Похідні імідазо- та тетрагідропіридо[1,2-а]піримідону

Реферат: Похідні імідазо- та тетрагідропіридо[1,2-а]піримідону загальної формули: R2 R1 R N R3 N O n , де R = H або Me або Bn(2Cl); 1 R = H або CO2Et або COPh; 2 R = H або SMe; 3 R =H або CO2Et або CN або SO2Ph(4tBu); n = 1, 2. UA 68999 U (54) ПОХІДНІ ІМІДАЗО- ТА ТЕТРАГІДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРИМІДОНУ UA 68999 U UA 68999 U Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до ряду нових похідних імідазо- та тетрагідропіридо[1,2-а]піримідону. Відома сполука - етиловий естер 5-оксо-1,2,3,5-тетрагідроімідазо[1,2-а]піридин-8-карбонової кислоти: O H3 C O HN 5 N O , яка має протиалергійну та протизапальну дію [Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Patent: US4876263 Al, 1989]. Відома також сполука 8-бензоїл-1-метил-2,3-дигідро-1Н-імідазо[1,2-а]піридин-5-он: O H3 C 10 N 20 O , яка має таку ж саму активність - протиалергійну та протизапальну [Zhao, Mei-Xin; Wang, MeiXiang; Huang, Zhi-Tang; Tetrahedron; vol. 58; nb. 7; (2002); p. 1309-1316]. Ймовірно, що протиалергійна та протизапальна активність наведених сполук обумовлена вмістом наступного фрагменту: HN 15 N N O . Тому актуальним є питання розширення арсеналу нових хімічних сполук, які містять даний імідазопіридоновий фрагмент, з передбачуваною протиалергійною та протизапальною дією. В основу корисної моделі поставлена задача створення ряду нових хімічних сполук, що можуть проявляти заздалегідь очікувану протиалергійну та протизапальну фармакологічну активність, обумовлену вмістом імідазопіридонового фрагменту. Поставлене задача вирішується шляхом синтезу похідних імідазо- та тетрагідропіридо-[1,2а]піримідону загальної формули: R2 R1 R N R3 N O n 25 , де R = H або Me або Вn(2Сl); 1 R = H або CO2Et або COPh; 2 R = H або SMe; 3 R = H або CO2Et або CN або SO2Ph(4tBu); n = 1, 2. Заявлені сполуки можуть бути одержані за загальною схемою: 1 UA 68999 U R3 R1 R2 O N R1 R3 + + R R2 R NH N N n 5 O n . Синтез зводиться до взаємодії 1,1-ендіамінів з різноманітними діелектрофілами в середовищі тетрагідрофурану або етанолу при кип'ятінні протягом 24 годин. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. До 1 г (0,0064 моль) імідазолідин-2-іліденацетоестеру (1) додали 0,0064 моль 2етоксиметилен малонового діестеру в ТГФ та кип'ятили протягом 24 год. По закінченні реакції утворений осад відфільтрували. Реакцію проводили за наступною схемою: O H3C CH3 O O O O O O O CH3 2 H N H3C O O CH3 O HN N H N O 1 CH3 3 10 . Одержали етиловий діестер 5-оксо-1,2,3,5-тетрагідроімідазо[1,2-а]піридин-6,8-карбонової кислоти: 15 O O де R = H; 1 R = CO2Et; 2 R = H; 3 R = CO2Et; n = 1. O H3 C O HN N CH3 O , 20 25 Вихід 68 %. Приклад 2. До 1 г (0,0054 моль) (1-метил-тетрагідропіримідин-2-ілліден)ацетооцтового естеру (3) додали 0,648 г (0,0054 моль) імідазоліду ацетилен карбонової кислоти в ТГФ. Після кип'ятіння одержали естер (4). До реакційного середовища додали гідроксид калію при кип'ятінні, а потім хлороводневу кислоту. Після хроматографічного розділення отримали 0,67 г піридону (5). Реакцію проводили за наступною схемою: 2 UA 68999 U O COOEt N HC H3 C N EtOOC N H3C NH 1. KON 2. HCl N N 3 H3C O N N 5 4 Одержали 1-метил-1,2,3,4-тетрагідропіридо[1,2-а]піримідин-6-он: H3 C O N N де R = Me; 1 R = H; 2 R = H; 3 R = H; n = 2. , 5 10 Вихід 75 % Приклад 3. До 1 г (0,0064 моль) імідазолідин-2-іліденацетоестеру (8) додали 0,0064 моль етилового естеру 2-ціано-3,3-бісметилсульфаніл-акрилової кислоти в етанолі та кип'ятили протягом 6 год. По закінченні реакції утворений осад відфільтрували. Реакцію проводили за наступною схемою: N O O O S O S H3C O NH S CH3 N O 9 H3C HN CH3 CH3 H3C HN N O 8 15 . Одержали етиловий естер 6-ціано-7-метилсульфаніл-5-оксо-1,2,3,5-тетрагідроімідазо[1,2а]піридин-8-карбонової кислоти: O S CH3 H3 C де R = H; 1 R = CO2Et; 2 R = SMe; 3 R = CN; n = 1. N O HN N O , 20 Вихід 88 %. Приклад 4. До 1 г (0,0064 моль) імідазолідин-2-іліденацетоестеру (11) додали 0,0064 моль етилового естеру 2-ціано-3,3-бісметилсульфаніл-акрилової кислоти (10) в етанолі та кип'ятили протягом 10 год. По закінченні реакції утворений осад відфільтрували. 3 O UA 68999 U Реакцію проводили за наступною схемою: N O O O S O H3C CH3 CH3 S O H3C S CH3 10 N NH HN HN N O 11 5 . Одержали 9-бензоїл-8-метилсульфаніл-6-оксо-1,3,4,6-тетрагідро-2Н-піридо[1,2-а]піримідин7-карбонітрил: O S CH3 де R = H; 1 R = COPh; 2 R = SMe; 3 R = CN; n=2. N HN N O , 10 Вихід 95 % Приклад 5. До 1 г естеру (12) додали 2,5 г (0,00727 моль) етилового естеру 2-(4-трет-бутилбензенсульфаніл)-3-етокси акрилової кислоти в діоксані та кип'ятили протягом 2 годин. Після хроматографічного розділення одержали продукт (14). Реакцію проводили за наступною схемою: 15 O O H3C CH3 S O H3C CH 3 O H3C N O O H 3C H 3C CH 3 H3C O O 13 H 3C H3C NH O H3C 12 S N N O O O 14 . Одержали етиловий естер 7-(4-третбутил-бензенсульфаніл)-1-метил-6-оксо-1,3,4,6тетрагідро-2Н-піридо[1,2-а]піримідин-9-карбонової кислоти: 20 4 UA 68999 U H3C O H3 C CH3 CH3 O де R = Me; 1 R = CO2Et; 2 R = H; 3 R = SO2Ph(tBu); n = 2. S O O H3C N N O , 5 Вихід 77 %. Приклад 6. До 2 г (0,0118 моль) N-метилімідазолідин-2-іліденацетоестеру (15) додали 0,00118 моль етилового естеру 2-ціано-3,3-бісметилсульфаніл-акрилової кислоти (16) в етанолі та кип'ятили протягом 10 год. По закінченні реакції утворений осад відфільтрували. Реакцію проводили за наступною схемою: N O O S O H3C S H3C O N HN CH3 CH3 O H3C S CH3 N O 16 H3C CH3 N N O 15 10 . Одержали етиловий естер 6-ціано-1-метил-7-метилсульфаніл-5-оксо-1,2,3,5тетрагідроімідазо[1,2-а]піридин-8-карбонової кислоти: O H3C S CH3 H3C де R = H; 1 R = CO2Et; 2 R = SMe; 3 R = CN; n = 1. N O N N O , 15 20 Вихід 89 %. Приклад 7. Розчинили 2,5 г (0,0124 моль) 2-(1-метилімідазолідин-2-іліден)-1-фенілетанону (17) в тетрагідрофурані при кип'ятінні. Потім додали 2,7 г (0,0124 моль) етилового діестеру 2етоксиметилен-малонової кислоти (18) і продовжили кип'ятіння протягом 15 годин. Після 15 годин реакційну суміш хроматографували і виділяли кінцевий продукт (19) масою 3,7 г. Реакцію проводили за наступною схемою: 5 UA 68999 U O O O CH 3 O H 3C O CH 3 O O O HN O CH3 N 18 H3C N N 17 CH3 O 19 . Одержали етиловий естер 8-бензоїл-1-метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагідроімідазо[1,2-а]піридин6-карбоксильної кислоти: 5 O O O H3C N N де R=Me; 1 R = COPh; 2 R = H; 3 R = CO2Et; n = 1. CH3 O , 10 Вихід 93 %. Приклад 8. До 1 г (0,0034 моль) етилового естеру [1-(2-хлорбензил)-тетрагідропіримідин-2-ілліден]оцтової кислоти (20) додали 0,407 г (0,0034 моль) імідазоліду ацетилен карбонової кислоти в ТГФ. Після кип'ятіння одержали естер (21). До реакційного середовища додали гідроксид калію при кип'ятінні, а потім хлороводневу кислоту. Після хроматографічного розділення отримали 0,85 г піридону (22). Реакцію проводили за наступною схемою: 15 O O EtO HC Cl HN N COOEt N N O N N 20 Cl Cl 1. KON 2. HCl O N 21 N 22 . Одержали 1-(2-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[1,2-а]піримідин-6-он: Cl O N N , де R = Bn(2Cl); 1 R = H; 2 R = H; 3 R = H; n = 2. 20 25 Вихід 92 %. Таким чином, заявлено ряд сполук похідних імідазо- та тетрагідропіридо-[1,2-а]піримідону, що містять у своєму складі імідазопіридоновий фрагмент, який з високою вірогідністю обумовлює наявність у заявлених сполук протиалергійну та протизапальну активність. Заявлені сполуки актуальні для проведення скринінгу БАС, які у подальшому можуть бути рекомендовані для використання в якості фармацевтичних субстанцій для створення нових лікарських засобів. 6 UA 68999 U Заявлені сполуки одержують за простою реакційною схемою, з використанням доступних та не шкідливих реактивів, в умовах існуючих хіміко-фармацевтичних підприємств з використанням стандартного обладнання. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Похідні імідазо- та тетрагідропіридо[1,2-а]піримідону загальної формули: R2 R1 R N R3 N O n 10 , де R = H або Me або Bn(2Cl); 1 R = H або CO2Et або COPh; 2 R = H або SMe; 3 R = H або CO2Et або CN або SO2Ph(4tBu); n = 1, 2. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7