Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії

1 Похідне біфеніламідину загальної формули (І) (I) В ЯКІЙ R1 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі 8-алкільну групу або Сі залкоксильну групу, L являє собою простий зв'язок або Сі 4-алкіленову групу, R являє собою атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі 8-алкоксильну групу, карбоксильну групу, Сі залкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, аралкоксикарбонільну групу, карбамоільну групу, причому атом азоту, що входить до складу карбамоільної групи, може бути заміщений моноабо ди- Сі з-алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті, Сі залкілкарбонільну групу, Сі з-алкілсульфенільну групу, Сі 8-алкілсульфшільну групу, Сі залкілсульфонільну групу, моно- або ди- Сі залкіламшогрупу, моноабо диСі залкіламшосульфонільну групу, сульфогрупу, фосфоногрупу, біс(пдроксикарбоніл)метильну групу, біс(алкоксикарбоніл)метильну групу) або 5тетразолільну групу, R3 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі з-алкільну групу, Сі з-алкоксильну групу, карбоксильну групу або Сі залкоксикарбонільну групу, X являє собою будь-яку з груп -О-, -S-, -SO-, SO2-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CON(R5)-, -N(R5)-CO-, N(R5)-SO2-, -SO 2 -N(R>, Д ? R являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу, Сі юалкілсульфонільну групу, Сз 8-Циклоалкільну групу або арильну групу, R5 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, Сз 8-Циклоалкільну групу або арильну групу, причому алкільна група у R4 і R5 може бути заміщена арильною групою, гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, Сі 8-алкоксильною групою, карбоксильною групою, Сі 8-алкоксикарбонільною групою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикарбонільною групою, карбамоільною групою або 5тетразолільною групою, Y являє собою С4 8-Циклоалкільну групу, у якій метиленова група в С4 8-Циклоалкілі може бути заміщена карбонільною групою, або може бути заміщена атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, аміногрупою, Сі залкільною групою, Сі з-алкоксильною групою, карбамоільною групою, Сі з-алкоксикарбонільною групою, карбоксильною групою, аміноалкільною групою, моно- або діалкіламшогрупою чи моно-або діалкіламіноалкільною групою, або наступне 5-8членне кільце формул 1-І або 1-2 О і ю 52797 алкілсульфенільну групу, Сі з-алкілсульфінільну групу, Сі 8-алкілсульфонільну групу, моно-або диСі 8-алкіламіногрупу, моно- або ди- Сі 8[И], алкіламшосульфонільну групу, сульфогрупу, фосфоногрупу, біс(пдроксикарбоніл)метильну групу, біс(алкоксикарбоніл)метильну групу або 5тетразолільну групу, 3 R являє собою атом водню, X являє собою будь-яку з груп 4 5 5 5 -О-, -S-, -N(R )-, -CO-N(R )-, -N(R )-CO-, -N(R )5 SO2- або -SO2-N(R )-, у яких [1-2], 4 R являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу або Сі юалкілсульфонільну групу, 5 R являє собою атом водню або Сі іо-алкільну грув яких у кожній ЦИКЛІЧНІЙ системі метиленова група 4 пу, причому алкільна група у R і R може бути заможе бути заміщена карбонільною групою, а цикл міщена арильною групою, гідроксильною групою, може мати ненасичені зв'язки, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атоR6 являє собою атом водню, атом фтору, атом мом брому, Сі 8-алкоксильною групою, карбоксихлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, льною групою, Сі 8-алкоксикарбонільною групою, нітрогрупу, Сі з-алкільну групу або Сі 8арилоксикарбонільною групою, аралкоксикарбоніалкоксильну групу, льною групою, карбамоільною групою або 5W являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що тетразоільною групою, W не є атомом азоту у тому випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, Y являє собою С4 8-Циклоалкільну групу, у якій меZ являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, тиленова група, що входить до складу С4 8причому алкільна група може бути заміщена циклоалкільної групи, може бути заміщена карбогідроксильною групою, за винятком випадку, коли нільною групою, або може бути заміщена атомом Z являє собою Сі-алкільну групу, аміногрупу, Сі 8фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильалкоксильну групу, за винятком випадку, коли Z ною групою, аміногрупою, Сі s-алкільною групою, являє собою Сі-алкільну групу, карбоксильну груСі 8-алкоксильною групою, карбамоільною групою, пу, Сі 8-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарСі 8-алкоксикарбонільною групою, карбоксильною бонільну групу або аралкоксикарбонільну групу, групою, аміноалкільною групою, моно- або діалкіСі з-алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну груламшогрупою чи моно- або діалкіламіноалкільною пу, арал кіл карбонільну групу, амідиногрупу або групою, наступну групу формули І-З або наступне 5-8-членне кільце формули 11-1 ^7 [І-З] [11-1] NH в якій R7 являє собою Сі з-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі 8-алкоксильною групою, аралкільну групу або арильну групу, m являє собою ціле число від 1 до З, п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що W не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1, або його фармацевтично прийнятна сіль 2 Похідне біфеніламідину за п 1, яке відрізняється тим, що у ньому, у зазначеній формулі (І) R1 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі 4-алкільну групу або Сі 4-алкоксильну групу, L являє собою простий зв'язок або Сі 4-алкіленову групу, R являє собою атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі 8алкоксильну групу, карбоксильну групу, Сі 8алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, аралкоксикарбонільну групу, карбамоільну групу, причому атом азоту у карбамоільній групі може бути заміщений моно- або ди- Сі з-алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті, Сі 8-ал кіл карбонільну групу, Сі 8 в якій у ЦИКЛІЧНІЙ системі метиленова група може бути заміщена карбонільною групою, R6 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі 4-алкільну групу або Сі 4-алкоксильну групу, W являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що W не є атомом азоту у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, Z являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли Z являє собою Сі-алкільну групу, аміногрупу, Сі 8алкоксильну групу, за винятком випадку, коли Z являє собою Сі-алкільну групу, карбоксильну групу, Сі 8-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу або аралкоксикарбонільну групу, Сі з-алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, аралкарбонільну групу, амідиногрупу або наступну групу формули ІІ-2 7 п [ІІ-2] NH 52797 в якій R являє собою Сі s-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі 4-алкоксильною групою, аралкільну групу або арильну групу, m являє собою ціле число від 1 до З, п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що W не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1, або його фармацевтично прийнятна сіль З Похідне біфеніламідину за пп 1 або 2, загальної формули (2) СНг—X—(СН2)П—у (2) в якій L являє собою простий зв'язок або Сі 4-алкіленову групу, R являє собою карбоксильну групу, Сі 4алкоксикарбонільну групу, аралкоксикарбонільну групу, карбамоільну групу, в якій атом азоту, що входить до и складу, може бути заміщений моноабо ди- Сі 4-алкільною групою чи може являти собою атом азоту в амінокислоті, або Сі &,алкілкарбонільну групу, X являє собою -О-, -N(R4)- або NH-CO-, де R4 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу або Сі юалкілсульфонільну групу, причому алкільна група необов'язково може бути заміщена гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, карбоксильною групою або Сі 4-алкоксикарбонільною групою, Y являє собою Сб б-циклоалкільну групу, причому метиленова група, що входить до складу Cs єциклоалкільної групи, може бути заміщена карбамоїльною групою, Сі 4-алкоксильною групою або карбоксильною групою, або наступне 5-6-членне кільце формули 1 11 11-1] в якій W являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що W не є атомом азоту, у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, Z являє собою атом водню, Сі 4-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли Z являє собою Сі-алкільну групу, аміногрупу, карбоксильну групу або Сі 4-алкоксикарбонільну групу, Сі 4-алкілкарбонільну групу, амідиногрупу або наступну групу формули ІІІ-2 f-,7 І-2] NH в якій R7 являє собою Сі 4-алкільну 6 алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, п являє собою ціле число від 0 до 2, за умови, що W не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1, або його фармацевтично прийнятна сіль 4 Похідне біфеніламідину за п 3, яке відрізняється тим, що у ньому, у зазначеній формулі (2), X являє собою -О- або -N(R4)-, R4 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу або Сі юалкілсульфонільну групу, причому алкільна група необов'язково може бути заміщена гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, карбоксильною групою або Сі 8-алкоксикарбонільною групою, або його фармацевтично прийнятна сіль 5 Похідне біфеніламідину за п 3, яке відрізняється тим, що у ньому, у зазначеній формулі (2), X являє собою -NH-CO-, або його фармацевтично прийнятна сіль 6 Похідне біфеніламідину за пп 3 або 4, яке відрізняється тим, що у ньому, у загальній формулі (2), L являє собою зв'язок, R2 являє собою карбоксильну групу або метоксикарбонільну групу, X являє собою -О- або -N(R4)-, де R4 являє собою атом водню, метильну групу або 2пдроксіетильну групу, Y являє собою будь-яку з формул ~/ \ N / NH — / \ # \ N / он п являє собою 1, або його фармацевтично прийнятна сіль 7 Проліки, які виробляють похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль ВІДПОВІДНО до будь-якого з пп 1-6, in vivo 8 Інгібітор коагуляції крові, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль ВІДПОВІДНО до будь-якого з пп 1-7, а також фармацевтично прийнятний носій 9 Агент для профілактики тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль ВІДПОВІДНО до будь-якого з пп 1-7, а також фармацевтично прийнятний носій 10 Агент для терапії тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтично прийнятну сіль ВІДПОВІДНО ДО будь-якого з пп 1-7, а також фармацевтично прийнятний носій групу, причому Даний винахід стосується нових селективних інгібіторів активованого фактора Ха згортальної 52797 8 системи крові (який нижче називається "FXa"), із L являє собою прямий зв'язок або Сі &,загальною формулою (І) алкіленову групу, Терапія, що має за мету антикоагуляцію, відіR2 являє собою атом фтору, атом хлору, атом грає важливу роль у лікуванні та профілактиці брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі зтромбоемболій, таких, як інфаркт міокарда, цереалкоксильну групу, карбоксильну групу, Сі збральний тромбоз, тромбоз периферичних артерій алкоксикарбонільну групу, арилокси-карбонільну та тромбоз глибоко розташованих вен групу, аралкоксикарбонільну групу, карбамоільну групу, у якій атом азоту, що входить до складу Зокрема для профілактики хронічного тромбокарбамоілу, може бути заміщений моно- або дизу бажані нешкідливі і придатні для перорального Сі з-алкільною групою або може являти собою введення антикоагулянти, які можна вводити проатом азоту в амінокислоті, Сі з-алкілкарбонільну тягом тривалого періоду часу Проте нині єдиним групу, Сі 8-алкілсульфенільну групу, Сі зіз вищезгаданих антикоагулянтів є калійалкілсульфінільну групу, Сі з-алкілсульфонільну варфаринові агенти, для яких важко контролювати групу, моно-або ди- Сі з-алкіламшогрупу, моноступінь антикоагуляцм, і тому зберігається необабо ди- Сі 8-алкіламшосулфонільну групу, сульфохідність у антикоагулянтах, які були б більш зручгрупу, фосфоногрупу, ними у використанні Хоча в минулому були розроблені антитромбібіс(пдроксикарбоніл)метильну групу, нові агенти, призначені для використання як антибіс(алкоксикарбоніл)метильну групу, або 5коагулянти, але відомо, що застосування цих агентетразолільну групу, тів, наприклад, гірудину, пов'язане з ризиком R3 являє собою атом водню, атом фтору, атом виникнення кровотечі, що є можливою побічною хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, дією цих ЛІКІВ Зараз починають розуміти, що інгінітрогрупу, Сі з-алкільну групу, Сі з-алкоксильну бування FXa, розташованого вищетромбіну у касгрупу, карбоксильну групу або Сі зкаді згортання крові, є системно більш ефективалкоксикарбонільну групу, ним, ніж інгібування тромбіну, і що інгібітори FXa X являє собою будь-яку з груп не викликають вищеописаної суттєвої побічної дії і -О-, -S-, -SO-, SO2-, -NH-CO-NH-, -N(R4)-, -CO5 є КЛІНІЧНО більш прийнятними N(R )-, -N(R5)-CO-, -N(R5)-SO2-, -S02-N(R5)-, Сполуки біфеніламідину, що виявляють активу яких ність інгібування FXa, описані у публікації The 17th R4 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну груSymposium of Medicinal Chemistry, The 6 t h Annual пу, Сі ю-алкілкарбонільну групу, Сі юMeeting of Division of Medicinal Chemistry, Abstracts, алкілсульфонільну групу, Сз з-циклоалкільну групу 184-185, 1997 Проте сполуки за даним винаходом або арильну групу, являють собою нові сполуки, що суттєво відрізняR являє собою атом, водню, Сі ю-алкільну ються використанням гетероатома у зв'язку між групу, Сз з-циклоалкільну групу або арильну групу, біфеніламідиновою структурою, яка може взаємопричому алкільна група у R4 і R5 може бути діяти з карманом S1, і циклічною структурою, здазаміщена арильною групою, гідроксильною грутною взаємодіяти із сайтом зв'язування арилу, а пою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, також присутністю замісника, такого, як карбоксиатомом брому, Сі з-алкоксильною групою, карбокльна група, на лінкерному бензольному КІНЦІ сильною групою, Сі з-алкоксикарбонільною групою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикаКрім того, у японській нерозглянутій патентній рбонільною групою, або 5-тетразолільною групою, публікації (Кокаї) №4-264068 описуються ПОХІДНІ біфеніламідину, як ЦИКЛІЧНІ ІМІНО-ПОХІДНІ Проте Y являє собою С4 з-циклоалкільну групу, в якій сполуки за даним винаходом відрізняються присуметиленова група у С4 8-Циклоалкілі може бути тністю зв'язку через гетероатом у бензильному заміщена карбонільною групою, або може бути положенні заміщена атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, гідроксильною групою, аміногрупою, Сі зТаким чином, метою даного винаходу є ствоалкільною групою, Сі з-алкоксильною групою, каррення нової сполуки, яка може бути інгібітором бамоільною групою, Сі з-алкоксикарбонільною FXa, що має можливість КЛІНІЧНОГО застосування групою, карбоксильною групою, аміноалкільною Автори даного винаходу доклали максимальні групою, моно- або ді-алкіламіногрупою, моно- або зусилля для досягнення поставленої мети і в реді-алкіламіноалкільною групою, або наступне 5-8зультаті здійснили наступні винаходи 1-10 членне кільце формул 1-1 або 1-2 1 Похідне біфеніламідину загальної формули (І) (1) в1 якій R являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі з - алкільну групу або Сі залкоксильну групу, в яких, у формулах 1-1 або І-2, у кожній ЦИКЛІЧНІЙ системі метиленова група може бути заміщена карбонільною групою, а цикл може мати ненасичені зв'язки, R6 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, нітрогрупу, Сі з-алкільну групу або Сі залкоксильну групу, 52797 10 W являє собою С-Н або атом азоту, за умови, пою, арилоксикарбонільною групою, аралкоксикащо W не є атомом азоту у випадку, коли цикл яврбонільною групою, карбамоільною групою, або 5ляє собою 5-членне кільце, тетразоільною групою, Z являє собою атом водню, Сі ю-алкільну груY являє собою С4 8-Циклоалкільну групу, в якій пу, причому алкільна група може бути заміщена метиленова група, що є частиною С4 8гідроксильною групою, за винятком випадку, коли циклоалкілу, може бути заміщена карбонільною Z являє собою Сі-алкіл, аміногрупу, Сі згрупою, або може бути заміщена атомом фтору, алкоксильну групу, за винятком випадку, коли Z атомом хлору, атомом брому, гідроксильною груявляє собою Сі-алкіл, карбоксильну групу, Сі зпою, аміногрупою, Сі з-алкільною групою, Сі залкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну алкоксильною групою, карбамоільною групою, СІгрупу або аралкоксикарбонільну групу, Сі з8-алкоксикарбонільною групою, карбоксильною алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, групою, аміноалкільною групою, моно- або діаралкарбонільну групу, амідиногрупу, або наступалкіламшогрупою, чи моноабо діну групу формули І-З алкіламіноалкільною групою, або наступне 5-8-членне кільце формули 11-1 6 .R [І-З] [11-1] NH в якій, у формулі І-З, R7 являє собою С1-8алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі залкоксильною групою, аралкільну групу, або арильну групу, m являє собою ціле число від 1 до З, п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що W не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1, або його фармацевтичне прийнятна сіль 2 Похідне біфеніламідину, в якому, у зазначеній формулі (І), R1 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі 4-алкільну групу або Сі 4-алкоксильну групу, L являє собою прямий зв'язок або Сі &,алкіленову групу, R2 являє собою атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, Сі залкоксильну групу, карбоксильну групу, Сі залкоксикарбонільну групу, арилокси-карбонільну групу, аралкоксикарбонільну групу, карбамоільну групу, причому атом азоту в карбамоільній групі може бути заміщений моно- або ди- Сі з-алкільною групою або може являти собою атом азоту в амінокислоті, Сі 8-ал кіл карбонільну групу, Сі залкілсульфенільну групу, Сі з-алкілсульфінільну групу, Сі 8-алкілсульфонільну групу, моно-або диСі 8-алкіламіногрупу, моноабо ди- Сі залкіламшосульфонільну групу, сульфогрупу, фосфоногрупу, біс(пдроксикарбоніл)метильну групу, біс(алкоксикарбоніл)метильну групу, або 5тетразолільну групу, R3 являє собою атом водню, X являє собою будь-яку з груп -О-, -S-, -N(R4)-, -CO-N(R5), -N(R5)-CO-, -N(R5)SO 2 -a6o-S0 2 -N(R S )-, у яких R4 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу або Сі ю алкілсульфонільну групу, R5 являє собою атом водню або Сі ю-алкільну групу, причому алкільна група у R і R може бути заміщена арильною групою, гідроксильною групою, аміногрупою, атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, Сі ю-алкоксильною групою, карбоксильною групою, Сі 8-алкоксикарбонільною гру в якій, у формул 11-1, у ЦИКЛІЧНІЙ системі метилен може бути заміщений карбонільною групою, R6 являє собою атом водню, атом фтору, атом хлору, атом брому, гідроксильну групу, аміногрупу, d-4-алкільну групу, або Сі з-алкоксильну групу, W являє собою С-Н або атом азоту, за умови, що W не є атомом азоту у випадку, коли цикл являє собою 5-членне кільце, Z являє собою атом водню, Сі ю-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою, за винятком випадку, коли Z являє собою Сі-алкіл, аміногрупу, Сі залкоксильну групу, за винятком випадку, коли Z являє собою СІ-алкіл, карбоксильну групу, СІ-8алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу або аралкоксикарбонільну групу, Сі залкілкарбонільну групу, арил карбонільну групу, аралкілкарбонільну групу, амідиногрупу, або наступну групу формули ІІ-2 г.7 [ІІ-2] NH в якій, у формулі ІІ-2, 7 R являє собою Сі з-алкільну групу, причому алкільна група може бути заміщена гідроксильною групою або Сі 4-алкоксильною групою, аралкільну групу, або арильну групу, m являє собою ціле число від 0 до З, п являє собою ціле число від 0 до 3, за умови, що W не є атомом азоту, коли п являє собою 0 або 1, або його фармацевтичне прийнятна сіль З Похідне біфеніламідину загальної формули (2) — ¥ H2N в якій L являє собою зв'язок або Сі алкіленову групу, R2 являє собою карбоксильну групу, Сі (2) 52797 12 11 алкоксикарбонільну групу, аралкоксикарбонільну у яких групу, карбамоільну групу, в якій атом азоту, що R4 являє собою атом водню, метальну-груп у входить до и складу, може бути заміщений моноабо 2-пдроксіетильну групу, або ди- Сі 4-алкільною групою чи може являти соY являє собою будь-яку з формул, бою атом азоту в амінокислоті, або Сі &,/—~\ VM / v u / \ алкілкарбонільну групу, —f ] > ' ^— ! S / Q^ X являє собою -Q-, -N(R4)- або NH-CO-, у яких R4 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну п являє собою 1, групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу або Сі ю або його фармацевтичне прийнятна сіль алкілсульфонільну групу, причому алкільна група 7 Проліки, які виробляють похідне біфеніланеобов'язково може бути заміщена гідроксильною мідину або його фармацевтичне прийнятну сіль групою, аміногрупою, групою фтору, карбоксильВІДПОВІДНО до будь-якого із зазначених пунктів 1-6, ною групою або Сі 8-алкоксикарбонільною групою, in vivo Y являє собою Сб-є-циклоалкільну групу, при8 Інгібітор коагуляції крові, що включає щочому метиленова група, що входить до складу Cs найменше похідне біфеніламідину або його фар6-циклоалкільноі групи, може бути заміщена кармацевтичне прийнятну сіль ВІДПОВІДНО до будьбамоільною групою, Сі 4-алкоксильною групою або якого із зазначених пунктів 1 -7, а також фармацевкарбоксильною групою, або наступне 5-6-членне тичне прийнятний носій кільце формули 1 11 19 Агент для профілактики тромбозу або емболії, що включає щонайменше похідне біфеніламідину або його фармацевтичне прийнятну сіль --W 1-1] ВІДПОВІДНО до будь-якого із зазначених пунктів 1-7, а також фармацевтичне прийнятний носій в якій, у формулі 111-1, 10 Агент для терапії тромбозу або емболії, що W являє собою С-Н або атом азоту, за умови, включає щонайменше похідне біфеніламідину або що W не є атомом азоту у випадку, коли цикл явйого фармацевтичне прийнятну сіль ВІДПОВІДНО ДО ляє собою 5-членне кільце, будь-якого із зазначених пунктів 1-7, а також фарZ являє собою атом водню, Сі 4-алкільну грумацевтичне прийнятний носій пу, причому алкільна група може бути заміщена Даний винахід докладно описується нижче гідроксильною групою, за винятком випадку, коли При описанні замісників сполук формули (І) за Z являє собою Сі-алкіл, аміногрупу, карбоксильну даним винаходом використовуються наступні дегрупу або Сі 4-алкоксикарбонільну групу, Сі &,фініцм (визначення) алкілкарбонільну групу, амідиногрупу, або наступТермін «Сі з-алкіл» означає розгалужений або ну групу формули ІІІ-2 прямий вуглецевий ланцюг, що має від 1 до 8 атоП7 мів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пеІ-2] нтил, неопентил, ізопентил, 1,2-диметил пропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2NH диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, ізогепв якій, у формулі III -2, тил, октил або ізооктил і т п Серед них більш R7 являє собою Сі 4-алкільну групу, причому прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглеалкільна група може бути заміщена гідроксильною цю, а особливо прийнятні метил або етил групою, Термін «Сі 8-алкокси» означає алкоксильну П являє собою ціле число від 0 до 2, за умови, групу, що має від 1 до 8атомів вуглецю, і включає, що W не є атомом азоту, коли п дорівнює 0 або 1, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокабо його фармацевтичне прийнятна сіль си, бутокси, ізобутокси, втор -бутокси, трет 4 Похідне біфеніламідину, в якому, у зазначебутокси, пентилокси, неопентилокси, трет- пентиній формулі (2), локси, 2-метилбутокси, гексилокси, ізогексилокси, X являє собою -О- або -N(R4)-, у яких гептилокси, ізогептилокси, октилокси або ізооктиR4 являє собою атом водню, Сі ю-алкільну локси і т п Серед них більш прийнятні такі, що групу, Сі ю-алкілкарбонільну групу або Сі юмають від 1 до 4 атомів вуглецю, а особливо приалкілсульфонільну групу, причому алкільна група йнятні метокси або етокси необов'язково може бути заміщена гідроксильною Термін «Сі 4-алкілен» означає ЛІНІЙНИЙ алкігрупою, аміногрупою, групою фтору, карбоксильлен, що має від 1 до 4 атомів вуглецю і включає ною групою або Сі 8-алкоксикарбонільною групою, метилен, етилен, пропілен або бутилен або його фармацевтичне прийнятна сіль Термін «Сі 8-алкокси карбоніл» означає меток5 Похідне біфеніламідину, в якому, у зазначесикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ній формулі (2), ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксиX являє собою -NH-CO-, карбоніл, втор -бутоксикарбоніл, трет або його фармацевтичне прийнятна сіль бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл, ізопентило6 Похідне біфеніламідину, в якому, у загальксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, гексилоксиній формулі (2), карбоніл, гептилоксикарбоніл, або октилоксикарL являє собою зв'язок, боніл і т п , переважно це метоксикарбоніл, 2 R являє собою карбоксильну групу або метоетоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл, а більш ксикарбонільну групу, X являє собою -О- або прийнятне - метоксикарбоніл N(R4)-, Термін «арилоксикарбоніл» означає фенокси 52797 14 13 карбоніл, нафтилоксикарбоніл, 4біс(метоксикарбоніл)метил метилфеноксикарбоніл, 3-хлорофеноксикарбоніл Термін «Сі ю-алкіл» означає прямий або розабо 4-метоксифеноксикарбоніл і т п , і переважно галужений вуглецевий ланцюг, що має від 1 до 10 це феноксикарбоніл атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет Термін «аралкоксикарбоніл» означає бензилобутил, пентил, неопентил, ізопентил, 1,2ксикарбоніл, 4-метоксибензилокси-карбоніл або 3диметил пропіл, гексил, ізогексил, 1,1трифторметилбензилоксикарбоніл і т п , і перевадиметилбутил, 2,2-д и метил бутил, 1-етилбутил, 2жно це бензилоксикарбоніл етилбутил, гептил, ізогептил, 1-метилгексил, 2Термін «амінокислота» означає натуральну метилгексил, октил, 2-етилгексил, ноніл, деціл, або або штучно синтезовану комерційне доступну аміметилноніл і т п Серед них більш прийнятні такі, нокислоту, переважно це гліцин, аланін або рщо мають від 1 до 4 атомів вуглецю, а особливо аланін, і більш прийнятне це гліцин прийнятні метил або етил Термін «Сі 8-алкілкарбоніл» означає карбонільну групу з прямим або розгалуженим вуглецеТермін «Сі ю-ал кіл карбоніл» означає карбонівим ланцюгом, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, і льну групу з прямим або розгалуженим вуглецевключає, наприклад, горміл, ацетил, пропюніл, вим ланцюгом, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоі включає, наприклад, горміл, ацетил, пропюніл, іл, гексаноїл, гептаноїл або октаноїл і т п , серед бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоних більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атоіл, гексаноїл, гептаноїл, октаноїл, нонаноїл або мів вуглецю, і найбільш прийнятні ацетил або продеканоїл і т п , серед них більш прийнятні такі, що пюніл мають від 1 до 4 атомів вуглецю, і найбільш прийнятні ацетил або пропюніл Термін «Сі 8-алкілсульфеніл» означає алкілсульфенільну групу, що має від 1 до 8 атомів вугТермін «Сі ю-алкілсульфоніл» означає алкіллецю, і включає, наприклад, метилтю, етилтю, сульфонільну групу, що має від 1 до 10 атомів вугбутилтю, ізобутилтю, пентилтю, гексилтю, гептиллецю, і включає, наприклад, метилсульфоніл, етитіо або октилтю і т п , і переважно це метилтю лсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, пентилсульТермін «Сі 8-алкокілсульфшіл» означає алкілфоніл, ізопентил-сульфоніл, неопентилсульфоніл, сульфінільну групу, що має від 1 до 8 атомів вуггексилсульфоніл, гептилсульфоніл, октилсульфолецю і включає, наприклад, метилсульфініл, етилніл, нонілсульфоніл або децілсульфоніл і т п , сульфініл, бутилсульфініл, гексилсульфініл або більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів октилсульфініл і т п , і переважно це метилсульвуглецю, і найбільш прийнятні метилсульфоніл фініл або етилсульфоніл Термін «Сі 8-алкокілсульфоніл» означає алкілсульфонільну групу, що має від 1 до 8 атомів вугТермін «Сз 8-Циклоалкіл» означає циклоалкілецю, і включає, наприклад, метилсульфоніл, етильну групу, що має від 3 до 8 атомів вуглецю, і лсульфоніл, бутилсульфоніл, гексилсульфоніл або включає, зокрема, циклопропіл, циклобутил, цикоктилсульфоніл і т п , і переважно це метилсульлопентил, циклогексил, циклогептил, або циклоокфоніл тил, і переважно циклопропіл Термін «моно- або ди-Сі s-алкіламіно» означає Термін «арил» означає, зокрема, сполуки карметиламшо, диметиламшо, етиламшо, пропіламібоциклічної арильної групи, такі, як феніл або нано, діетиламшо, ізопропіламіно, дмзопропіламіно, фтил, чи гетероарил, такий, як піридил або фурил, дибутиламшо, бутиламшо, ізобутиламшо, втор і переважно це феніл бутиламшо, трет-бутиламшо, пентиламшо, гексиТермін «С4 8-Циклоалкіл» означає циклоалкіламіно, гептиламшо або октиламшо і т п , перевальну групу, що має від 4 до 8 атомів вуглецю, і жно це метиламшо, диметиламшо, етиламшо, діевключає, зокрема, циклобутил, циклопентил, циктиламшо або пропіламіно, і більш прийнятне це логексил, циклогептил, або циклооктил і т п , і метиламшо або диметиламшо переважно це циклопентил або циклогексил Термін «моноабо ди-Сі 8Термін «амшоалкіл» означає ЛІНІЙНИЙ алкіл, алкіламшосульфоніл» означає, наприклад, метилщо має аміногрупу та від 1 до 8 атомів вуглецю, і амшосульфоніл, диметиламіносульфоніл, етилавключає, зокрема, 8-амінооктил, 6-аміногексил, 4мшосульфоніл, пропіламшосульфоніл, діетиламіамшобутил, 2-амшоетил або амшометил, переваносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, жно це 2-амшоетил або амшометил дмзопропіламшосульфоніл, дибутиламшосульфоТермін «моно- або ди-Сі s-алкіламшо» ознаніл, бутиламшосульфоніл, ізобутиламшосульфочає, наприклад, метиламшо, диметиламшо, етиніл, втор -бутиламшосульфоніл, трет ламшо, пропіламіно, діетиламшо, ізопропіламіно, бутиламшосульфоніл, пентиламшо-сульфоніл, дмзопропіламіно, дибутиламшо, бутиламшо, ізобугексиламіносульфоніл, гептиламшо-сульфоніл або тиламшо, втор-бутиламшо, трет-бутиламшо і т октиламшосульфоніл і т п , переважно це метилп , переважно це метиламшо, диметиламшо, етиамшосульфоніл, диметиламіносульфоніл, етилаламшо, діетиламшо, ізопропіламіно або дмзопропімшосульфоніл, діетиламіносульфоніл або пропіламіно, і більш прийнятне це етиламшо, діетилаламшосульфоніл, і більш переважно це мшо або ізопропіламіно метиламшосульфоніл або диметиламіносульфоТермін «моно- або ди-Сі з-алкіламшоалкіл» ніл означає, зокрема, метиламшоетил, диметиламшоетил, етиламшоетил, метиламшопропіл, диметиТермін «біс(алкоксикарбоніл)метил» означає, ламшопропіл, етиламшопропіл, діетиламінопропіл, зокрема, біс(метоксикарбоніл)метил або метиламшобутил або диметиламшобутил і т п , біс(етоксикарбоніл)метил і т п , переважно це 15 52797 переважно це метиламшоетил, диметиламшоетил, або етиламшоетил «Сі ю-алкіл», що зв'язується з атомом азоту як елемент Z, означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який має від 1 до 10 атомів вуглецю, і являє собою, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, ізопентил, 1,2-диметилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-д и метил бутил, 1етилбутил, 2-етилбутил, гептил, ізогептил, 1метилгексил, 2-метилгексил, октил, 2-етилгексил, ноніл, деціл або 1-метилноніл і т п Серед них більш прийнятні такі, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, і найбільш прийнятні ізопропіл або пропіл Термін «арилкарбоніл» означає бензоїл, 4метоксибензоїл, або 3-трифторметилбензоіл і т п , і переважно це бензоїл Термін «арал кіл карбоніл» включає, зокрема, бензилкарбоніл, фенетилкарбоніл, фенілпропілкарбоніл, 1-нафтилметилкарбоніл або 2нафтилметилкарбоніл і т п , і переважно це бензилкарбоніл Термін «аралкіл» включає, зокрема, бензил, фенетил, фенілпропіл, 1-нафтилметил або 2нафтилметил і т п , і переважно це бензил Крім того, у дефініціях, що стосуються замісників у сполуки формули (2) за даним винаходом Термін «Сі 4-алкоксикарбоніл» означає метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор -бутоксикарбоніл або трет бутоксикарбоніл, переважно це метоксикарбоніл, етоксикарбоніл або трет-бутоксикарбоніл, і більш прийнятно - метоксикарбоніл Термін «Сі 4-алкіл» означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і включає, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил або третбутил, і переважно він являє собою метил або етил Термін «Сі 4-алкілкарбоніл» означає карбонільну групу з прямим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і включає, наприклад, горміл, ацетил, пропюніл, бутирил або ізобутирил і т п , і переважно він являє собою ацетил або пропюніл Термін «Сб б-циклоалкіл» означає циклоалкільну групу, що має від 5 до 6 атомів вуглецю, і включає циклопентил або циклогексил, і переважно він являє собою циклогексил Термін «Сі 4-алкокси» означає алкоксильну групу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, і включає, зокрема, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор.-бутокси або трет бутокси і т п Серед них більш прийнятні метокси 16 або етокси Сполука (1) за даним винаходом може утворювати солі приєднання (адитивні солі) Крім того, вона може утворювати солі з основами, у залежності від видів замісників Застосування цих солей не обмежуються, якщо тільки вони є фармацевтичне прийнятними, і вони включають, зокрема, мінеральні солі, такі, як пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, фосфат, нітрат або сульфат, і т п , органічні сульфонати, такі, як метансульфонат, 2пдроксіетансульфонат або п-толуолсульфонат і т п , і органічні карбонати, такі, як ацетат, трифторацетат, пропюнат, оксалат, цитрат, малонат, сукцинат, глютарат, адипат, тартрат, малеат, малат або манделат, і т п Як солі з основами до них належать солі з неорганічними основами, такі, як солі натрію, солі калію, солі магнію, солі кальцію або солі алюмінію, а також солі з органічними основами, такі, як солі метиламіну, солі етиламіну, солі лізину або солі орнітину і т п Більш прийнятні сполуки за даним винаходом подані у таблиці 1 Найбільш прийнятні сполуки за даним винаходом ті, що позначені наступними номерами, із сполук, перелічених у таблиці 1 Сполуки № 23, 29, ЗО, 31, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 91, 92, 93, 115, 119, 120, 121, 156, 166, 168, 201, 205, 206, 207, 244, 245 і 246 Репрезентативні варіанти стратегії синтезу сполук формули (І) за даним винаходом докладно описуються нижче ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу у випадку, якщо ВИХІДНІ або проміжні сполуки мають замісників, які впливають на проходження реакції, таких, як гідроксил, аміно або карбоксил і т п , то більш прийнятне ВІДПОВІДНИМ чином захистити такі функціональні групи, щоб провести реакцію, а потім відщепити захисну групу Для захисної групи немає ніяких обмежень, якщо тільки вона являє собою захисну групу, що застосовується звичайно для ВІДПОВІДНИХ замісників, і не чинить негативних побічних дій на ІНШІ елементи під час процесів захисту та зняття захисту і включає, наприклад, триалКІЛСИЛІЛ, Сі 4-алкоксиметил, тетрапдропіраніл, ацил або Сі 4-алкокси карбоніл як захисні групи для гідроксилу, Сі 4-алкоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або ацил як захисні групи для аміно, і Сі &,алкіл як захисну групу для карбоксилу Реакція зняття захисту (відщеплення захисної групи) може проводитися згідно зі способами, які звичайно практикуються для ВІДПОВІДНИХ захисних груп Серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент X кисень, можна синтезувати, наприклад, згідно з наступною реакцією 1 NCif? V , L R Y'-(CH3)n-OH/ основа в якій R1, R3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, У. (HO HY C) - V1 -( 2 C 2 m (а-1) визначені у формулі І-З як замісник Y для елемента Z, R3 означає водень, фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захище 18 17 52797 ний аміно, або Сі s-алкокси кілбромідом, за присутності основ Таким чином, як очевидно з вищенаведеної Крім того, з нітрилів, які є попередниками спореакції (а-1), нітрили, що є попередниками сполук лук формули (1) за даним винаходом, сполуки, що за даним винаходом, можна одержати шляхом мають як елемент X кисень, можна синтезувати, 1 змішування спирту, показаного формулою Y наприклад, ВІДПОВІДНО ДО наступної реакції (СЬІ2)п-ОН, з сировинним матеріалом, біфенілал flf {і > or С > О 3(OH)j в якій R1, R3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як заміснику для елемента Z Таким чином, нітрили, що є попередниками сполук за даним винаходом, можна одержати шляхом змішування спирту, поданого формулою Y1-(CH2)n-OH, з вихідним матеріалом, З-бром-5йодфенілалкілбромідом, за присутності основ, для одержання З-бром-5-йодфенілалкілового ефіру, з наступним введенням замісника -L-COOMe в отриманий ефір, шляхом монокарбонілювання або моноалкілування, з одержанням 3бромфенілалкіл-ефіру, та з проведенням після цього реакції сполучення з похідним ціанофенілборонової кислоти Ефіризацію першої стадії в реакціях (а-1) і (а2) здійснюють, використовуючи як розчинник аліфатичний ефір, такий як тетрапдрофуран або діетилефір, апротонні вуглеводні, такі як бензол або толуол, апротонні полярні розчинники, такі як DMF (диметилформамід) або НМРА (ге кса мети л фосфорна кислота), або їхню суміш, і т п , а як основу використовують оксид металу, такий як оксид барію або оксид цинку, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію або гідроксид калію, чи гідрид металу, такий як гідрид натрію і т п Реакцію проводять при температурі 0-100°С протягом 3 - 72 годин при перемішуванні Переважно и проводять при 20-80°С протягом 8 - 36 годин, використовуючи гідрид натрію, в абсолютних аліфатичних ефірах, таких як THF (тетрапдрофуран) або простий ефір Реакцію для введення замісника -L-COOMe до ефірів, що є другою стадією реакції (а-2), можна провести за допомогою наступних реакцій (і) або 00 (і) Монокарбонілювання шляхом введення моноокису вуглецю (у випадку, коли L являє собою зв'язок) Йод можна замістити метоксикарбонільною групою шляхом розчинення ефірів, отриманих на першій стадії реакції (а-1) в метанолі, з додаванням бівалентного паладієвого каталізатора та основ, таких як третинний амін, зокрема триетиламін, і необов'язково - фосфінового ліганду, такого як трифенілфосфш, з перемішуванням протягом З - 48 годин при кімнатній температурі або при нагріванні в атмосфері моноокису вуглецю Переважно реакцію проводять з використанням як каталізатор паладію бістрифенілфосфшу або ацетату паладію, а як основи -дмзопропілетиламіну або трибутиламшу, при температурі 60-80°С протягом 12-36 годин (м) Моноалкілування з використанням як реагент органічного цинку (у випадку, коли L являє собою Сі 8-алкілен) Йод можна замістити алкілом шляхом розчинення ефірів, отриманих на першій стадії реакції (а-1) і О-валентного паладієвого каталізатора, такого як паладій тетракистрифенілфосфін, в розчиннику, такому як THF або DMF, бензол або толуол, або в їхній суміші, з додаванням до цього розчину THF, який містить алкілцинковий реагент формули 1-Zn-L-COOMe, з перемішуванням протягом 3 - 48 годин при кімнатній температурі або при нагріванні Переважно реакцію проводять з використанням як каталізатор паладію тетракистрифенілфосфшу, а як розчинник THF, при температурі 20-80°С протягом 6 - 36 годин (їм) Біфенілування, що є третьою стадією реакції (а-2), можна здійснити шляхом проведення реакції моногалогеніду з ціанофенілбороновою кислотою за присутності паладієвого каталізатора Цю реакцію звичайно здійснюють шляхом нагрівання, з перемішуванням в DMF, моногалогеніду, 19 52797 отриманого на другій стадії реакції (а-2), за присутності як каталізатор бівалентного паладію, такого як ацетат паладію, і, крім того, основ, таких, як триетиламш та триарилфосфши, з одержанням потрібної сполуки - ціанобіфенілу Переважно реакцію проводять при температурі 60-100°С протя 20 гом 2 - 24 годин Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент X азот, можна синтезувати, наприклад, згідно з наступними реакціями (Ь-1) і (Ь-2) (Ь-1) в якій R1, R3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (1), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-З як замісник Y для елемента Z, R10 означає замісник R4, за винятком застосування його для водню та арилу, Е являє собою відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод, ацилокси або сульфонілокси, R1 г ЧІ основа в якій К1, К3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (1), R6 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-З як замісник Y для елемента Z, Аг означає арил, Е являє собою відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод, ацилокси або сульфонілокси N- алкілування реакцій (Ь-1) і (Ь-2) можна проводити за допомогою умов алкілування, які ВІДОМІ Таким чином, можна провести реакцію вихідного матеріалу, біфенілалкілброміду з амінами формули Y1- (CH2)n-NH2 за присутності мінеральних солей, таких, як карбонат калію, або амінів, таких, як третинні аміни, які діють як основи, одержавши в результаті вторинний амін, який є сполукою за даним винаходом Можна провести реакцію цієї сполуки з алкілувальним агентом формули R4-E, одержавши в результаті третинний амін, який є сполукою за даним винаходом Вищевказані реакції звичайно проводять шляхом змішування амінів ї Т 9 J (Ь-2) з алкілувальними агентами у різних співвідношеннях у підхожих розчинниках та перемішування протягом 1-96 годин при охолодженні, при кімнатній температурі або при нагріванні Звичайно ці реакції проводять з використанням як основи мінеральних солей, таких, як карбонат калію або карбонат натрію, чи органічних третинних амінів, таких, як триетиламш або піридин, та з використанням як розчинник спиртів, таких, як метанол або етанол, вуглеводнів, таких, як бензол або толуол, або розчинників, які не впливають на реакцію, таких, як THF, діоксан, ацетонітрил, DMF або DMSO, або їхніх сумішей, при співвідношенні алкілувальних агентів до амінів, що складає 1 10-101 Переважно реакцію проводять при співвідношенні алкілувальних агентів до амінів, що складає 1 5 1 1, при кімнатній температурі або при нагріванні, протягом 2-24 годин З нітрилів, які є попередниками сполук формули (1) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент X сірку, можна синтезувати, наприклад, ВІДПОВІДНО до наступних реакцій (с-1)та(с-2) ГЧСНЇІ^Н f основа 1 22 52797 1 R 21 3 в якій R , R , L, m і п такі, як вони визначені у 6 формулі (І), R означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси чи метоксикарбоніл, із за2 1 місників R , визначених у формулі (І), Y означає [С H jfsr S -(CH Jz-'i (с-1) замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник Y для елемента Z, і Е означає відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод, сульфонат, (с-2) R1 в якій R1, R3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (1), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Ci-s-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник Y для елемента Z, і Е являє собою відщеплювану групу, таку, як хлор, бром, йод або сульфонат Тюефіризацію реакцій (с-1) і (с-2) можна проводити за допомогою умов тіоефіризації, які ВІДОМІ Звичайно це здійснюється шляхом змішування галогенідів з тіолами, у різних співвідношеннях, у підхожих розчинниках, за присутності основ, таких, як гідроксид натрію або аміак, з перемішуванням їх при охолодженні, при кімнатній температурі або при нагріванні, протягом від ЗО хвилин до 96 годин Як розчинники використовують сполуки, які не впливають на реакцію, такі, як вода, етанол, DMF або толуол, а як основу застосовують гідроксид натрію, аміак або карбонат цезію і т п Переважно реакції проводять шляхом змішування при співвідношенні алкіл галогенідів до ТІОЛІВ, ЩО складає 1 55 1, при перемішуванні, при кімнатній температурі або при нагріванні, протягом від ЗО хвилин до 24 годин Крім того, одержаний сульфід можна піддати окислюванню, як показано у нижченаведеній реакції (d), одержавши в результаті сполуку, що має сульфоксид або сульфон як елемент X сполуки формули (І) N C в якій R1, R3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (1), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), і Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник Y для елемента Z Окислювання реакції (d) можна проводити ВІДПОВІДНО до способу, описаного у публікації Jikken Kagaku Kohza (The 4 t h Edition), 24, Organic Synthesis Vi - heteroelement metallic compounds-, crop 350-373, за редакцією Японської Хімічної Асоціації Звичайно реакцію проводять з використанням су льфідів або сульфоксидів, використовуючи як розчинники воду або спирти, такі, як етанол, а як окислювального агента - перекис водню, надоцтову кислоту, метанадюдну кислоту або тхлорнадбензойну кислоту і т п , при охолодженні, при кімнатній температурі або при нагріванні, з перемішуванням протягом від ЗО хвилин до 24 годин Переважно сульфоксид одержують протягом від ЗО хвилин до 12 годин при 0-20°С, а сульфон одержують протягом 1-12 годин при 0-80°С Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент X амідо зв'язок, можна синтезувати, наприклад, ВІДПОВІДНО ДО наступних pea 23 52797 24 (е-1) L в якій R', R , R , L, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Ci-s-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), Y1 означає •.ft замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник Y для елемента Z, і G являє собою галоген, ацилокси, п-нітрофенокси або гідроксил і т п , (CHJ^-C-G (е-2) О в якій К1,К3, R5, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (1), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно чи захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі І-З як замісник Y для елемента Z, і G являє собою галоген, ацилокси, п-нітрофенокси або гідроксил і т п Реакції (е-1) і (е-2) можна проводити за допомогою умов для амідування, які ВІДОМІ Звичайно аміди можна одержувати шляхом змішування активних похідних карбонових кислот із сполуками аміну у придатних розчинниках, за присутності основ, для ацилування Як активні ПОХІДНІ карбонових кислот використовують активні складні ефіри, такі, як галогеніди кислот, суміш ангідридів карбонової кислоти, або п-нітрофенол, і т п , при охолодженні або при кімнатній температурі, протягом від ЗО хвилин до 24 годин Переважно реакцію проводять у галогенованих вуглеводнях, таких, як дихлорметан, аліфатичні ефіри, такі, як THF або (CHjJ-NHft' діетилефір, або у розчинниках, таких, як ацетонітрил або DMF, або використовуючи як розчинник їхню суміш, із застосуванням як основу третинних амінів, таких, як триетиламш, при 0-20°С протягом 1-18 годин Крім того, ці аміди можна одержати шляхом конденсації між амінами і карбоновими кислотами, за присутності конденсувальних агентів, таких, як карбодмміди У цьому випадку галогеновані вуглеводні, такі, як DMF або хлороформ, придатні як розчинники, а г\І,г\І-дициклогексилкарбодіімід, 1етил-(3-(г\І,г\І-диметиламіно)пропіл)карбодіімід, карбонілдммідазол, дифенілфосфорилазид або діетилфосфорилціанід придатні як конденсувальні агенти Реакцію звичайно проводять при охолодженні або при кімнатній температурі, протягом 248 годин Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемент X сульфонамідну структуру, можна синтезувати, наприклад, ВІДПОВІДНО ДО наступних реакцій (f-1) і (f-2) (f-1) 1 ft L ft* в якій R1, R3 R5, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), R означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із ,«' замісників R2, визначених у формулі (І), і Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як замісник Y для елемента, я1 (f-2) 25 52797 в якій R1, R3 R5, L, m і п такі, як вони визначені з формулі (І), R означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), і Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як заміснику для елемента Z Реакції (f-1) і (f-2) можна здійснювати шляхом проведення реакції аміну з активними похідними сульфонових кислот у підхожих розчинниках, за присутності основ, для одержання необхідних сульфонамідів Як активні ПОХІДНІ сульфонових кис 26 лот більш прийнятний сульфонілгалогенід, і реакцію проводять у галогенованих вуглеводнях, таких, як дихлорметан, в аліфатичних ефірах, таких, як THF або діетилефір, у розчинниках, таких, як ацетонітрил або DMF, або у суміші цих розчинників, при 0-20°С, протягом 1-24 годин, з використанням як основу третинних амінів, таких, як триетиламш Крім того, серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають як елемента X сечовинну структуру, можна синтезувати, наприклад, ВІДПОВІДНО ДО наступної реакції (д) (д) в якій R1, R3, L, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), і Y1 означає замісник Y, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як заміснику для елемента Z Таким чином, сполуки, що мають як елемент X структуру сечовини, можна одержати шляхом проведення реакції аміну як вихідного матеріалу, з похідними ізоціанату, у підхожих розчинниках, в температурному режимі ВІД охолодження до нагрівання Розчинник, що використовується в цій реакції, може являти собою DMF, THF, діоксан, дихлоретан, хлороформ, ацетнітрил, DMSO, бензол або толуол і т п Нітрили, що є попередниками сполуки за даним винаходом, яку одержують за допомогою вищенаведених реакцій (а-1), (а-2), (Ь-1), (Ь-2), (с-1), (с-2), (d), (е-1), (е-2), (f-1), (f-2) і (g), можна перетворити в ПОХІДНІ біфеніламідину, які являють собою сполуки за даним винаходом, за допомогою нижченаведеної реакції амідування (h) в якій R1, R3, L, X, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), Y1 означає заміснику, визначений у формулі (І), за винятком того, який має структури, визначені у формулі 1-3 як заміснику для елемента Z, R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі 8-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І), і R11 означає Сі 4-алкіл Це амідування здійснюють ВІДПОВІДНО ДО умов реакції, докладно описаних в нижченаведених пунктах (їм) або (iv) (їм) Амідування через імідування за допомогою галогеніду водню в спиртовому розчині Реакцію, за допомогою якої одержують імідати з нітрилів та спиртів, проводять, наприклад, шляхом рОЗЧИНеН ня алкоксиметилфенілбензонітрилів в спиртах, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю (R11OH), які містять галогеніди водню, такі як хлорид водню або бромід водню і т п , при перемішуванні Реакцію звичайно проводять при температурі -20 -+30°С протягом 12-96 годин Переважно м проводять у розчині соляної кислоти в метанолі або в етанолі при -10 - +30°С протягом 24-72 годин Реакцію між імідатом і аміаком проводять шляхом розмішування імідату в спирті, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, такому як метанол або етанол, який містить аміак або аміни, такі як пдроксиламш, гідразин або складний ефір карбамату, чи в аліфатичних ефірах, таких як діетилефір, чи в галогенованих вуглеводнях, таких як дихлорметан або хлороформ, 27 52797 чи в їхній суміші, одержуючи в результаті похідне біфеніламідину, що є сполукою за даним винаходом Реакцію звичайно проводять при температурі -10 - +50°С протягом 1 - 48 годин Переважно и проводять при температурі 0 - 30°С протягом 2-12 годин (iv) Амідування через імідат, отриманий шляхом прямого барботування галогеніду водню Реакцію між нітрилами і спиртами проводять, наприклад, шляхом розчинення нітрилів в аліфатичних ефірах, таких як діетилефір, або в галогенованих вуглеводнях, таких як хлороформ, або в апротонних розчинниках, таких як бензол, з додаванням еквівалентної або надлишкової КІЛЬКОСТІ спирту, що має від 1 до 4 атомів вуглецю (R11OH), і здійснення барботування галогенідів водню, таких як соляна кислота або бромід водню, при температурі від -ЗО до 0°С протягом від ЗО хвилин до 6 годин, при перемішуванні, після чого барботування припиняють, а перемішування продовжують при температурі 0 - 50°С протягом 3 - 96 годин Переважно реакцію проводять шляхом барботування соляної кислоти протягом 1- 3 годин при температурі від -10 до 0°С, при розмішуванні в галогенованих вуглеводнях, що містять еквівалентну або N -M в якій R1, R3, R6, L, W, X, Z, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно 28 надлишкову КІЛЬКІСТЬ метанолу або етанолу, після чого барботування припиняють і перемішують при температурі 10-40°С протягом 8-24 годин Одержані імідати можна перетворити в ПОХІДНІ біфеніламідину (1), які являють собою сполуки за даним винаходом, шляхом розмішування їх в спиртових розчинниках, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метанол або етанол, які містять аміак або аміни, такі як пдроксиламш, гідразин або складний ефір карбамату, чи в розчинниках, що являють собою аліфатичні ефіри, таких як діетилефір, чи в розчинниках, що являють собою галогеновані вуглеводні, таких як хлороформ, чи в їхній суміші Реакцію звичайно проводять при температурі -20 +50°С протягом 1-4 годин Переважно її проводять у насиченому розчині аміаку в етанолі при температурі 0 - 30°С протягом 2-12 годин Серед нітрилів, які є попередниками сполук формули (І) за даним винаходом, сполуки, що мають замісник Y, в якому замісник Z має структури, визначені у формулі І-З, можна одержати шляхом здійснення імідування нижченаведених реакцій Q-I) і Q-2) після одержання сполук біфеніламідину, які мають вторинну аміногрупу в заміснику Y, за допомогою вищенаведеної реакції (п) -tCHj, (I-J) або захищений аміно, Сі s-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І) HN (1-2) в якій R1, R3, R6, L, W, X, Z, m і п такі, як вони визначені у формулі (І), R9 означає фтор, хлор, бром, гідроксил або захищений гідроксил, аміно або захищений аміно, Сі s-алкокси або метоксикарбоніл, із замісників R2, визначених у формулі (І) Це імідування проводять шляхом змішування сполук біфеніламідину, що мають вторинну аміногрупу в заміснику Y, з еквівалентною або надлишковою КІЛЬКІСТЮ імідатів, у воді або в спиртах, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, таких як метанол або етанол, чи в аліфатичних ефірах, таких як діетилефір, чи в галогенованих вуглеводнях, таких як хлороформ, чи в полярних розчинниках, таких як DMF або DMSO, чи в їхній суміші, за присутності основ, при перемішуванні Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі протягом 1- 24 годин Як основу можна використовувати Nметилморфолін, триетиламш, дмзопропілетиламін, гідроксид натрію або гідроксид калію і т п Серед сполук формули (1), за даним винаходом, сполуки, що мають як R2 карбоксил, одержу ють шляхом складноефірного гідролізу сполук, що мають як R9 метоксикарбоніл, які є сполуками біфеніламідину, одержуваними за допомогою вищенаведених реакцій (h), Q-1) і Q-2) Цей гідроліз можна проводити в умовах основного середовища, в умовах кислого середовища або в умовах нейтрального середовища, якщо це необхідно У реакціях, проведених в умовах основного середовища, як основу використовують гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид ЛІТІЮ або гідроксид барію і т п , а в реакціях, що проводяться в умовах кислого середовища, використовують соляну кислоту, сірчану кислоту або ЛЬЮІСОВІ кислоти, такі як трихлорид бору, трифтороцтова кислота або птолуолсульфонова кислота і т п , і в реакціях, що проводяться в умовах нейтрального середовища, використовують іон галогену, такий як йодид ЛІТІЮ або бромід ЛІТІЮ, солі лужних металів з тіолом або селенолом, йодтриметилсилан, а також ферменти, такі як естераза Розчинники, що використовуються, включають полярні розчинники, такі як вода, 29 52797 спирти, ацетон, діоксан, THF, DMF, DMSO і т п , або їхню суміш Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі або при нагріванні протягом 2-96 годин ПІДХОЖІ умови температури або часу реакції і т п різноманітні, в залежності від використовуваних умов реакції, і придатні умови можна вибрати звичайним способом У сполуках, що мають карбоксил як замісник R2, одержаних за допомогою вищеописаного процесу, карбоксил можна перетворити в ІНШІ складні ефіри за допомогою нижченаведених процесів (v), (vi) або (vi і) (v) Перетворення карбоксилу в алкоксикарбоніл Карбоксил можна перетворити в алкоксикарбоніл шляхом проведення реакції сполук, що мають карбоксил як замісник R2, із сполук формули (І), з еквівалентною або надлишковою КІЛЬКІСТЮ алкілувальних агентів, (наприклад, метилацилоксихлоридів, таких, як метилацетоксихлорид або метилпівалоілокси-хлорид, або алілхлоридів, або бензилхлоридів) в галогенованих вуглеводнях, таких, як дихлорметан, або в аліфатичних ефірах, таких, як THF, або в апротонних полярних розчинниках, таких, як DMF, або в їхній суміші, за присутності третинних амінів, таких, як триетиламш або дмзопропілетиламін, при -10-+80°С протягом 1-48 годин Переважно реакцію проводять з використанням від еквівалентної до трохи надлишкової КІЛЬКОСТІ ал кіл увал ьного агента, за присутності дмзопропілетиламіну, при 20 - 60°С, протягом 2-24 годин ЗО шляхом обробки карбоксилу оксалілхлоридом і т п , одержавши в результаті галогенанпдриди і провівши реакцію з розчином аміаку Подібним же чином їх можна перетворити в г\І-метил-І\І-метоксикарбамоїл за допомогою галогенанпдридів з Nметил-ІЧ-метоксіаміном, а потім одержану речовину можна перетворити в алкілкарбоніл шляхом проведення реакції з різноманітними алкілмагнієвими реагентами Із сполук за даним винаходом, синтезованих за допомогою вищеописаних технологій, сполуки, що мають як замісника А амідиногрупу, можна ввести через один з атомів азоту, який входить до складу амідиногрупи, з різноманітними карбонілами за допомогою нижченаведених способів (їх), (х) або (хі) (їх) Арилоксикарбонілювання амідино Арилоксикарбоніл можна ввести через один з атомів азоту, що входить до складу амідино, шляхом перемішування сполук, що мають амідино як замісника А, із сполук формули (1) з еквівалентною або надлишковою КІЛЬКІСТЮ арилхлороформатів, таких як фенілхлороформат, у змішаному розчиннику, що складається з води та галогенованих вуглеводнів, таких як дихлорметан, за присутності основ, таких як гідроксид натрію або гідроксид калію Реакцію звичайно проводять при температурі при від -10 до +40°С протягом 3-48 годин Переважно реакцію проводять із застосуванням еквівалентної або трохи надлишкової КІЛЬКОСТІ а рилхл о реформату при температурі від 0 до 30°С протягом 6 - 24 годин (vi) Перетворення карбоксилу в аралкоксикарбоніл Карбоксил можна перетворити в аралкоксикарбоніл шляхом проведення реакції сполук, що мають карбоксил як замісника R2, із сполук формули (І), з еквівалентною або надлишковою КІЛЬКІСТЮ спиртів, таких, як бензиловий спирт, з використанням як розчинники галогенованих вуглеводнів, таких, як дихлорметан, за присутності кислих каталізаторів, таких, як соляна кислота, сірчана кислота або сульфонова кислота Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі або при нагріванні протягом 1-72 годин Переважно реакцію проводять з використанням від еквівалентної до трохи надлишкової КІЛЬКОСТІ спиртів, за присутності дмзопропілетиламіну, при 20 - 60°С, протягом 224 годин (х) Алкоксикарбонілювання амідино Алкоксикарбоніл можна ввести через один з атомів азоту, що входить до складу амідино, шляхом проведення реакції сполук, що мають амідино як замісника А, із сполук формули (1) з еквівалентною до надлишкової КІЛЬКІСТЮ складного ефіру алкілкарбоновоі кислоти та п-нітрофенілу, в абсолютному розчиннику, такому як THF або DMF, за присутності основ, таких як гідриди металів, зокрема гідрид натрію або третинні аміни, при температурі від -10 до +30°С протягом 3 - 48 годин Переважно реакцію проводять із застосуванням від еквівалентної до трохи надлишкової КІЛЬКОСТІ п-нітрофенілового складного ефіру алкілкарбонатів, за присутності третинних амінів, таких як триетиламш або дмзопропілетиламін, при температурі від -10 до +40°С протягом 6 - 24 годин (VII) Перетворення карбоксилу в арилоксикарбоніл Карбоксил можна перетворити в арилоксикарбоніл шляхом проведення реакції сполук, що мають карбоксил як замісника R2, із сполук формули (І), з еквівалентною або надлишковою КІЛЬКІСТЮ ароматичної сполуки, що має гідроксил, таких, як фенол, з використанням як розчинники аліфатичних ефірів, таких, як діетилефір, за присутності конденсувальних агентів, таких, як дициклогексилкарбодммід Реакцію звичайно проводять при температурі 0 - 50°С, протягом 1-48 годин Переважно реакцію проводять при кімнатній температурі, протягом 3-24 годин Крім того, сполуки, що мають карбоксил як R2, можна перетворити в сполуки, що мають карбамоіл, за допомогою відомих методів, наприклад, (хі) Арилкарбонілювання амідино Арилкарбоніл можна ввести через один з атомів азоту, що входить до складу амідино, шляхом проведення реакції сполук, що мають амідино як замісника А, із сполук формули (І) з еквівалентною до надлишкової КІЛЬКІСТЮ ароматичного хлориду карбонової кислоти, такого як бензоілхлорид, з використанням як розчинник галогенованих вуглеводнів, таких як метиленхлорид, чи таких розчинників, як THF, DMF або піридин, чи їхньої суміші, за присутності основ, таких як аміни, при температурі від -10 до +30°С протягом 1 - 48 годин Переважно реакцію проводять із застосуванням від еквівалентної до трохи надлишкової КІЛЬКОСТІ ароматичного хлориду карбонової кислоти, за присутності амінів, таких як триетиламш, дмзопропілетиламін або піридин, при температурі від -10 до +40°С протягом 2-24 52797 32 годин олії і т п Крім того, сполуки формули (І) можна одержаУ випадкутрансдермального введення, наприти шляхом необов'язкової комбінації інших добре клад, може використовуватися лікарська форма у відомих способів ефіризації, амідування, гідролізу, вигляді мазі або крему Мазь можна одержати алкілімідування, амідування або естерифікацм чи шляхом використання похідного біфеніламідину у за допомогою способу, звичайно використовуваносуміші жирів та олій або вазелінів, і т п , а крем го спеціалістами у даній галузі техніки можна одержати шляхом змішування похідного біфеніламідину з емульгаторами ПОХІДНІ алкоксиметилфенілбіфеніламідину (1), одержані як описано вище, можна виділити та У випадку ректального введення лікарська очистити за допомогою відомих способів, наприформа може застосовуватися у вигляді, супозитоклад, шляхом екстракції, осадження, фракційної рія, з використанням м'якої желатинової капсули, і хроматографії, фракційної кристалізації або перет п кристалізації і т п Крім того, фармацевтичне приУ випадку трансназального введення (введенйнятну сіль сполуки за даним винаходом можна ня через ніс) ЦЮ сполуку можна використовувати у одержати, піддавши її звичайній реакції утворення вигляді лікарської форми, що складається з рідкої солі або порошкоподібної композиції Як основу для рідкої лікарської форми використовують воду, соПОХІДНІ біфеніламідину та їхні фармацевтичне льовий розчин, фосфатний буфер або ацетатний прийнятні солі за даним винаходом мають ефект буфер і т п , і крім того, вона може містити поверінгібування активності FXa, і їх можна використохнево-активні речовини, антиоксиданти, стабілізавувати як профілактичного агента і/або терапевтитори, презерванти або речовини, що надають липчного агента, які КЛІНІЧНО застосовуються проти кості Основа для порошкової лікарської форми тромбоемболм, такої як інфаркт міокарда, церебможе включати водопоглинаючі матеріали, такі, ральний тромбоз, тромбоз периферичних артерій наприклад, як високорозчинні у воді поліакрилати, або тромбоз глибоко розташованих вен, як інгібінижчі алкілефіри целюлози, поліетиленглікольпотор FXa лівшілпіролідон, амілозу або пулулан і т п , або не Крім того, на основі похідних біфеніламідину адсорбуючі воду матеріали, такі, наприклад, як за даним винаходом можна скласти фармацевтицелюлози, крохмалі, білки, смоли або зшиті ВІНІЛЬчні композиції з фармацевтично прийнятними ноні полімери Водопоглинальні матеріали більш сіями, і їх можна вводити перорально або паренприйнятні Ці матеріали при використанні можна терально у вигляді різних лікарських форм змішувати Крім того, до порошкової лікарської Парентеральне введення включає, наприклад, форми можна додавати антиоксиданти, барвники, введення за допомогою внутрішньовенного, підконсерванти, презерванти або антисептики і т п шкірного, внутрішньом'язового, трансдермального, Рідку або порошкову лікарську форму можна ввоштраректального, трансназального та інсталяційдити, наприклад, за допомогою аерозольного приного способів строю Лікарська форма фармацевтичної композиції включає наступне наприклад, у випадку перораУ випадку введення у вигляді очних крапель льного введення можна використовувати таблетможна використовувати водні або неводні очні ки, ПІЛЮЛІ, гранули, порошок, розчин, суспензію, краплі У водних очних краплях як розчинника мосироп або капсули і т п жна використовувати стерилізовану та очищену воду або фізіологічний розчин і т п Якщо як розЩо стосується способів одержання таблеток, чинника використовують тільки стерилізовану та їх можна штампувати звичайними способами за очищену воду, то очні краплі у вигляді водної судопомогою фармацевтично прийнятного носія, спензії можна одержати шляхом додавання сутакого, як наповнювач, зв'язувальна речовина або спензії таких речовин, як поверхнево-активні речодезинтегратор, і т п Крім того, лікарську форму, вини або високомолекулярні речовини, що що являє собою ПІЛЮЛІ, гранули або порошок, монадають липкості (клейкості), а розчинні очні крапжна одержувати звичайними способами за дополі можна одержати шляхом додавання солюбілізамогою наповнювача і т п , так само, як і таблетки торів, таких, як неюнні поверхнево-активні речовиЛікарську форму, що являє собою розчин, суспенни У випадку неводних очних крапель очні краплі зію або сироп, можна одержувати звичайними у вигляді неводної суспензії можна одержати за способами за допомогою складних ефірів гліцеридопомогою використання як розчинники неводних ну, спиртів, води або рослинних олій і т п Лікарсьрозчинників, що застосовуються для ІН'ЄКЦІЙ ку форму, що являє собою капсули, можна одержувати шляхом наповнення капсули, виготовленої У випадку введення через очі іншим способом, з желатину і т п , гранулами, порошком або розніж очні краплі, можна використовувати такі лікарчином і т п ські форми, як очні мазі, розчини для аплікації, дифундувальні агенти або агенти для вкладок Що стосується агентів для парентерального введення, то у випадку внутрішньовенного, підшкіКрім того, у випадку інгаляції через ніс або черного або внутрішньом'язового введення їх можна рез рота, розчин чи суспензію, що містять похідне вводити за допомогою ІН'ЄКЦІЙ РОЗЧИНИ ДЛЯ ІН'ЄКбіфеніламідину і звичайно використовуваного фаЦІЙ можна одержувати шляхом розчинення похідрмацевтичного носія, вдувають, наприклад, через них біфеніламідину у водорозчинних розчинах, аерозольний пристрій для інгаляції і т п Крім того, таких, як, наприклад, фізіологічний розчин, або у похідне біфеніламідину, що знаходиться у формі водонерозчинних розчинах, що складаються з орсухого порошку, можна вводити через інгалятор і ганічних складних ефірів, таких, наприклад, як т п , який контактує безпосередньо з легенями пропіленгліколь, поліетиленгліколь або рослинні До цих лікарських форм при необхідності мож31 33 52797 34 на додавати фармацевтичне прийнятні носи, такі, шування при 0°С протягом 40 хвилин додавали як ІЗОТОНІЧНІ агенти, презерватори, консерватори, 150мл розчину, що містив 34,6г йодиду калію Пісзволожувальні агенти, буфери, емульгатори, дисля перемішування при 40°С протягом 2 годин допергатори або стабілізатори і т п давали ЗООмл води і одержаний розчин концентрували Проводили екстрагування етилацетатом, а Крім того, при необхідності ці лікарські форми органічний шар промивали сольовим розчином можна стерилізувати шляхом додавання стериліПісля сушіння сульфатом натрію провели очищензувальної речовини, фільтрації за допомогою фіня за допомогою хроматографії на колонці з силільтра, що затримує бактерії, або шляхом обробки кагелем, одержавши в результаті 23,1г (42%) спотеплом чи опроміненням і т п Як альтернатива луки за даним винаходом можна одержувати асептичну тверду лікарську 1 форму, яку можна використовувати для розчиненН-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 81 (t, 1Н, J = 5 6 ня або суспендування у придатному асептичному Hz), 3 92 (s, ЗН), 4 72 (d, 1Н, J = 5 6 Hz), 7 93 (s, розчині безпосередньо перед використанням 1H), 7 98(s, 1H), 8 29(s, 1H) Доза біфеніламідину за даним винаходом заПриклад одержання З лежить від виду захворювання, способу введення, Дипдрокси-(3-ціанофеніл)боран стану, віку, статі та ваги пацієнта, але, як правило, вона складає біля 1-500мг/день/ вага людини, пе. X X реважно 10-300мг/день/вага людини, у випадку 20г 3-бромбензонітрилу розчиняли в 100мл перорального введення і біля 0,1-ЮОмг/день/вага сухого THF, а потім в атмосфері азоту, додавали людини, переважно 0,3-ЗОмг/день/вага людини, у 37,6мл триїзопропоксиборану Цей розчин охоловипадку внутрішньовенного, підшкірного, внутріджували до -78°С і по краплях додавали 98,3мл шньом'язового, трансдермального, штраректаль1,6М розчину н-бутиллітієвого гексану, протягом ного, трансназального, ІНСТИЛЯЦІЙНОГО введення ЗО хвилин, при перемішуванні Після перемішуабо інгаляції вання, що тривало ЗО хвилин при кімнатній темпеЯкщо біфеніламідин за даним винаходом виратурі, суміш охолоджували до 0°С і додавали користовують як профілактичного агента, його 220мл 4М сірчаної кислоти Цей розчин нагрівали можна вводити ВІДПОВІДНО ДО добре відомих споу колбі зі зворотним холодильником до наступного собів, у залежності від ВІДПОВІДНИХ умов дня, а потім знову охолоджували до 0°С ДодаваНижче даний винахід ілюструється за допомоли 340мл 5М гідроксиду натрію і екстрагували за гою прикладів одержання, варіантів здійснення та допомогою 200мл діетилового ефіру Водний шар експериментів Однак обсяг винаходу цими привилучали, потім додавали 6М соляну кислоту, до кладами аж ніяк не обмежується рН 2 ДВІЧІ провели екстракцію за допомогою Приклад одержання 1 ЗООмл етилацетату, висушили сульфатом магнію, Метил-З-аміно-5-пдроксиметилбензоат а потім розчинник вилучили Одержаний сухий С0 2 Ме 45г З-нітро-5-метоксикарбонілбензойноі кислоти розчиняли у 200мл THF в потоці азоту, а потім додавали 43,4мл борандиметилсульфідного комплексу, при перемішуванні та охолодженні на льоду Після перемішування, що тривало протягом 16 годин, додавали 200мл води, а потім 96г карбонату калію Його екстрагували етилацетатом, а органічний шар промивали сольовим розчином Після сушіння за допомогою сульфату магнію одержану тверду речовину розчиняли в 800мл етилацетату, додавали 750мг 10-%-го паладію на вугіллі і продовжували перемішування у потоці водню Після закінчення реакції зробили фільтрування, а потім фільтрат сконцентрували, одержавши 64г речовини за даним винаходом 1 Н -ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 2 30 (s, 1H), 3 89 (s, ЗН), 4 64 (s, 1Н), 6 89 (s, 1Н), 7 26 (s, 1H),7 39(s, 1H) Приклад одержання 2 Метил-5-пдроксиметил-З-йодбензоат он СО2Ме 34,3г сполуки, отриманої у прикладі одержання 1, розчиняли в 200мл THF, а потім додавали 75мл йодистоводневої кислоти при перемішуванні та охолодженні на льоду Додавали ЮОмл розчину, що містив 13,73г нітриту натрію Після перемі продукт перекристалізували з DMF-води, одержавши 11,6г (72%) сполуки за даним винаходом, у вигляді голчастих світло-жовтих кристалів 1 Н-ЯМР (270 MHz, DMSO-d6) 5 7 6-8 3 (m, 4H), 8 5 (brs, 2H) Приклад одержання 4 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5(пдроксиметил)бензоат 3,08г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 2, розчиняли у 500мл сухого THF в потоці азоту, а потім до цього розчину додавали 2,32г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 3, а також 2,18г карбонату калію і 456мг паладію тетракис(трифенолфосфшу), і перемішували при нагріванні при 90°С до наступного дня Реакцію гасили шляхом додавання води, екстрагували етилацетатом і висушували на сульфаті магнію, а потім вилучали розчинник Після очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем одержували 2,05г (73%) сполуки за даним винаходом у вигляді безбарвних кристалів 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 2 1 (brs, 1H), 3 96 (s, ЗН), 4 84 (d, 2H, J=3 7 Hz), 7 5-8 2 (m,7H) ВІДПОВІДНО ДО ТОГО Ж способу, який описаний у 35 52797 прикладі одержання 4, синтезували сполуки прикладів одержання 5-10, перелічені утаблиці 2 Приклад одержання 11 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5(бромметил)бензоат До 1,0г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 4, додавали 20мл діетилового ефіру, одержавши суспензію, а потім повільно, по краплях додавали 0,5мл триброміду фосфору Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин, а потім піддавали екстрагуванню Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували сульфатом натрію, а потім розчинник вилучали під вакуумом і одержували сполуки за даним винаходом у формі світло-жовтої твердої речовини (1,2 т, 98%) 1 Н - ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 3 97 (s, 3H), 4 58 (s, 2Н), 7 5-7 9 ( т , 5Н), 8 1-82 (т, 2Н) Приклад одержання 12 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5(амшометил)бензоат 1,1г сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 11, розчиняли в ЗЗмл DMF, а потім додавали 325мг азиду натрію Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого додавали 80мл води і 120мл етилацетату, щоб екстрагувати органічні речовини, і водний шар ДВІЧІ екстрагували ЮОмл етилацетату Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, висушували безводним сульфатом натрію, а потім розчинник вилучали під вакуумом, одержавши в результаті світложовтий маслянистий метил-3-(3-ціанофеніл)-5(азидометил)бензоат у вигляді сирого продукту GC - MS (M-N2) = 264 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5(азидометил)бензоат, отриманий як описано вище, поміщали в колбу, розчиняли в 66мл етанолу і після додавання 1,1г карбонату паладію-барію повітря у колбі заміняли на водень Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 6 годин, потім каталізатор піддавали фільтрації через броунміллерит, одержаний фільтрат концентрували і очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 794мг сполуки за даним винаходом (вихід з двох стадій 90%) GC - MS (M-H) = 265 Приклад одержання 13 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[((І\І-трет бутоксикарбоніл)-4-бутоксикарбоніл)піперидин-4ілметил]амшометил)бензоат 5,5г сполуки, отриманої у вищеописаному прикладі одержання 11, розчиняли в 150мл сухого THF До цього розчину додавали 7,92мг 4амшометил-(І\І-трет -бутоксикарбоніл) піперидину і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня Реакцію гасили шляхом виливання цього розчину у 0,5М розчин бісульфату калію і екстрагували етилацетатом Після сушіння сульфатом натрію розчинник вилучали, одержавши в результаті 10 г сполуки за даним винаходом (сіль бісульфат калію, КІЛЬКІСНО) 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 0 ~1 3 (m, 2H), 1 43 (s, 9Н), 1 7 ~ 2 0 (т, ЗН), 2 6 ~ 2 8 (т, 4Н), 3 95 (s, ЗН), 4 0 - 4 2 (brs, 4Н), 7 5 ~ 7 7 (т, 2Н), 7 9 8 0(т, 2Н), 8 20 (s, 2H) ВІДПОВІДНО ДО такого ж способу, що описаний у прикладі одержання 13, синтезували сполуки прикладу одержання 14, перелічені у таблиці 2 Приклад одержання 15 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[((І\І-трет бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбоніл) амшометил]бензоат О 'Вое 53мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 12, розчиняли в 2,0мл хлороформу До цього розчину додавали 57мг (N-третбутоксикарбоніл)ізоніпекотиновоі кислоти, 27мг HOBt і 48мг пдрохлориду EDCI, після чого перемішували при кімнатній температурі до наступного дня Цю реакцію піддавали дії колонки SCX з катіонообмінною смолою для твердофазової екстракції та колонки SAX з аніонообмінною смолою для твердофазової екстракції, виготовлених компанією Вапап, і екстрагували метанолом, вилучаючи домішки Екстракт концентрували, одержавши в результаті ЮОмг сполуки за даним винаходом, КІЛЬКІСНО MS(M+1)-478 ВІДПОВІДНО ДО такої ж процедури, що описана у прикладі одержання 15, синтезували сполуки прикладів одержання 16-22, перелічені у таблиці 2 Приклад одержання 23 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[г\І-[(г\І-трет бутоксикарбоніл піперидин)-4-іл метил)]-І\Іметиламшометил]бензоат 52797 464мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 13, розчиняли в 13мл диметилформаміду, додавали 276мг карбонату калію і 94мкл метил йод йду, і після перемішування, що тривало протягом 6 годин, здійснювали екстракцію Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували сульфатом натрію, розчинник вилучали під вакуумом, а потім проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 289мг сполуки за даним винаходом (вихід 61%) 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 10-19 (m, 5H), 1 49 (s, 9Н), 2 22 (s, ЗН), 2 2-2 3 (m, 2H), 2 5-2 8 (т, 2Н), 2 70 (t, 2Н, J = 12 0 Hz), 3 57 (s, 2Н), 3 96 (s, ЗН), 4 0-4 2 ( т , 2Н), 4 64 (s, 1Н), 4 72 (s, 1Н) 7 5-7 7 (т, 2Н), 7 72 (s, 1Н), 7 85 (d, 1Н, J = 7 6 Hz), 8 01 (s, 1H), 8 12(s, 1H) ВІДПОВІДНО ДО такої ж процедури, яка описана у прикладі одержання 23, синтезували сполуки прикладів одержання 24-27, перелічені у таблиці 2 Приклад одержання 28 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[г\І-[(І\І-трет бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметил)]-М ацетиламшометил]бензоат 464мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 13, розчиняли в Юмл диметилформаміду і додавали 277мкл триетиламшу Потім додавали 92мкл ацетилхлориду і перемішування продовжували протягом 2 годин Одержаний розчин виливали на розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували сульфатом натрію, розчинник вилучали під вакуумом, а потім проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 349мг сполуки за даним винаходом (вихід 69%) 38 ли в 20мл сухого DMF і цей розчин охолоджували до 0°С При помішуванні додавали 1,38 мл триетиламшу, а потім додавали 0,70мл трифтороцтового ангідриду Після перемішування при кімнатній температурі, що тривало протягом 5 годин, додавали воду і етилацетат Здійснювали екстракцію етилацетатом, органічний шар промивали розведеною соляною кислотою та розчином гідрокарбонату натрію, висушували сульфатом магнію і вилучали розчинник Очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем привело до одержання 1,46г (78%) сполуки за даним винаходом MS(M+1)=560 Приклад одержання 34 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[[2-[(4-третбутоксикарбоніл)піперазин-1 -іл]етокси]метил] бензоат Після ТОГО, ЯК 24Г гідриду натрію (60% в олії) суспендували у 2,0мл диметиформаміду, додавали 2,0мл розчину диметилформаміду, що містив 154мг 1-трет -бутоксикарбоніл-4-(2пдроксіетил)піперазину і перемішували протягом 10 хвилин Після охолодження до -30°С додавали 143мг сполуки, одержаної у вищеописаному прикладі одержання 11, розчиненої в 2,0мл диметилформаміду, і перемішували, починаючи з -30°С до кімнатної температури протягом 4 годин Одержаний розчин виливали на насичений водний розчин хлориду амонію і екстрагували етилацетатом Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і висушували сульфатом магнію Після вилучення розчинника під вакуумом проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, що привело до одержання 21 мг (вихід 10%) сполуки за даним винаходом 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCb) 5 1 45 (s, 9H), 2 42 5 (m, 4Н), 2 66 (t, 2Н, J = 5 9 Hz), 3 4-3 5 (m, 4H), 3 66 (t, 2Н, J = 5 8 Hz), 3 97 (s, ЗН), 4 6 5 (s, 2H), 7 5-8 2 (m, 7H) Приклад одержання 35 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[(1-ацетил піперидин4-іл)метоксиметил]бензоат 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 0 - 2 0 (m, 5H), 1 45, 1 46 (s, 9Н), 2 15, 2 21 (s, ЗН), 2 5-28 (m, 2H), 3 2 - 3 3 (m, 2H), 3 96, 3 97 (s, ЗН), 4 0-4 3 (m, 2H), 4 64, 4 72(s, 2Н), 7 4-8 0 (т, 6Н), 8 1-8 2 (т, 1Н) ВІДПОВІДНО ДО такої ж процедури, яка описана у прикладі одержання 28, синтезували сполуки прикладів одержання 29-32, перелічені у таблиці 2 Приклад одержання 33 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-[К-[(М-третбутоксикарбонілпіперидин-4-іл)метил]-Мтрифторацетиламшометил]бензоат В атмосфері азоту 2г сполуки, отриманої у вищеописаному прикладі одержання 13, розчиня 400мг сполуки, отриманої у прикладі одержання 9, розчиняли в 20мл метанолу, а потім додавали 20мл 2N соляної кислоти, при перемішуванні та охолодженні на льоду Після перемішування, що тривало протягом 7 годин при температурі 0°С, в результаті концентрації одержували сирий продукт метил-3-(3-ціанофеніл)-5-(1-піперидин-4ілметоксиметил)бензоат Цей продукт розчиняли в 20мл дихлорметану, після чого додавали 3,0мл триетиламшу Потім додавали 460мкл ацетилхлориду, при перемішуванні та охолодженні на льоду, і перемішування продовжували при температурі від 0°С до кімнатної температури протягом 18 годин, після чого одержаний розчин виливали на насичений розчин гідросульфату калію і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, а потім насиченим водним розчином солі, і висушува 39 52797 ли сульфатом магнію Після вилучення розчинника під вакуумом проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, що привело до одержання 260мг (вихід 74%) сполуки за даним винаходом 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 10-13 (m, 2H), 1 7-2 0(m, ЗН), 2 09(s, ЗН), 2 56 (td, 1H, J=12 8, 2 9 Hz), 3 06 (td, 1H, J = 13 2, 2 0 Hz), 3 2-3 5 (m, 2H), 3 83 (brd, 1H, J=13 5 Hz), 3 97 (s, 3H), 4 65 (s, 2H), 4 5-4 8 (m, 1H), 7 58 (t, 1H, J=7 8 Hz), 7 6-7 8 (m, 1H), 7 72-(s, 1H), 7 85 (d, 1H, J= 7 9 Hz), 7 90 (s, 1H), 8 03(s, 1H), 8 17(s, 1H) Приклад одержання 36 Метил-3-(3-ціанофеніл)-5-((1 -трет бутоксикарбонілметил)-4піперидил)метоксиметил) бензоат 40 Вое 1,43г сполуки, отриманої у прикладі одержання 9, розчиняли в 20мл метанолу І додавали 2мл води Потім додавали 1,54мл 4N розчину гідроксиду ЛІТІЮ і перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин Після підкислювання шляхом додавання насиченого водного розчину хлориду амонію здійснювали екстракцію етилацетатом Органічний шар промивали насиченим водним розчином солі, висушували сульфатом магнію, розчинник вилучали, а потім проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши в результаті 1,03г (вихід 74%) сполуки за даним винаходом 1 В атмосфері азоту ЮОмг метил-3-(3ціанофеніл)-5-(піперидин-4-іл-метоксиметил) бензоату, отриманого у прикладі одержання 35, розчиняли в 5мл сухого етанолу, додавали 56мг карбонату калію і 69мкл трет -бутил б ром ацетату і перемішували при 60°С до наступного дня Вилучали розчинник і проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, і в результаті одержали Юмг (7,6%) сполуки за даним винаходом 1 Н -ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 2 - 1 4 (m, 2H), 1 46 (s, 9H), 1 6-1 8 (m, 3H),2 17 (d, 3= 1 і Hz, 2H), 2 96 (d, J = 9Hz, 2H), 3 11 (s, 2H), 3 38 (d, J = 6 3Hz), 3 96 (s, 3H), 4 60 (s, 2H), 7 5 - 7 9 (m, 5H), 8 03 (s, 1H), 8 15(s, 1H) Приклад одержання 37 Метил 3-(3-ціанофеніл)-5-[[М-[І\І-(2пдроксіетил)піперидин-4-іл-метил]-г\І-трифторацетил]амшометил]бензоат До сполуки, отриманої у прикладі одержання 35, додавали 5мл 2N трифтороцтової кислоти при температурі 0°С і перемішували ЗО хвилин Вилучали розчинник В атмосфері азоту до цього розчину додавали 20мл сухого метанолу, 300 мг карбонату калію та 250мкл 2-брометанолу І перемішували при температурі 60°С до наступного дня Вилучали розчинни і проводили очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, в результаті чого одержали 220мг (вихід 71%) сполуки за даним винаходом MS (М = Н) = 504 Приклад одержання 38 3-(3-ціанофеніл)-5-[2-(І\І-трет бутоксикарбонілпіперидин-4іл)метоксиметил]бензойна кислота Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 0 - 1 3 (m, 2H), 1 46 (s, 9H), 1 7 - 2 0 (т, ЗН), 2 56 (td, 1H, J= 12 8, 2 9 Hz), 3 05 (td, IH, J - 13 2, 2 0 Hz), 3 2-3 5 (m, 2H), 3 83 (brd, 1H, J= 13 5Hz), 4 65 (s, 2H), 4 6 - 4 8 (m, 1H), 7 60 (t, 1H, J = 7 8 Hz), 7 6 - 7 8 (m, 1H), 7 74 (s, 1H), 7 85 (d, 1H, J = 7 9 Hz), 7 90 (s, 1H), 8 03(s, 1H), 8 16(s, 1H) Приклад одержання 39 Диметиламід 3-(3-ціанофеніл)-5-[(1 -трет бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)метоксиметил]бензойноі кислоти ЗООмг сполуки, отриманої у прикладі одержання 38, розчиняли в Юмл дихлорметану, додавали 116мкл оксалілхлориду, а потім 135мкл піридину при 0°С, і перемішували при 0°С протягом 1 години До цього реакційного розчину додавали по краплях 40%-ний розчин диметиламіну і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години Потім додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали насиченим водним розчином солі, висушували сульфатом магнію і вилучали розчинник Одержаний сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, одержавши 268мг (вихід 84%) сполуки за даним винаходом 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 0 - 1 3 (m, 2H), 1 46 (s, 9Н), 1 7 - 2 0 (т, ЗН), 2 56 (td, 1H, J = 12 8, 2 9 Hz), 3 0 (brs, 4Н), 3 14 (s, ЗН), 3 2 - 3 5 (т, 2Н), 3 83 (brd, 1Н, J = 13 5 Hz), 4 65 (s, 2Н), 4 6 - 4 9 ( т , 1Н), 7 60 (t, 1Н, J - 7 8 Hz), 7 6 - 7 8 (т, 1Н), 7 74 (s, 1Н), 7 86 (d, 1Н, J - 7 8 Hz), 7 92 (s, 1Н), 8 04 (s, 1Н), 8 17(s, 1H) Приклад одержання 40 1 -ацетил-3-(3-ціанофеніл)-5-[(І\І-трет бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)метоксиметил] бензол 52797 9 52 (s, 2H) 42 ВІДПОВІДНО ДО ТІЄЇ Ж самої реакції, що й у ви 291мг сполуки, отриманої у прикладі одержання 38, розчиняли в Юмл дихлорметану, додавали 116мкл оксалілхлориду, а потім 135мкл піридину при 0°С і перемішували при 0°С протягом 1 години Потім додавали 76мг пдрохлориду N,0диметилпдроксиламшу і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години Потім додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували сульфатом магнію і вилучали розчинник Одержаний сирий продукт розчиняли в Юмл тетрапдрофурану, після чого в атмосфері азоту при 0°С додавали 2,29мл броміду метилмагнію Після перемішування при 0°С, що проводилося протягом 40 хвилин, додавали розведений розчин соляної кислоти і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали насиченим водним розчином солі і висушували сульфатом магнію Вилучали розчинник під вакуумом, потім здійснювали очищення за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, в результаті одержали 190мг (вихід 65%) сполуки за даним винаходом 1 Н-ЯМР (270 MHz, CDCI3) 5 1 0 - 1 3 (m, 2H), 1 46 (s, 9H), 1 7-2 0 (m, 3H), 2 09 (s, 3H), 2 56 (td, 1Н, J - 12 8, 2 9 Hz), 3 06 (td, 1H, J = 13 2 2 0 Hz), 3 2 - 3 5 (т, 2Н), 3 83 (brd, 1H J = 13 5 Hz), 4 65 (s, 2H), 4 5 - 4 7 (m, 1H), 7 60 (t, 1H, J = 7 9 Hz), 7 6 7 8 (m, 1H), 7 70 (s, 1H), 7 85 (d, 1H, J = 7 9 Hz), 7 90(s, 1H), 8 02(s, 1H), 8 16(s, 1H) Приклад 1 Сіль метил-3-(3-амідинофеніл)-5-[(4піперидиніл)метоксиметил]бензоат H-.N СО 7 Мв 6,0г сполуки, отриманої у прикладі одержання 9, розчиняли в 60мл дихлорметану і додавали 3,0мл метанолу Газоподібну соляну кислоту барботували в одержаний розчин при перемішуванні, з охолодженням на льоду Після перемішування, що проводилося при 0°С протягом ЗО хвилин, а потім при кімнатній температурі протягом 20 годин, розчин сконцентрували до стану сухої твердої речовини Потім додавали ЗО мл насиченого розчину аміаку в етанолі, перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин і концентрували Потім одержаний сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці з НР-20 (30г, елюент вода-метанол), одержавши в результаті сполуку за даним винаходом (4,89г, вихід 99%) 1 Н-ЯМР (270 MHz, DMSO - d6) 5 1 3 - 1 5 (m, 2Н), 1 7 ~ 2 0 (m, ЗН), 2 7 ~ 2 9 (m, 2H), 3 - 3 3 (m, 2Н), 3 38 (d, 2Н, J = 6 3 Hz), 3 91 (s, ЗН), 4 64 (s, 2Н), 7 69 (t, 1Н, J = 7 9 Hz), 7 86 (d, 5H, J = 7 9 Hz), 7 99 (s, 1H), 8 02 (s, 1H), 8 07 (d, 1H, J = 7 6 Hz), 8 15 (s, 1H), 8 28 (s, 1H), 8 55, 8 85 (brs, 1H), 9 19, щеописаному прикладі 1, за винятком того, що для виділення та очищення використовували ВЕРХ (ODS, елюент вода-метанол) замість хроматографії на колонках з НР-2, синтезували сполуки прикладів 2-40, перелічені у таблиці З Приклад 41 Сіль метил-3-(3-амідинофеніл)-5-[( 1 ацетоімідоіл-4-піперидиніл)метоксиметил]бензоат NH До 4,79г сполуки прикладу 1 та 3,10г етилацетоїмідатмонопдрохлориду додавали 50мл етанолу Потім ПО краплях додавали 5,25мл триетиламіну, при помішуванні, з охолодженням на льоду Після ТОГО, ЯК температура піднялася від 0°С до кімнатної температури, перемішування продовжували протягом 36 годин, а потім одержаний продукт сконцентрували до стану сухої твердої речовини Після очищення методом ВЕРХ (ODS, елюент вода-метанол) одержали сполуку за даним винаходом (4,37г, вихід 82%) 1 Н-ЯМР (270 MHz, DMSO-d6) 5 1 1 - 1 4 (m, 2Н), 1 7-2 1 (m, ЗН), 2 50 (s, ЗН), 3 0-3 5 (m, 4H), З 8-4 0 (m, 1Н), 3 91 (s, ЗН), 4 0-4 2 (т, 1Н), 4 64 (s, 2Н), 7 74 (t, 1Н, J = 7 8 Hz), 7 87 (d, 1Н, J = 7 6 Hz), 8 00 (s, 1H), 8 03 (s, 1H), 8 07(d, 1H, J = 7 6 Hz), 8 16 (s, 1H), 8 28 (s, 1H), 8 64, 9 20 (brs, 1H), 9 25, 9 54 (brs, 2H) ВІДПОВІДНО ДО ТІЄЇ Ж самої реакції, що й у ви щеописаному прикладі 41, синтезували сполуки прикладів 42-57, перелічені у таблиці З Крім того, використовуючи ту ж саму реакцію, що описана вище, за винятком того, що замість етилацетоімідатмонопдрохлориду використовували пропюнімідатмонопдрохлорид, синтезували сполуки прикладів 58-59, перелічені у таблиці З Крім того, використовуючи ту ж саму реакцію, що описана вище, за винятком того, що замість етилацетоімідатмонопдрохлориду використовували пдроксіацетоімідатмонопдрохлорид, синтезували сполуки прикладу 60, перелічені у таблиці З Приклад 61 Гідрохлорид-3-(3-амідинофеніл)-5-[(1ацетоімідоіл-4-піперидиніл)метоксиметил] бензойної кислоти H-.N NH 2,71г сполуки прикладу 41 розчиняли в 27мл 2N соляної кислоти, перемішували при 70°С протягом 24 годин, концентрували до стану сухої твердої речовини, а потім здійснювали виділення та очищення методом ВЕРХ (ODS, елюент водаметанол), одержавши в результаті сполуку за даним винаходом (2,00г, вихід 76%) 1 Н-ЯМР (270 MHz, DMSO-d6) 5 12-16 (m, 2H), 1 9-2 2 (m, ЗН), 2 31 (s, ЗН), 3 0-3 4 (m, 2H), 3 47 (d, 43 52797 2H, J = 59 Hz), 3 9-4 1 (m, 2H), 4 65 (s, 2H), 7 6-7 8 (m, ЗН), 8 0-8 1 (m, 2H), 8 10 (s, 1H),8 24(s, 1H) ВІДПОВІДНО ДО ТІЄЇ Ж самої реакції, що й у ви щеописаному прикладі 61, синтезували сполуки прикладів 62-68,70 і 72-83, перелічені у таблиці З Приклад 69 Сіль 3-(3-амідинофеніл)-5-[[(4піперидил)метил]амінометил]фенілкарбоніламшооцтовоі кислоти 73г сполуки прикладу 68 розчиняли в 5мл DMF, до цього розчину додавали 38мг 1 -(3диметиламшопропіл)-3етилкарбодммідпдрохлориду, 20мг гліцину і 50мг триетиламшу і перемішували при кімнатній температурі до наступного дня Розчинник вилучали, а потім здійснювали виділення та очищення методом ВЕРХ (ODS, елюент вода-метанол), одержавши в результаті сполуку за даним винаходом (25мг, вихід 30%) ВІДПОВІДНО ДО ТІЄЇ Ж самої реакції, що й у ви щеописаному прикладі 69, синтезували сполуки прикладу 71, перелічені у таблиці З Експеримент 1 (1) Визначення інгібуючої активності активованого фактора згортання крові X (FXa) Речовину для аналізу розчиняли у воді або у воді, в яку були додані придатні концентрації органічних розчинників (DMSO, етанолу або метанолу), і використовували одержані розчини як зразки До 70мкл зразків, серійно розведених водою, додавали по 90мкл ЮОмМ трис-буфера (рН 8,4), 20мкм 50мМ трисбуфера (рН 8,4), що містить 50мЕ/мл людського FXa, і 2мМ субстрату (Danchi Chemical S-2765), шкубували протягом ЗО хвилин, потім додавали 50мкл 50%-оі оцтової кислоти і визначали поглинання (А405) Як "холосту пробу" замість FXa додавали трис-буфер, а у контрольних варіантах замість зразка додавали воду Визначали 50%-ну інгібуючу активність (ICso) як показник активності інгібування FXa Активність інгібування людського FXa сполукою за даним винаходом показана у таблиці 4 ну (2) Визначення активності інгібування тромбі До 70мкл зразків, серійно розведених водою, додавали по 90мкл ЮОмМ трис-буфера (рН 8,4), 20мкм 50мМ трис-буфера (рН 8,4), що містить 1 Е/мл людського тромбіну, і 2мМ субстрату (Daiichi Chemical S-2238), шкубували протягом ЗО хвилин, потім додавали 50мкл 50%-оі оцтової кислоти і визначали поглинання (А405) Як "порожню пробу" замість тромбіну додавали трис-буфер, а у контрольних варіантах замість зразка додавали воду Визначали 50%-ну інгібуючу активність (ICso) як показник інгібування активності тромбіну Активність інгібування людського тромбіну сполукою за даним винаходом подана у таблиці 4 44 (3) Визначення протизсідної активності (АРТТ) До ЮОмкл нормальної людської плазми (СіТгоІ®), виготовленої компанією DADE, додавали ЮОмкл зразка й шкубували при 37°С протягом 1 хвилини До цього розчину додавали ЮОмкл реагенту АРТТ (виготовленого компанією DADE), що зберігався при температурі 37°С, і після інкубації при 37°С, що тривала протягом 2 хвилин, додавали ЮОмкл 25мМ розчину хлориду кальцію, після чого визначали час коагуляції за допомогою пристрою для виміру коагуляції, який випускається компанією AMELUNG Час згортання для зразка, в який замість аналізованого зразка додавали фізіологічний розчин, використовували як контрольний, а потім розраховували концентрацію випробуваного зразка, що відповідає дворазовому збільшенню цього часу коагуляції (СТ2), і це значення використовували як показник протизсідної активності Активність сполук за даним винаходом для збільшення часу згортання людського АРТТ показана у таблиці 4 (4) Визначення активності інгібування ацетилхолшестерази (AchE) Речовину, що піддавали аналізу, розчиняли в дистильованій воді, одержуючи у такий спосіб випробуваний зразок До 50мкл серійно розведених випробуваних зразків додавали по 50мкл розчину ферменту, в якому людська ацетилхолшестераза (виготовлена компанією Sigma, C-5400) була розчинена в дистильованій воді у концентрації 0,1мЕ/мл До цього розчину додавали 50мкл розчину, приготовленого шляхом розчинення 5,5'дитюбіс (виготовленого компанією Nacarai Tesque, 141-01) у фосфатному буфері (0,1 М NaH2PO4ІЧагНРСч, рН 7,0) у концентрації 0,5мМ, перемішували і проводили реакцію з 50мкл розчину, в якому ацетилтюхолшйодид (Wako Company, 017-09313) був розчинений у фосфатному буфері у концентрації ЗмМ, при кімнатній температурі Як контроль замість призначеної для аналізу речовини додавали воду, і через деякий проміжок часу визначали поглинання (А450) Як "порожню пробу" замість розчину ферменту додавали фосфатний буфер і визначали 50%-ну активність інгібування (ICso) Активність інгібування людської Ache сполукою за даним винаходом подана у таблиці 4 (5) Визначення біологічної доступності (ВА) Речовину, що піддавали аналізу, розчиняли в дистильованій воді (для перорального введення, Юмг/кг) або у фізіологічному розчині (для внутрішньовенного введення, Змг/кг), щоб приготувати розчин для введення Цей розчин вводили мишам, які голодували, лінії ICR (самці, вік 6 тижнів), брали зразки суцільної крові із серця під ефірною анестезією, через 5 хвилин (тільки ДЛЯ групи з внутрішньовенним введенням), 15хв, ЗОхв , 1 годину, 2 години і 4 години після введення, і відокремлювали плазму за допомогою центрифугування (3500 обертів/хв , ЗОхв , 4°С), одержуючи у такий спосіб випробувані зразки (п = 4) Використовуючи вищеописаний метод визначення активності інгібування FXa, спочатку побудували калібрувальну криву для речовин, що піддавалися аналізу, а потім визначали концентрацію аналізованих речовин у зразках Розраховували нижню ділянку кривої концентрації у плазмі - часу (AUC - ділянку під кри 45 46 не прийнятна сіль за даним винаходом мають ефект інгібування активності FXa і можуть використовуватися як профілактичний агент і/або терапевтичний агент, які клінічне можуть застосовуватися проти тромбоемболій, таких, як інфаркт міокарда, церебральний тромбоз, тромбоз периферичних артерій або тромбоз глибоко розташованих вен, як інгібітор FXa 52797 вою), а потім розраховували біологічну доступність (ВА) для мишей згідно з наступною формулою ВА% = (AUC, перорально)/(АІІС, внутрішньовенне) х (Доза, внутрішньовенно)/(Доза, перорально) х 100 Біологічна доступність для мишей сполук за даним винаходом подана у таблиці 4 Похідне біфеніламідину та його фармацевтичТаблиця 1 L R2 X п сполуки ! Зв'язок -СО2Ме -NH 1 2 Зв'язок -СО2Ме -NH 1 3 Зв'язок -СО2Ме -NH 1 4 Зв'язок -СО2Ме -NH 1 5 Зв'язок -СО2Ме -NH 1 6 Зв'язок -СОзМе -NH І 7 Зв'язок -СО2Ме -NH 1 8 Зв'язок -ССШе -NH 1 Y О О — VOH / CN; — V^e ( CM O 9 47 Зв'язок -СО2Ме 52797 -NH 1 48 10 Зв'язок -ССШе -NH 1 11 Зв'язок -ССЩе -NH 1 -Л 12 Зв'язок -ССШе -NH 1 "ОH V N —(у-ОМе - 0 13 Зв'язок -ССШе -NH 1 14 Зв'язок -ССШе -NH 1 15 Зв'язок -ССШе -NH 1 16 Зв'язок -ССШе -NH 1 17 Зв'язок -ССШе -NH 1 18 Зв'язок -ССШе -NH 1 19 Зв'язок -ССШе -NH 1 -o 20 Зв'язок -ССШе -NH 1 21 Зв'язок -ССШе -NH 1 22 Зв'язок -ССШе -NH 1 ~CNH —N e