрануклеарний параліч та розлади харчування, а також при лікуванні імунологічних, серцево-судинних або споріднених з серцем хвороб та гіперчутливості ободової кишки, пов'язаних з психопатологічними порушеннями та стресом. Крім того, цей винахід стосується використання таких сполук як зондів для локалізації клгтинних рецепторів у зрізах тканин. Фактор вивільнення кортикотропіну (CRF), пептиду з 41 амінокислоти, є первинним фізіологічним регулятором секреції похідного від проопіомеланокортину (РОМС) пептиду з передньої частини гіпофізу. На додаток до його ендокринної ролі у гіпофізі, імуногістохімічною локалізацією CRF продемонстровано, що гормон має широке екстрагіпоталамічне поширення у центральній нервовій системі та продукує широкий спектр дії на вегетативну нервову систему, електрофізіологію та поведінку, що складається з нейротрансміттерної або нейромодуляторної ролі у мозку. Є також свідоцтва про значну роль у створенні реакції імунної системи на фізіологічні, психологічні та . імунологічні подразники. Клінічні дані дають свідоцтва, що CRF грає роль у психіатричних розладах та неврологічних хворобах, включаючи депресію, споріднені з тривожністю розлади та розлади харчування. Роль CRF також виявлено у етіології та патофізіології хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантигтона, прогресуючого супрануклеарного паралічу та бічного аміотрофічного склерозу, оскільки вони стосуються дисфункції CRF-нейронів у центральній нервовій системі. При емоційному розладі або загальній депресії концентрація CRF значно збільшується у рідині спинного мозку (CSF) позбавлених ліків осіб. Більш того, густина рецепторів CRF значно зменшується у фронтальній частині кори головного мозку жертв суїциду, що узгоджується з гіперсекрецією CRF. На додаток, існує різка адренокортикотропа (АСТН) реакція на CRF (внутрішньовенне уведення), що спостерігають у пацієнтів з депресією. Доклінічні дослідження на щурах та приматах, окрім людини дають додаткову підтримку гіпотези, що гіперсекреція CRF може бути включеною у симптоми, що спостерігають при депресії у людини. Є також попередні свідоцтва, що трициклічні антидепресанти можуть змінювати рівні CRF, а тим модулювати рецептори CRF у мозку. CRF також включено у етіологію споріднених з тривожністю розладів. CRF продукує анксіо-генну дію у тваринах та взаємодії між бензодіазепіновими/небензодіазепіновими анксіолітиками, також CRF виявлено у різних моделях поведінкової тривожності. Попередні дослідження, використовуючи гаданий антагоніст рецептору CRF - α-спіральний овечій CRF (9-41) у різних поведінкових парадигмах демонструють, що антагоніст продукує "анксіолітикоподібну" дію, що є якісно подібною до бензодіазепінової. Нейрохімічні, ендокринні дослідження та дослідження зв'язування рецептору усі продемонстрували взаємодії між CRF та бензодіазепіновими анксіолітиками, даючи наступні свідоцтва залучення CRF у ці розлади. Хлордіазепоксид послаблює "анксіогенну" дію CRF у конфліктному тесті та у тесті акустичного переляку у щурів. Антагоніст рецептору бензодіазепіну Ro 151788, який не мав поведінкової активні поодинці у оперантному конфліктному тесті, повертав дію CRF у залежній від дози манері, при тому що інверсний агоніст бензодіазепіну FG 7142 посилював дію CRF. CRF залучено у патогенез деяких імунологічних, серцево-судинних або споріднених з серцем захворювань, як-то гіпертензії, тахікардії та застійної серцевої нестачі, приступу та остеопорозу, а також при передчасних пологах, затримці психо 17 75586 18 соціального розвитку, індукованої стресом лихокільці та приблизно 1-3 гетероатоми; манки, виразки, діареї, постоперативних захворюR1 та R3 кожний незалежно, є атом гідрогену, вань та гіперчутливості ободової кишки, пов'язаатом галогену, ціаногрупа, нпрогрупа, аміногрупа, них з психопатологічними порушеннями та як варіант, заміщений алкіл, як варіант, заміщений стресом. алкеніл, як варіант, заміщений алкініл, як варіант, Механізми та ділянки дії, через які звичайні заміщену моно- або діалкіламіногрупу, як варіант, анксіолітики та антидепресанти продукують свій заміщений алкоксил, як варіант, заміщена алкілтітерапевтичний вплив, є повністю вивченими. Було огрупа, як варіант, заміщений алкілсульфініл, або, припущено однак, що вони залучені у пригнічення як варіант, заміщений алкілсульфоніл; а гіперсекреції CRF, яку спостерігають при цих розR2 є атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, ладах. Особливий інтерес є первинні дослідження, аміногрупа, як варіант, заміщений алкіл, як варіщо вивчають вплив пептиду антагоністу рецептору ант, заміщений алкеніл, як варіант, заміщений алCRF (α-спірального CRF9-41) у різних парадигмах кініл, як варіант, заміщена алкіламіногрупа, як ваповедінки, у них продемонстровано, що антагоніст ріант, заміщений алкоксил, як варіант, заміщена CRF продукує "анксіолітичноподібну" дію, якісно алкілтіогрупа, як варіант, заміщений алкілсульфіподібну до бензодіазепінової. ніл, або, як варіант, заміщений алкілсульфоніл; Деякі невеликі молекули сполук для лікування за умови, що якщо Аr - феніл, заміщений галоспоріднених з CRF розладів розкрито у літературі геном, нафтил ом, або нафтил, заміщений галоге[для огляду дивися J. McCarthy et al. Curr. Pharm. ном, то сполуки, де R3 - атом гідрогену або аміногDes. 5: 289 (1999)]. Однак, жодна з цих сполуки не рупа, є вилученими. має арилпіразинової структури. Кращі сполуки винаходу також включають Сох et al. [WO 98/38174] розкрили використансполуку формули ІА: ня деяких похідних арилпіразинів як блокераторів натрієвих каналів при лікуванні розладів центральної нервової системи. Застосування за Коксом lA потребує, щоб арилпіразинові сполуки були заміщені двома аміно- або амідогрупами. Нами виявлено нові арилпіразинові сполуки, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: включаючи арилпіразини, що можуть приєднуваR1 вибрано з Н, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2тися з високою спорідненістю та високою селекти4алкінілу, атома галогену, CN, С1-4галогеналкілу, вністю до рецепторів CRF, включаючи рецептори трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, -NН(С1CRF людини. Винахід, отже, включає способи лі4акілу), -N(С1-4алкіл)(С1-4алкілу), -О(С1-4алкілу) та кування розладів та хвороб, пов'язаних з рецептоS(О)n(С1-4алкілу); рами CRF, включаючи споріднені з центральною R2 вибрано з групи, що складається з –XRA та нервовою системою розладів та хвороб, особливо Y, де -X, RA та Υ визначено нижче; та емоційних розладів та хвороб та гострих та хроніR3 вибрано з групи, що складається з атома гічних неврологічних розладів та хвороб. дрогену, атому галогену, С1-4алкілу, -О(С1-4алкілу), Арилпіразинові сполуки винаходу є переважно -NН(С1-4алкілу), -N(С1-4алкіл)(С1-4алкілу) та заміщеними у позиції кільця 2 карбоциклічним S(O)n(С1-4алкілу), галогеналкілу, трифлуорметилу, арилом, як-то феніл, нафтил тощо, або гетероатрифлуорметоксилу –XRА та Y; рилом, особливо гетероарилом, що має атом нітR4 відсутній або є атомом оксигену; рогену як кільцевий член, як-то піридил, піримідиАr - феніл, моно-, ди-, або три-заміщений RC, ніл тощо. Арилпіразинові сполуки винаходу також або є переважно заміщеними у позиції кільця 5 (пара з Аr вибрано з групи, що складається з: огляду на арильний замісник) замісником, що не є нафтилу, піридилу, піридонілу, піримідинілу та атомом гідрогену, особливо неароматичим замістіофенілу, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ником, як-то алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл ди-, або три-заміщеним RC; тощо, переважно аміноалкіл та алкоксил. Переваза умови, що якщо Аr - феніл, заміщений галожно позиція кільця 3 піразинових сполук винаходу геном, нафтилом, або нафтил, заміщений галогеє незаміщеною (тобто атомом гідрогену) або заміном, то сполуки, де R3 - атом гідрогену, є вилучещеною відмінною від аміно-(-NH2) або алкіламідоними; групи (-NНС(=О)алкіл, особливо -NНС(=О)С1-4алкіл RA та RB, які можуть бути однаковими або відабо -NНС(=О)С3-7циклоалкіл), та/або позиція кільмінними, у кожному випадку незалежно вибрані з ця 5 піразинових сполук винаходу є відмінною від групи, що складається з атома гідрогену та алкілів атому гідрогену, алкілу, аміноалкілу або нітрогеноз лінійним, розгалуженим або циклічним ланцювмісної гетероаліциклічної сполуки. гом, що складаються з 1-8 атомів карбону, які моЗвичайно кращі сполуки винаходу включають жуть містити один або більше подвійних або потсполуки формули І: рійних зв'язків, кожний з яких може бути крім того заміщеним одним або більше замісниками, вибраl ними з оксогрупи, гідроксилу, атома галогену, О(С1-4алкілу), -NH(С1-4алкілу), -N(С1-4алкілу)(С1-NНС(O)(С1-4алкілу), -N(С14алкілу), Де 4алкілу)С(=О)(С1-4алкілу), -NHS(O)n(С1-4алкулу), Аr - заміщений феніл, як варіант, заміщений S(О)n(С1-4алкілу), -S(O)n-NH(С1-4алкілу), -S(О)nN(С1нафтил, або, як варіант, заміщений гетероцикліл, 4алкілу)(С1-4алкілу) та Z; що має 1-3 кільця та 3-кільцевих членів у кожному 19 75586 20 RC незалежно вибраний у кожному випадку з NR5S(O)n-, (де n=0, 1 або 2); групи, що складається з атома галогену, ціаногруΥ та Ζ у кожному випадку незалежно вибрані з пи, галогеналкілу, трифлуорметилу, трифлуормегрупи, що складається з: 3-7 членних гетероциклів, токсилу, гідроксилу, аміногрупи та С1-4алкілу, як насичених або ненасичених, що містять один чи варіант, заміщеного 0-2 RD, С2-4алкенілу, заміщебільше гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та S, з точного 0-2 RD, С2-4алкінілу, заміщеного 0-2 RD, С3кою приєднання через атом карбону або нітрогену заміщеного 0-2 R D, (С3(за прийнятністю), і які можуть бути крім того замі7циклоалкілу, щеними одним чи більше замісниками, вибраними 7циклоалкіл)С1-4алкілу, заміщеного 0-2 RD, -О(С1з атома галогену, оксогрупи, гідроксилу, аміногру4алкілу), заміщеного O-2RD, -NН(С1-4алкілу), заміщеного 0-2 RD, -N(С1-4алкілу)(С1-4алкілу), кожний з пи, С1-4алкілу, -О(С1-4алкілу), -NH(С1-4алкілу), -N(C яких незалежно заміщений 0-2 RD, -XRA та Υ; С1-4алкіл)(С1-4алкілу), та -S(O)a(C1-4алкілу) (де а=0, RD у кожному випадку незалежно вибраний з 1 або 2); R3 вибрано з групи, що складається з групи, що складається з атома галогену, гідро-. атома гідрогену, атома галогену, С1-4алкілу, -О(С1ксилу, ціаногрупи, С1-4алкілу, -O(С1-4алкілу), 4апкілу), -NH(С1-4алкілу), -N(С1-4алкіл)(С1-4алкілу) NH(С1-4алкілу), -N(С1-4алкіл)(С1-4алкілу), морфоліта –S(O)C(С1-4алкілу) (де с=0, 1 або 2), трифлуорногрупи, піролідиногрупи, піперидиногрупи, тіомометилу, трифлуорметоксилу, -XR4 та Y, де -X, R4 рфоліногрупи, піперазиногрупи, 4та Υ визначені вище. гідроксипіперидиногрупи, -S(О)nN(С1-4алкілу), триR4 та R5, які можуть бути однаковими або відфлуорметилу, трифлуорметоксилу, СО(С1-4алкілу), мінними, у кожному випадку незалежно вибрані з СОNH(С1-4алкілу), СОNH(С1-4алкіл)(С1-4алкілу), групи, що складається з атома гідрогену та алкілів XRA> тa Y; з лінійним, розгалуженим або циклічним ланцюX незалежно вибраний у кожному випадку з гом, що складаються з 1-8 атомів карбону, і могрупи, яка складається з -СН2-, -CHRB, -О-, -С(=О)-, жуть містити один чи більше подвійних або потрій-С(=О)О-, -S(O)n-, -NH-, -NRB-, -C(=O)NH-, них зв'язків, кожний з них може, як варіант, бути C(=O)NRB-, -S(O)nNH-, -S(O)nNRB-, -OC(=S)S-, крім того заміщеним одним чи більше замісникаNHC(O)-, -NRBC(=O)-, -NHS(O)n-, -OSiHn((С1ми, вибраними з оксогрупи, гідроксилу, -О(С14алкілу)2-n, та -NRBS(O)n-; a 4алкілу), -NH(С1-4алкілу), -NС1-4алкіл)(С1-4алкілу), Υ та Ζ у кожному випадку незалежно вибрані з NHC(О)(С1-4алкілу), -N(С1-4алкілC(O)(С1-4алкілу), групи, що складається з 3-7-членних карбоциклілів NHS(O)m(С1-4алкілу), -S(О)m(С1-4алкілу), та гетероциклілів, які є насиченими, ненасичениS(О)mNH(С1-4алкілу), -S(О)mN(С1-4алкіл)(С1-4алкілу), ми, або ароматичними, які можуть бути заміщени(де m=0,1 або 2) та Z, де Ζ визначено вище; ми одним чи більше замісниками, вибраними з R6 незалежно вибраний у кожному випадку з атома галогену, галогенал-кілу, оксогрупи, гідрокатома галогену, трифлуорметилу, трифлуорметосилу, аміногрупи, С1-4алкілу, -O(С1-4алкілу), -NН(С1ксилу, гідроксилу, аміногрупи та С1-6алкілу (як ва-N(С1-4алкіл)(С1-4алкілу) та -S(O)n(С1ріант, заміщеного 0-2 R7, С2-6алкенілу, заміщеного 4алкілу), 0-2 R7, С2-4алкінілу, заміщеного 0-2 R7, С34алкілу), вказані 3-7-членні гетероцикліли містять один чи більше гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та заміщеного 0-2 R 7, (С36циклоалкілу, S, точкою їх приєднання є атом карбону або нітро6циклоалкіл)С1-4алкілу, заміщеного 0-2 R7, O(С1гену; а 4алкілу), заміщеного 0-2 R7, -NН(С1-4алкілу), заміn незалежно вибраний у кожному випадку з 0,1 щеного 0-2 R7, -N(С1-4алкiл)(С1-4алкіл), кожний нета 2. залежно, заміщений 0-2 R7, -XR4, ціаногрупу та Y; Особливо кращі арилпіразини винаходу вклюа чають сполуки формули IB: R7 у кожному випадку незалежно вибрані з групи, що складається з атома галогену, С1-O(С1-4алкілу), -NН(С1-4алкілу), -N(С14алкілу, lB 4алкіл)(С1-4алкілу), морфоліногрупи, піролідиногрупи, піперидиногрупи, тіоморфоліногрупи, піперазиногрупи, 4-пдроксипіперидиногрупи, -S(О)р(С1де: Аr вибрано з групи, що складається з фетрифлуорметилу, трифлуорметоксилу, 4алкілу), нілу, 1- або 2-нафтилу, 2-, 3-, або 4-піридилу, 2-, 4СО(С1-4алкілу), СОNН(С1-4алкіпу), СОN(С1, або 5-піримідинілу, кожний Аг, як варіант, замі4алкіл)(С1-4алкілу), -XR4 та Y, де X, R4 та Υ визнащений 1-5 групами R6, за умови, що щонайменше чено як вище, а р=0, 1 або 2, та одна з позицій, орто- або пара- стосовно точки її фармацевтично прийнятні солі; приєднання Аr до піразинової кільцевої системи, є при цьому, переважно, якщо Аr - феніл, замізаміщеною; щений галогеном, нафтил, або нафтил, заміщений R1 вибрано з Н, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2галогеном, вилучені сполуки, де 1) R3 - атом гідро4алкінілу, (С3-7циклоалкіл)С1-4алкілу, атома галогегену, аміногрупа (-NH2) або алкіламідогрупа, особну, CN, С1-4галогеналкілу, трифлуорметилу, трифливо –NHC(=O)С1-4алкіл або -NНС(=O)С3луорметоксилу, -NН(С1-4алкілу), -N(С1-4алкіл)(С17циклоалкіл, та/або 2) R2 - атом гідрогену, алкіла4алкілу), -O(С1-4алкілу) та S(O)n(С1-4алкілу); мідогрупа, особливо -NHC(=O)С1-4алкіл або – де b = 0,1 або 2; ΝΗС(=О)С3-7циклоалкіл, аміногрупа, заміщена одR2 вибрано з групи, що складається з -XR4 та ним або двома алкілами особливо С1-4алкілами, Y, де X, R4 та Υ визначені нижче; або нітрогеновмісне 6-членне кільце. X незалежно вибраний у кожному випадку з У вищенаведених формулах І, ІАта IB, а також групи, що складається з -CH2, -CHR5-, -О-, -S(O)n-, нижченаведених формулах Іа-Іе, II, ІІа-ІІі, III, ІІІа-ІІІ -NH-, -NR5-, -C(=O)NH-, -C(=O)NR5-, -S(O)nNH-, та IV, кращі групи Аr включають 2,4-дихлорфеніл, S(O)nNR5-, -NHC(=O)-, -NR5C(=O)-, -NHS(O)n- та 21 75586 22 2,4-диметоксифеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, Крім того, цей винахід стосується використан2,4,6-триметилфеніл-4-метокси-2,6-диметилфеніл, ня сполук CRF1 винаходу як зондів для локалізації 4-ціано-2,6-диметилфеніл, 2-метокси-4,6рецепторів у зрізах тканин. диметилфеніл, 2-метокси-4,6Сполуки представленого винаходу корисними біс(трифлуорметил)феніл, 2,6-дихлор-4для лікування розладів центральної нервової сисметоксифеніл, 2-(2-(1-морфоліно)етокси)-4,6теми, зокрема, емоційних розладів, споріднених з диметилфеніл, 2-(2-(4-гідрокси-1тривожністю розладів, споріднених зі стресом розпіперидино)етокси)-4,6-диметилфеніл, 2-метил-4ладів, розладів харчування та зловживання речо(диметиламіно)-3-піридил та 2-хлор-4винами. Емоційні розлади включають усі типи дедиметиламіно-3-піридил, 2-метокси-4,6-диметил-3пресії, біполярний розлад, циклотимію та піридил. дистимію. Споріднені з тривожністю розлади У вищенаведених формулах І, ІА та IB, а також включають генералізований тривожний розлад, нижченаведених формулах Іа-Іе, II, ІІа-ІІі, III, ІІІа-ІІІ панічність, фобії та примусово-нав'язливий роз-. та IV, кращі групи R2 включають метил, етил, хлор, лад. Споріднені зі стресом розлади включають бром, йод, трифлуорметил, метоксил, диметилапосттравматичний стресовий розлад, стрес при міногрупу та тіометоксил. кровотечі, індуковані стресом психічні випадки, У вищенаведених формулах І, ІА та IB, а також затримка психосоціального розвитку, головні болі нижченаведених формулах Іа-Іе, II, ІІа-ІІі, III, ІІІа-ІІІ від стресу, індуковані стресом розлади імунної та IV, кращі групи R2 включають дипропіламіногрусистеми, як-то індукована стресом лихоманка та пу, біс(2-метоксіетил)аміногрупу, 4-метил-1споріднені зі стресом розлади сну. Розлади харчупіперазиногрупу, 3-пентиламіногрупу, 4вання включають анорексію на нервовому фунті, гептиламіногрупу, 1,3-диметокси-2булімію на нервовому фунті та обжерливість. Ці пропіламіногрупу, 1-диметиламіно)-2стани визначені тут як первинні споріднені з CRF пентиламіногрупу, 1-(3-піридил)-2розлади центральної нервової системи. бутиламіногрупу, (2-метокси-5-піридин)аміногрупу, Арилпіразинові сполуки винаходу (які включа3-пентилоксил, 4-гептилоксил, 1-метокси-2ють сполуки формул І, ІА та IB, а також нижченабутилоксил та 1,3-диметокси-2-пропілоксил. ведених формул Iа-Іe, II, ІІа-ІІі, III, ІІІа-ІІІ та IV) є У вищенаведених формулах І, ІА та IB, а також також корисними при лікуванні різних неврологічнижченаведених формулах Іа-Іе, II, ІІа-ІІі, III, ІІІа-ІІІ них розладів, включаючи супрануклеарний парата IV, кращі групи R3 включають метил, етил, хлор, ліч, споріднені зі СНІД деменції, мультіінфарктну трифлуорметил, метоксил, диметиламіногрупу, деменцію нейродегенеративні розлади, як-то хвотіометоксил, метансульфоніл, (1роба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та хвороморфоліно)метил, 2-(1-піролідино)етил та (2ба Хантигтона, травму голови, травму спинного метокси)етоксил. хребта, ішемічні нейронні пошкодження, бічний Кращі арилпіразини винаходу виявляють гарну аміотрофічний склероз, розлади сприйняття болю, активність у стандартних дослідженнях зв'язуваняк-то фіброміалгію та епілепсію. Ці стани визначеня in vitro рецепторів CRF, особливо у дослідженні, ні тут як вторинні споріднені з CRF розлади яке описано у нижченаведеному прикладі 96. Осоцентральної нервової системи. бливо кращі арилпіразини винаходу мають велиАрилпіразинові сполуки винаходу корисними чину IK50 у такому описаному стандартному досліяк модулятори функції сполучення з рецептором дженні зв'язування in vitro рецепторів CRF G-білку. приблизно 1,5 мікромоль або менше, більш переКрім того, арилпіразинові сполуки винаходу є важно, величину IK50 приблизно 100 наномоль або корисними як модулятори рецептору CRF при ліменше, або навіть більш переважно величину ІК50 куванні ряду шлунково-кишкових, серцевоприблизно 10 наномоль або менше, чи навіть 1 судинних, гормональних, автоімунних та запальнаномоль або менше, у такому описаному станданих станів. Такі стани включають синдром подразртному дослідженні зв'язування in vitro рецепторів неного кишечнику, виразки, хворобу Крона, спазм CRF. ободової кишки, діарею, постоперативні захворюКращі арилпіразини винаходу не виявляють вання та гіперчутливість ободової кишки, пов'язану активності у стандартному функціональному досз психопатологічними порушеннями або стресом, лідженні in vitro Na-каналів, особливо у дослідженгіпертензію, тахікардію, застійну серцеву нестачу, ні, яке описано у нижченаведеному прикладі 99. безпліддя, синдром пов'язаною з щитовидною заОсобливо кращі арилпіразини винаходу не виявлозою слабкості, запальні стани, викликані ревмаляють будь-якої статистично значущої активності у тоїдним артритом та остеоартритом, біль, астму, стандартному функціональному дослідженні in псоріаз та алергії. Ці стани визначені тут як не vitro Na-каналів при значенні рівня р