Похідні метил-3-(3-r-6-r-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)акрилату та спосіб їх одержання

Реферат: Винахід стосується похідних метил-3-(3-R-6-R-імідазо[1,2-a]піридин-2-іл)акрилату та способу їх одержання. Їх використання дозволить розширити асортимент сполук, які можуть бути застосовані як фізіологічно активні речовини в медицині. O N N MeO R Br UA 99891 C2 (12) UA 99891 C2 UA 99891 C2 Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме похідних метил-3-(3-бром-6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)акрилату формули (І) або їх фармацевтично прийнятної солі з метою одержання розширеного асортименту сполук, які можуть бути застосовані як фізіологічно активні речовини O N N MeO 5 10 15 20 25 30 R Br , (І) де R = Н або галоген. Нітрогеновмісні гетероциклічні сполуки (НГС) займають чільне місце серед сучасних лікарських засобів і мають широкий спектр біологічної дії. Так, серія імідазо[1,2а]піридинів, Ε-ізомерів антивірусного препарату енвіроксину, має широкий діапазон активності проти 80-ти типів риноадено- і ентеровірусів [1]. Бромозаміщені похідні імідазо[1,2-a]піридинів, імідазо[1,2-а]піримідинів та імідазо[2,1-b]тіазолів вже давно знаходять застосування як фізіологічно активні речовини. Направленість біологічної активності НГС пов'язана з положенням і структурою її замісників. Зумовлено це кількома причинами, що мають як об'єктивний, так і суб'єктивний характер, проте пов'язані головним чином з природою хімічних взаємодій молекули фармпрепарату з оточенням у біосистемі організму. Біологічна активность сполук стимулює підвищений інтерес до розробки цієї структури. В літературі [2] описано спосіб, за яким близьку за структурою сполуку, а саме етил-3(3-метил-6-нітроімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноат, одержують взаємодією трифтороцтового ангідриду в дихлорметані з етил-5-[2-{[(4-метилфеніл)сульфаніл]іміно}5-нітропіридин-1(2Н)-іл]-4-оксогексаноатом [3] при перемішуванні та нагріванні з наступною екстракцією етилацетатом, осушуванням над сульфатом магнію та очисткою на силікагельній колонці, де елюент - суміш етилацетат: хлороформ: гексан = 1:1:1. Недоліком цього способу є багатостадійність та трудомісткість. В основу винаходу поставлено задачу - створення похідних метил-3-(3-бром-6-Rімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)акрилату (І), які, згідно комп'ютерному моделюванню за програмою PASS, мають фізіологічну активность і можуть бути застосовані в медицині [1]. Поставлена задача вирішується при здійснені способу одержання похідних метил-3(3-бром-6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)акрилату (І) взаємодією похідних 2-аміноазинів формули II, де R = Η або Сl з метил-5-бромо-4-оксопентеноатом (III) в органічних розчинниках, та наступною обробкою пероксидом водню продуктів IV і V або їх суміші. Схема І NH2 N R III II OH N BrCH2COR2 N N + R OMe Br IV + N R Br + V O OMe O H2O2 N OMe N R Br O I 35 40 a: R=H; b: R=Cl; R2 = CH=CHCOOCH3. Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання як фізіологічно активні речовини. Комп'ютерне моделювання за програмою PASS показало що сполуки, які заявляються, мають широкий спектр фізіологічної активності, зокрема проти запалення кишечника і як агоністи цілісності мембран. У таблиці представлена потенційна біоактивність заявлених похідних метил 3-(3бром-6-R-імідазо[1,2-a]піридин-2-іл)акрилату (І) з показниками 1 UA 99891 C2 Таблиця Сполука Потенційна активність Метил-3-(3-бромімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)-2-акрилату (Іа) Проти кишечника Агоніст мембран Проти Метил 3-(3-бром-6-хлорімідазо[1,2-a]піридин-2-іл)-2- кишечника акрилату (Іb) Агоніст мембран 5 10 15 20 25 30 35 40 Р а* Р і* 0 0 запалення ,882 ,004 цілісності 0 0 ,785 ,069 0 0 запалення .846 .005 цілісності 0 0 .683 .108 Ра* показник активності Рі* показник не активності Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Приклад 1 Синтез метил-3-(3-бромімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)-2-акрилату (Іа). До 0,001 моль 2-амінопіридину формули (ІІа) (де R=H) додають 0,001 моль метил-5бромо-4-оксопентеноату-2 формули (III) у 15 мл етилацетату, і залишають на 24 години при кімнатній температурі. Осад, що випав, фільтрують, промивають невеликою кількістю етилацетату і висушують. Осад заливають 15 мл перекису водню і залишають на 3 доби. Осад, що утворився аналітично чистим у вигляді білих кристалів, фільтрують, промивають водою і висушують. В результаті виділяють 1,8 г (65 %) сполуки (Іа). 1 Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м.ч.: 8,81 д (1Н, С5Н); 7,60-7,56 м (1Н, С8Н, і СH=); 7,39 т 3 3 3 3 3 (1Η, J 7,6 Гц, J 8 Гц); 7,07 т (1Η, J 6,8 Гц, J 6,4 Гц, C7H); 6,77 д (1Н, J 15,2 Гц, СН=), 3,77 с (3Н, О-СН3). Знайдено, %: С 47,32; Вr 28,48 N 10,01; C11H9BrN2O2. Вираховано, %: С 47,00; Вг 28,42; N 9,97; О 11,38. Приклад 2 Синтез метил-3-(3-бромо-6-хлорімдазо[1,2-а]піридин-2-іл)акрилату (Ib). До 0,001 моль 2-аміно-5-хлорпіридину формули (IIb), (де R=Cl) додають 0,001 моль метил-5-бромо-4оксопентеноат формули (III) у 15 мл етилацетату, і залишають на 24 години при кімнатній температурі. Осад, що випав, фільтрують промивають невеликою кількістю етилацетату і висушують. Осад заливають 15 мл перекису водню і залишають на 3 доби. Осад, що утворився аналітично чистим у вигляді білих кристалів, фільтрують, промивають водою і висушують. В результаті виділяють 2,1 г (67 %), сполуки (Іb). 1 3 Спектр ЯМР H (ДМСО-d6), , м…: 8,41 с (1Н, С5Н); 7,65 д (1Н, J7,6 Гц, С8Н); 7,62 д (1Н, J 15,6 Гц, СН=); 7,38 д (1Н, 1/9,6 Гц, С7Н); 6,75 д (1Н, J 15,6 Гц, СН=.), 3,77 с (3Н, ОСН3). Знайдено, %: С 41,92; Вr 25,48 N 9,01; C11H8BrClN2O2. Вираховано, %: С 41,87; Вr 25,32; СІ 11,24; N8,88. Таким чином, одержано сполуки ряду похідних похідних метил-3-(3-6poм-6-Rімідазо[1,2-a]піридин-2-іл)акрилату формули (І), які, згідно розрахунку за програмою PASS, можуть мати широкий спектр направленостей фізіологічної активності, зокрема проти запалення кишечника і як агоністи цілісності мембран. Використання заявлених сполук дозволить розширити асортимент речовин, які можуть бути застосовані в медицині. Джерела інформації 1. Hamdouchi Ch., de Bias J., del Prado P. et al. 2-Amino-3-substituted-6-[(E)-1-phenyl-2(N-methylcarbamoyl)vinyl]imidazo[l,2-a]pyridines as a Novel Class of Inhibitors of Human Rhinovirus: Stereospecific Synthesis and Antiviral Activity // J. Med. Chem.-1999.-Vol. 42.-P. 50-59. 2 UA 99891 C2 2. US 2007/0249659 Al. 3. 2 JP-A 2004-139909. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Похідні метил-3-(3-R-6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)акрилату фармацевтично прийнятна сіль формули (І) або N OMe N R 10 Br O , (І) де R=Н або галоген. 2. Спосіб одержання похідних за п. 1, за яким сполуку формули II NH2 N R 15 (ІІ) алкілують сполукою формули III BrCH2COR2 , (ІІІ) 2 де R =CH=CHCOOCH3, в органічному розчиннику, з наступною обробкою пероксидом водню виділених продуктів IV і V N N OH N + N R R OMe Br O + Br OMe O (IV), (V) з одержанням сполуки формули (І). Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3 їх