Протигрибкові 5,6-дигідро-4н-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіни і 6н-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіни, заміщені біциклічними похідними бензолу

Реферат: Даний винахід стосується нових протигрибкових 5,6-дигідро-4H-піроло-[1,2а][1,4]бензодіазепінів і 6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепінів, заміщених біциклічними похідними 1 2 3 4 5 6 7 бензолу Формули (І), де R , R , R , R , R , R і R мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки відповідно до даного винаходу є активними, в основному, проти дерматофітів і системних грибкових інфекцій. Винахід додатково стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. UA 109796 C2 (12) UA 109796 C2 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область винаходу Даний винахід відноситься до нових протигрибкових 5,6-дигідро-4H-піроло-[1,2а][1,4]бензодіазепінам і 6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепінам, заміщеними біциклічними похідними бензолу, активними, в основному, проти дерматофітів і системних грибкових інфекцій. Винахід додатково відноситься до способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. Передумови створення винаходу Дерматофіт є загальноприйнятою назвою групи з 3 типів грибків, які зазвичай викликають шкірне захворювання у тварин і людей. Ці анаморфні (асексуальні або недосконалі грибки) належать до родів: Microsporum, Epidermophyton і Trichophyton. У цих 3 родах налічують приблизно 40 видів. Дерматофіти викликають інфекції шкіри, волосся і нігтів унаслідок їх здатності отримувати живильні компоненти з кератинізованого матеріалу. Організми колонізують кератинові тканини, і запалення викликається відповіддю господаря на метаболічні побічні продукти. Вони зазвичай обмежені ороговілим шаром епідермісу внаслідок їх нездатності проникати в життєздатну тканину імунокомпетентного господаря. Проте, інколи організми інвазують підшкірні тканини, що призводить до розвитку керіона. Інвазія викликає відповідь господаря в діапазоні від слабкої до важкої. Кислотні протеази, еластаза, кератинази, і інші протеази, як повідомляється, діють, як чинники вірулентності. Системними грибковими інфекціями (СГІ) є загрозливі для життя стани, які найчастіше вражають пацієнтів зі зниженим імунітетом, що часто є результатом терапевтичних інтервенцій для лікування злоякісних захворювань. Число СГІ в сучасних лікарнях продовжує зростати, і число різних грибків, які залучені в СГІ, є великим і все зростаючим. Не дивлячись на багато випадків інвазивного кандидозу і аспергілезу, існує збільшена захворюваність від інфекцій унаслідок інших плісневих грибків, таких як Scedosporium apiospermum, Fusarium spp. і Zygomycetes, Rhizopus і Mucor spp… Ефективні терапевтичні засобі, що лікують всі ці інфекції, дуже сильно, отже, потребують дуже широкого спектру активності. За останні декілька десятиліть ітраконазол, флуконазол, кетоконазол і внутрішньовенний або ліпосомальний Амфотерицин B застосовувались для лікування СГІ, і всі ці засобі мають свої обмеження відносно спектру, безпеки або простоти введення. Більш недавно, третє покоління азолів було досліджено і надійшло на ринок, покращуючи лікувальні можливості в блоках інтенсивної терапії. Вориконазол (Vfend™) і посаконазол (Noxafil™) показують значне покращення при лікуванні проти загрозливих для життя інвазивних СГІ, таких як кандидоз, аспергілез, і інфекції внаслідок дії видів Fusarium при клінічно доречних дозуваннях. Крім того, посаконазол проявляє ефективність дії проти інфекцій, що викликаються з'являючимися Zygomycetes spp. Echinocandins, що, таку ж як анидулафунгін, каспофунгін і мікафунгін, які є неконкурентними інгібіторами синтезу 1,3-β-глюкана в клітинних стінках грибків, проявляють високу ефективність дії проти Candida spp. і Aspergillus spp., але не мають активності проти Cryptococcus, Fusarium, або Zygomycetes spp. Зі всіх антимікотичних засобів, азоли ще представляють унікальний клас сполук, що проявляє найширший протигрибковий спектр дії через інгібування 1,4-α-деметилази, ферменту, що є суттєвим для біосинтезу ергостерину у грибків. Оніхомікоз є найбільш загальним захворюванням нігтів і складає приблизно половину від всіх нігтьових патологій. Поширеність оніхомікозу складає приблизно 6-8 % у дорослого населення. Патогени-збудники оніхомікозу включають дерматофіти, Candida, і недерматофітні плісневі грибі. Дерматофіти є грибками, найчастіше відповідальними за оніхомікоз у західних країнах з помірним кліматом; у той час, як Candida і недерматофітні плісневі грибі частіше зустрічаються в тропіках і субтропіках. Trichophyton rubrum є дерматофітом, найчастіше залученим в оніхомікоз. Інші дерматофіти, які можуть бути залучені, є Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense і Trichophyton verrucosum. Інші патогени-збудники інфекції включають Candida і недерматофітні плісневі грибі, зокрема представників плісневої генерації Scytalidium (також Neoscytalidium), Scopulariopsis і Aspergillus. 5,6-дігідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіни були описані в J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976); і J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979). Усі сполуки, розкриті в цих посиланнях, мають різне заміщення на фенільному залишку в 4положенні, і, окрім того, ні в одному з цих посилань не повідомлялося про біологічні активності. Новий шлях синтезу до арил(гетероарил)-аннельованим піроло[1,2-а][1,4]діазепінам був описаний в Org. Biomol. Chem., 8, 3316-3327 (2010). 1 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполуки 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіна (Реєстраційний номер CAS [845288-06-4]) і 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепіна.HCl (Реєстраційний номер CAS [1215546-57-8]) є доступними для придбання, але жодне застосування невідомо для цих сполук. WO02/34752 описує 4-заміщені 5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіни як новий клас протигрибкових сполук. Проте WO02/34752 не розкриває справжню картину заміщення на фенільному залишку в 4-положенні. Кандидатська дисертація De Wit K. описує реалізацію платформи мікологічної оцінки in vitro і in vivo і профілювання активності протигрибкових піролобензодіазепінів (PHD Thesis; University of Antwerp, Belgium; Faculty of Pharmaceutical, Biomedical і Veterinary Sciences; Department of Biomedical Sciences; 2011; 220 р.). Протигрибкові сполуки даного винаходу або частина сполук даного винаходу є структурно різними і можуть мати покращену активність дії, покращені властивості метаболічної стабільності, покращену розчинність, покращене зв'язування в плазмі, знижене інгібування каналу hERG, знижені потенціали цитохрому P450 або покращену біодоступність у порівнянні із сполуками, розкритими в попередньому рівні техніки. Бажано, вказані сполуки мають широкий спектр протигрибкової дії, і підтримують досить високу терапевтичну ефективність дії і досить низьку токсичність або інші побічні ефекти. Відповідно, метою даного винаходу є надати нові сполуки з протигрибковою активністю, для подолання або зменшення міри, щонайменше, одного з недоліків рівня техніки, або надати застосовні альтернативні сполуки. Короткий виклад суті винаходу Було виявлено, що сполуки даного винаходу є застосовними як протигрибкові сполуки. Даний винахід стосується нових сполук Формули (I): і її стереоізомерних форм, де 1 R є воднем, галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 3 4 R і R є воднем; або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -Y -(CH2)t-Y - (d), або 1 2a 2b -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -(CH2)r-Y -CH2-Y -(CH2)q- (e); -(CH2)S- (c), 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; 8b R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5; t є 1, 2 або 3; r є 0 або 1; q є 0 або 1; за умови, що, щонайменше, один з r і q дорівнює 1; і її фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати; за умови, що сполука не є 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепіном або 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl. 2 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також стосується способів отримання сполук Формули (I) і фармацевтичних композицій, що містять їх. Дані сполуки є корисними засобами для боротьбі з грибками in vivo. Нові сполуки, описані в даному винаході, можуть бути застосовними при лікуванні або профілактиці інфекцій, що викликаються дерматофітами, системних грибкових інфекціях і оніхомікозі. Нові сполуки, описані в даному винаході, можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як Candida spp., наприклад, Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruceï, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Зважаючи на згадану вище фармакологію даних сполук, витікає, що вони є прийнятними для застосування як лікарський засіб. Винахід також відноситься до сполуки відповідно до загальної Формули (I), її стереоізомерним формам і фармацевтично прийнятним аддитивним солям і її сольватам для застосування при лікуванні або профілактиці грибкових інфекцій. Одна перевага сполук або частини сполук за даним винаходом може полягати в їх збільшеній біодоступності, покращених властивостях метаболічної стабільності, покращених властивостях ФК, зниженому інгібуванні каналу hERG або знижених потенціалах цитохрому Р450 у порівнянні із сполуками, розкритими в попередньому рівні техніки. Даний винахід тепер буде описаний додатково. У подальших параграфах, різні аспекти винаходу визначені детальніше. Кожен аспект, визначений таким чином, може бути скомбінований з будь-яким іншим аспектом або аспектами, якщо ясно не вказано на протилежне. Зокрема, будь-яка ознака, вказана як бажана або переважна, може комбінуватись з будь-якою іншою ознакою або ознаками, вказані як бажані або переважні. Детальний опис винаходу При описі сполук винаходу, використані терміни слід розглядати відповідно до наступних визначень, якщо контекст не диктує іншим чином. У всіх випадках, коли термін "заміщений" використовують у даному винаході, це означає, якщо не вказано іншим чином або очевидно з контексту, що він вказує на те, що один або декілька атомів водню, особливо, від 1 до 4 атомів водню, бажано від 1 до 3 атомів водню, бажаніше 1 атом водню, на атомі або радикалі, вказаному у вираженні з використанням терміну "заміщений", замінені на вибір з вказаної групи, за умови, що нормальна валентність не перевищена, і те, що заміщення призводить у результаті до хімічно стабільної сполуки, тобто сполуки, яка є досить міцною, щоб перенести виділення до застосовної міри чистоти з реакційної суміші і складання в терапевтичний засіб. 6- 7 У всіх випадках, коли бівалентний радикал -R R - заміщений одним або декількома замісниками, ці замісники можуть замінювати будь-який атом водню, пов'язаний з атомом вуглецю. Термін "гало" або "галоген" як група або частина групи є загальним для фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказано іншим чином або є очевидним з контексту. Термін "C1-4алкіл" як група або частина групи відноситься до вуглеводневого радикала Формули CnH2n+1, де n є номером в інтервалі від 1 до 4. C1-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано від 1 до 3 атомів вуглецю, ще бажаніше від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщені, як вказано тут. Коли нижній індекс застосовують тут після атома вуглецю, нижній індекс відноситься до числа вуглецевих атомів, яке названа група може містити. Таким чином, наприклад, C1-4алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, і, таким чином, включає такі групи як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, 2-метил-етил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил) і тому подібне. Термін "C1-4алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу 3 UA 109796 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a -OR , де R є C1-4алкілом. Необмежуючі приклади прийнятних C1-4алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. Хімічні назви сполук даного винаходу були створені відповідно до правил номенклатури, погоджених Chemical Abstracts Service, з використанням програмного забезпечення номенклатури від Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Назва продукту версія 10.01; Build 15494, 1 Гру. 2006). У разі таутомерних форм, повинно бути ясно, що інша незображена таутомерна форма також включена в обсяг даного винаходу. Атоми в трициклічній системі пронумеровані, як показано в наступній формулі (Q): Слід враховувати, що деякі сполуки Формули (I) і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть містити один або декілька центрів хіральності і існувати у вигляді стереоізомерних форм. Як застосовують в описі, у всіх випадках, коли використовують термін "сполука(сполуки) Формули (I)", це означає, що вона включає їх стереоізомерні форми, і їх фармацевтичні прийнятні аддитивні солі і сольвати. Терміни "стереоізомерні", "стереоізомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" вище по тексту або далі по тексту в даному документі використовують взаємозамінно. Термін "стереоізомерні форми", як використовують тут вище по тексту, визначає всі можливі ізомерні форми, які сполуки Формули (I) можуть мати. Якщо не наведено або вказано іншим чином, хімічна назва сполук зазначає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Визначення "сполука формули (I)" по суті включає всі стереоізомери сполуки формули (I) або у вигляді чистого стереоізомера або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомерами є стереоізомери, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не накладаються. 1:1 суміш пари енантіомерів є рацематом або рацемічною сумішшю. Діастереомери (або діастереоізомери) є стереоізомерами, які не є енантіомерами, тобто вони не відносяться один до одного як дзеркальні відображення. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники на бівалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що мають подвійні зв'язки, можуть мати E або Z-стереохімію по вказаному подвійному зв'язку. Стереоізомерні форми сполук Формули (I) охоплюються об'ємом домагань цього винаходу. Отже, винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, E-ізомери, Z-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери і їх суміші, всякий раз, коли це є хімічно можливим. Абсолютну конфігурацію встановлюють відповідно до системи Кана-Інгольда-Прелога. Конфігурацію по асиметричному атому встановлюють як або R або S. Розділені сполуки, чия абсолютна конфігурація невідома, можуть бути позначені за допомогою (+) або (-) залежно від напряму, в якому вони обертають площину полярізованого світла. Коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що вказана форма є по суті такою, що не містить, тобто асоційованою з менше ніж 50 %, бажано менше ніж 20 %, бажаніше менше ніж 10 %, навіть бажаніше менш ніж 5 %, додатково бажано менше ніж 2 % і найбажаніше менше ніж 1 % інших ізомерів (ізомера). Таким чином, коли сполука даного винаходу позначена, наприклад, як (R), це означає, що сполука не містить по суті (S)-ізомера; коли сполука даного винаходу, наприклад, позначена як E, це означає, що сполука не містить по суті Z-ізомера; коли сполука даного винаходу позначена, наприклад, як цис-, це означає, що сполука не містить по суті транс-ізомера. Деякі із сполук Формули (I) можуть також існувати в їх таутомерній формі. Мають на увазі, що такі форми, не дивлячись на те, що вони явним чином не вказані в наведеній вище формулі, включені в об'єм даного винаходу. Сполуки Формули (I) зображені в даному описі в єдиній таутомерній формі, різні таутомери є еквівалентними один одному, і всі можливі таутомерні форми включені в обсяг винаходу. Для терапевтичного застосування, солі сполук Формули (I) є солями, де протиіон є 4 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот і основ, які є фармацевтично неприйнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу. Мають на увазі, що фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислоти і основи, як вказані тут вище або тут надалі, включають терапевтично активні нетоксичні форми кислотно- і основноаддитивної солі, які сполуки Формули (I) здатні утворювати. Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі можуть бути зручним чином отримані за допомогою обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна і тому подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміно-саліцилова, памова і тому подібні кислоти. Навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені за допомогою обробки відповідною основою у вільну основну форму. Сполуки Формули (I), що містять кислотний протон, можуть також бути перетворені в їх нетоксичні форми аддитивних солей металу або аміну за допомогою обробки відповідними органічними і неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, солі аммонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і тому подібні, солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, пірролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін; солі бензаміну, N-метил-D-глюкаміна, гідрабаміна, і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і тому подібні. Напроти, сольова форма може бути перетворена за допомогою обробки кислотою у вільну кислотну форму. Термін "сольват" включає гідрати і форми приєднання розчинника, які сполуки Формули (I) здатні утворювати, а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібні. Сполуки Формули (I), такі як отримані в способах, описаних нижче, можуть бути синтезовані у вигляді сумішей енантіомерів, конкретно, рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного, слідуючи відомим в області методикам розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук Формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних первинних речовин, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Бажано, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, щоб вказана сполука була б синтезована за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах переважно використовуватимуться енантіомерно чисті первинні речовини. Мають на увазі, що в рамках даної заявки, сполука відповідно до винаходу завчасно включає всі ізотопні комбінації її хімічних елементів. У рамках даної заявки, хімічний елемент, особливо, коли вказаний відносно сполуки відповідно до Формули (I), включає всі ізотопи і ізотопні суміші даного елементу. Наприклад, коли вказаний водень, слід розуміти, що це 1 2 3 відноситься до H, H, H і їх сумішам. Сполука відповідно до винаходу, отже, завчасно включає сполуку з одним або більше ізотопами одного або більше елементів, і їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, що також називається як сполука, мічена радіоактивним ізотопом, де один або більш нерадіоактивних атомів були замінені на один з їх радіоактивних ізотопів. Термін "сполука, мічена радіоактивним ізотопом" означає будь-яку сполуку відповідно до Формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль, що містить, щонайменше, один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена позитрон- або гамма-випромінюючими радіоактивними ізотопами. Для способів зв'язування з 3 125 радіолигандом, H-атом або I-атом є атомом вибору для заміни. Для візуалізації, найбільш 11 18 15 часто застосовними позитрон-випромінюючими (ПЕТ) радіоактивними ізотопами є C, F, O і 11 N, усі з яких отримують у прискорювачі і які мають періоди напіврозпаду, рівні 20, 100, 2 і 10 хвилинам, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів є такими короткими, доцільно застосовувати їх лише в установах, які мають прискорювач на сайті для їх отримання, що, таким чином, обмежує їх застосування. Найширше використовуємими з них є 5 UA 109796 C2 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 99m 201 123 F, Tc, T1 і I. Маніпуляції з цими радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і введення в молекулу є відомими кваліфікованому фахівцеві. Зокрема, радіоактивний атом вибірають з групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Конкретно, радіоактивний ізотоп вибірають з групи з Н, C, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Як застосовують в описі і формулі винаходу, що додається, форми однини також включають посилання на множину, якщо контекст ясно не диктує інакше. Наприклад, "сполука" означає одну сполуки або більше, ніж одна сполука. Терміни, описані вище, і інші терміни, використані в описі, є добре зрозумілими фахівцям у даній області. Тепер наводяться бажані ознаки сполук за даним винаходом. Даний винахід відноситься до нових сполук Формули (I): і її стереоізомерним формам, де 1 R є воднем, галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -Y -(CH2)t-Y - (d), або 1 2a 2b -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -(CH2)r-Y -CH2-Y -(CH2)q- (e); -(CH2)S- (c), 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; 8b R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5; t є 1, 2 або 3; r є 0 або 1; q є 0 або 1; за умови, що, щонайменше, один з r і q є 1; і її фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати; за умови, що сполука не є 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепіном або 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 1 R є галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; конкретно, де R є галогеном; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -Y -(CH2)t-Y - (d), або 1 2a 2b -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -(CH2)r-Y -CH2-Y -(CH2)q- (e); -(CH2)S- (c), 6 UA 109796 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; 8b R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5; t є 1, 2 або 3; r є 0 або 1; q є 0 або 1; за умови, що, щонайменше, один з r і q є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 1 R є галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; конкретно, де R є галогеном; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -Y -(CH2)t-Y - (d), або 1 2a 2b -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -(CH2)r-Y -CH2-Y -(CH2)q- (e); -(CH2)S- (c), 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a), (b), (c) або (e), може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; 6 7 і, де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d), заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; 8b R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5; t є 1, 2 або 3; r є 0 або 1; q є 0 або 1; за умови, що, щонайменше, один з r і q є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -(CH2)S- (c), або 1 2a -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -Y -(CH2)t-Y2b- (d); 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; 1 8a Y є O або NR ; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O або NR ; 8a 8a R є воднем або C1-4алкілом; конкретно, R є воднем; 8b 8b R є воднем або C1-4алкілом; конкретно, R є воднем; m є 0, 1 або 2; 7 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполука не є 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепіном або 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем, галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -(CH2)S- (c), або 1 2a 2b -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -Y -(CH2)t-Y - (d); 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a), (b) або (c) може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d), заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; 1 8a Y є O або NR ; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O або NR ; 8a 8a R є воднем або C1-4алкілом; конкретно, R є воднем; 8b 8b R є воднем або C1-4алкілом; конкретно, R є воднем; m є 0, 1 або 2; n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем, галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси; 2 R є воднем або галогеном; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b (CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), Y -(CH2)t-Y - (d), або 1 2a 2b (CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), (CH2)r-Y -CH2-Y -(CH2)q- (e); (CH2)S- (c), 6 7 де бівалентний радикал -R -R - що має формулу (a), (b), (c) або (e), може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; 6 7 і, де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d), заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 2a 2b 8b Y і Y кожен незалежно є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; 8b R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5; t є 1, 2 або 3; r є 0 або 1; q є 0 або 1; за умови, що, щонайменше, один з r і q є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і 8 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 їх стереоізомерним формам, де 1 R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; конкретно, воднем, хлором, фтором або метокси; 2 R є воднем або галогеном; конкретно, воднем, хлором або фтором; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; конкретно, воднем, метокси або етокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -(CH2)S- (c), або 2a 2b -Y -(CH2)t-Y - (d); 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; конкретно, фтору, метилу і оксо; 1 Y є O або H; 2a Y є O; 2b Y є O або NH; m є 0, 1 або 2; n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполука не є 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепіном або 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерним формам, де 1 R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; конкретно, воднем, хлором, фтором або метокси; 2 R є воднем або галогеном; конкретно, воднем, хлором або фтором; 3 4 R і R є воднем; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; 5 R є воднем або C1-4алкілокси; конкретно, воднем, метокси або етокси; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -(CH2)S- (c), або 2a 2b -Y -(CH2)t-Y - (d); 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a) або (c), може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; конкретно, фтору, метилу і оксо; 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d), заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; конкретно, галогеном; конкретніше, фтором; 1 Y є O або NH; 2a Y є O; 2b Y є O або NH; m є 0, 1 або 2; n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є галогеном; конкретно, хлором або фтором; 2 R є воднем; 3 4 3 4 3 4 R і R є воднем; або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; конкретно, R і R , узяті разом з утворенням зв'язку; 5 R є воднем; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: _ (CH2)m-О-(CH2)n-m-, -(CH2)S-, або -О-СН2-О-, 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена і оксо; конкретно, галогена; m є 0 9 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або 1; n є 3; s є 3 або 4; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. У варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук Формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є галогеном; конкретно, хлором або фтором; 2 R є воднем; 3 4 3 4 3 4 R і R є воднем; або R і R , узяті разом, утворюють зв'язок; конкретно, R і R , узяті разом з утворенням зв'язку; 5 R є воднем; 6 7 6 7 R і R , узяті разом, утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: _ (CH2)m-О-(CH2)n-m-, -(CH2)S-, або -О-СН2-О-, де бівалентний радикал -(CH2)m-О-(CH2)n-m- або -(CH2)S- може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена і оксо; конкретно, галогена; де бівалентний радикал -О-CH2-О- заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена і оксо; конкретно, галогена; конкретніше, фтора; m є 0 або 1; n є 3; s є 3 або 4; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I)або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де бівалентний радикал -R -R -, коли він має формулу (d), завжди є заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла і оксо; конкретно, галогеном; конкретніше, фтором. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 3 4 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R є воднем. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 3 4 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, утворюють зв'язок. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 5 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є воднем. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном, C1-4алкілом або C1-4алкілокси. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 2 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 3 4 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном, а R і R узяті разом з утворенням зв'язку. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном і знаходиться 3 4 в положенні 7, а R і R узяті разом з утворенням зв'язку. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 2 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є воднем. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 2 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном, і R є воднем. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном і знаходиться 1 в положенні 9; конкретно, де R є хлором або фтором і знаходиться в положенні 9; конкретніше, 1 де R є хлором і знаходиться в положенні 9. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном і знаходиться 1 в положенні 7; конкретно, де R є хлором або фтором і знаходиться в положенні 7; конкретніше, 1 де R є хлором і знаходиться в положенні 7. 10 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном і знаходиться 2 1 в положенні 7, і R є воднем; конкретно, де R є хлором або фтором і знаходиться в положенні 2 1 2 7, і R є воднем; конкретніше, де R є хлором і знаходиться в положенні 7, і R є воднем. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном і знаходиться 2 1 в положенні 7, і R є воднем або галогеном і знаходиться в положенні 9; конкретно, де R є 2 хлором або фтором і знаходиться в положенні 7, і R є воднем, хлором або фтором і 1 2 знаходиться в положенні 9; конкретніше, де R є хлором і знаходиться в положенні 7, і R є воднем або хлором і знаходиться в положенні 9. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є галогеном і знаходиться 2 3 4 в положенні 7, R є воднем, а R і R узяті разом з утворенням зв'язку. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R є хлором і знаходиться в 2 3 4 положенні 7, R є воднем, і R і R узяті разом з утворенням зв'язку. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a), (b), (c) або (d), конкретно, що має 6 7 формулу (a), (c) або (d), де вказаний бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений відповідно до будь-якого з інших варіантів здійснення. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a), (b), (c) або (e), конкретно, що має 6 7 формулу (a), (b) або (c), де вказаний бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений відповідно до будь-якого з інших варіантів здійснення. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a) або (b), де вказаний бівалентний 6 7 радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений відповідно до будь-якого з інших варіантів здійснення. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (c), де вказаний бівалентний радикал 6 7 -R -R - може, де можливо, бути заміщений відповідно до будь-якого з інших варіантів здійснення. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d) або (e), конкретно, що має 6 7 формулу (d), де вказаний бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений відповідно до будь-якого з інших варіантів здійснення. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d); де вказаний бівалентний радикал 6 7 -R -R - може, де можливо, бути заміщений відповідно до будь-якого з інших варіантів здійснення; 2a 2b 8b 2a 2b де t є 1; і де Y і Y кожен незалежно є O або NR , конкретно, де Y і Y є O. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу 1 1 -(CH2)m-Y -(CH2)n-m-, -(CH2)n-m-Y -(CH2)m-, -(CH2)S-, -О-CH2-О-, -О-CF2-О- або -О-C(=О)-N(CH3)-; 1 1 де бівалентний радикал -(CH2)m-Y -(CH2)n-m-, -(CH2)n-m-Y -(CH2)m-, або -(CH2)S-, може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5. 11 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу 1 1 -(CH2)m-Y -(CH2)n-m-, -(CH2)n-m-Y -(CH2)m-, -(CH2)S-, -О-CF2-О- або -О-C(=О)-N(CH3)-; 1 1 де бівалентний радикал -(CH2)m-Y -(CH2)n-m-, -(CH2)n-m-Y -(CH2)m-, або -(CH2)S-, може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; 1 8a Y є O, NR або S; 8a R є воднем або C1-4алкілом; m є 0, 1 або 2; n є 2, 3 або 4; s є 3, 4 або 5. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: _ (CH2)m-О-(CH2)n-m-, -(CH2)S-, або -О-СН2-О-; 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена і оксо. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: _ (CH2)m-О-(CH2)n-m-(CH2)S-, або -О-СН2-О-; де бівалентний радикал -(CH2)m-О-(CH2)n-m- або -(CH2)S- може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена і оксо; і, де бівалентний радикал -О-CH2-О- заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена і оксо. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де m є 0, 1 або 2; n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1; r є 0 або 1; q є 0 або 1; за умови, що точно один з q і r є 0, а один інший є 1. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -Y -(CH2)t-Y - (d); 1 -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b), -(CH2)S- (c), 6 7 де бівалентний радикал -R -R - може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; де m є 0, 1 або 2; n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу: 1 2a 2b -(CH2)m-Y -(CH2)n-m- (a), -Y -(CH2)t-Y - (d); 1 -(CH2)n-m-Y -(CH2)m- (b) -(CH2)S- (c), 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (a), (b) або (c) може, де можливо, бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, C1-4алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; 6 7 де бівалентний радикал -R -R -, що має формулу (d), заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C14алкілокси і оксо; де m є 0, 1 або 2; n є 2 або 3; s є 3 або 4; t є 1. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, де -R -R - вибірають з групи, що складається з -О-CH2О-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-О-, -CH2-CH(CH3)-О-, -C(=О)-(CH2)2-, -C(=О)-(CH2)3-, -О-(CH2)2-, -О 12 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (CH2)3-, -CH2-О-(CH2)2-, -(CH2)2-C(=О)-, -О-CF2-(CH2)2-, -(CH2)2-C(=О)-, -CF2-(CH2)2-, -C(=О)-ОCH2-, -CH2-О-C(=О)-, -О-CF2-О-, -О-C(=О)-N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)2- і -N(CH3)-C(=О)-C(CH3)2-; 6 7 конкретно, де -R -R - вибірають з групи, що складається з -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)2-О-, -CH2CH(CH3)-О-, -C(=О)-(CH2)2-, -C(=О)-(CH2)3-, -О-(CH2)2-, -О-(CH2)3-, -CH2-О-(CH2)2-, -(CH2)2-C(=О)-, -О-CF2-(CH2)2-, -(CH2)2-C(=О)-, -CF2-(CH2)2-, -C(=О)-О-CH2-, -CH2-О-C(=О)-, -О-CF2-О-, -О-C(=О)N(CH3)-, -N(CH3)-(CH2)2- і -N(CH3)-C(=О)-C(CH3)2-. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, де -R -R - вибірають з групи, що складається з -О-CH26 7 О- і -О-CF2-О-; конкретно, де -R -R - є -О-CF2-О-. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу -О-CH2-О-, де -О-CH2-О- може бути заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C14алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; конкретно, галогена і C1-4алкіла. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , узяті разом, 6 7 утворюють бівалентний радикал -R -R -, що має формулу -О-CH2-О-, де -О-CH2-О- заміщений одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогена, C1-4алкіла, гідроксила, C1-4алкілокси і оксо; конкретно, галогена і C1-4алкіла; конкретніше, галогена; навіть конкретніше, фтора. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 6 7 підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R , коли вони представляють бівалентний радикал формули (d), завжди є заміщеними замісником, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 8a 8b підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де R і R є воднем. Варіант здійснення даного винаходу відноситься до тих сполук Формули (I) або будь-якої їх 2a 2b підгрупи, як вказано в будь-якому з інших варіантів здійснення, де Y і Y є O. У наступному варіанті здійснення сполуки формули (I) вибірають з групи, що включає: 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-9-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-9-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-10-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-10-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-7-метокси-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-5,6-дигідро-7-метокси-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-8-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(6-етокси-2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-4-(6-етокси-2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(5,6,7,8-тетрагідро-3-метокси-2-нафталініл)-4H-піроло-[1,2а][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(5,6,7,8-тетрагідро-3-метокси-2-нафталініл)-4H-піроло-[1,2а][1,4]бензодіазепін, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4] бензодіазепін, 8,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4] бензодіазепін.HCl, 8,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,8-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,8-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 13 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7,9-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагідро-2-нафталініл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,8-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,9-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 8,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-7-фтор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-7-фтор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,8-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,8-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,9-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 8,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 8,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-6-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 10-хлор-4-(3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,8-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,9-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-6-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 8,10-дихлор-4-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-5-метокси-2-метил-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-5-метокси-2-метил-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(5-етокси-2,3-дигідро-2-метил-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-4-(5-етокси-2,3-дигідро-2-метил-6-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 5-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-он.HCl, 5-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-он, 6-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-он, 6-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-он.HCl, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7-фтор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2 14 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 а][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7-фтор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7,9-дифтор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7,9-дифтор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 6-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-IH-інден-1-он, 5-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-IH-інден-1-он, 5-(10-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-IH-інден-1-он, 6-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3,4-дигідро-1(2H)-нафталінон, 6-(7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3,4-дигідро-1(2H)-нафталінон, 6-(9-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3,4-дигідро-1(2H)-нафталінон, 6-(10-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3,4-дигідро-1(2H)-нафталінон, 6-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1(3H)-ізобензофуранон, 6-(7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1(3H)-ізобензофуранон, 6-(7,9-дихлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1(3H)-ізобензофуранон, 5-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1(3H)-ізобензофуранон, 7-хлор-4-(1,1-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(1,1-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 10-хлор-4-(1,1-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 10-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 10-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,9-дихлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 5-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3-метил-2(3H)бензоксазолон, 4-(2,3-дигідро-1-метил-1H-індол-5-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1-метил-1H-індол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 10-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 5-(10-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-он, 5-(10-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2,3-дигідро-1H-інден-1-он.HCl, 9-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 10-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(1,1-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-9-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 5-(7-хлор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1,3-дигідро-1,3,3-триметил-2H-індол-2-он, включаючи їх стереоізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. У наступному варіанті здійснення сполуки формули (I) вибірають з групи, що містить: 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагідро-2-нафталініл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 6-(7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3,4-дигідро-1(2H)-нафталінон, 7-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін і 10-хлор-4 15 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 (3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін. У наступному варіанті здійснення сполуки формули (I) вибірають з групи, що містить: 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагідро-2-нафталініл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 6-(7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-3,4-дигідро-1(2H)-нафталінон, 7-хлор-4-(2,2-дифтор-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-(3,4-дигідро-1H-2-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 9-хлор-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін і 10-хлор-4(3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-6-іл)-6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, включаючи їх стереоізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. Всі можливі комбінації вищезгаданих варіантів здійснення, що представляють інтерес, вважають включеними в обсяг даного винаходу. Даний винахід також охоплює способі отримання сполук Формули (I) і їх підгруп. Сполуки Формули (I) і їх підгрупи можуть бути отримані за допомогою ряду стадій, як описано тут нижче. Їх зазвичай отримують з первинних речовин, які або є доступними для придбання або отримують стандартними способами, очевидними для фахівців в області. Сполуки за даним винаходом можуть бути також отримані з використанням стандартних способів синтезу, що зазвичай застосовуються фахівцями в області органічної хімії. Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані відповідно до Схеми 1: Схема 1 16 UA 109796 C2 3 5 10 15 4 Сполуки Формули (I), де R і R разом утворюють додатковий зв'язок, то вказані сполуки, представлені формулою (I-b), можуть бути отримані із сполуки, представленої формулою (I-а), з подальшими відомими в області реакціями окислення аміна до іміна. Ці реакції окислення можуть бути проведені за допомогою взаємодії сполуки формули (I-а) з окислювачем, таким як, наприклад, тетраацетат свинцю або діоксид марганцю, в реакційно-інертному розчиннику, такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан (ДХМ) або трихлорметан. Швидкість реакції може бути збільшена за допомогою перемішування і необов'язково з нагрівом реакційної суміші. Альтернативно, сполука формули (I-b) може бути отримана за допомогою внутрішньомолекулярної циклізації проміжної сполуки Формули (II). У присутності кислоти, такий як, наприклад, POCl3, амід у проміжній сполуці Формули (II) може функціонувати як Cелектрофіл, призводячи до замикання циклу. Реакція може здійснюватися у прийнятних розчинниках, таких, наприклад, ДХМ (CH2Cl2). Перемішування і нагрівання можуть збільшити швидкість реакції. Сполука формули (I-а) може бути отримана з проміжної сполуки Формули (IV) за допомогою перетворення її на сіль (III) за допомогою реакції з кислотою H+X- формули (XI), і взаємодії 17 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказаної солі формули (III) з альдегідом формули (XII) у відповідному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол (MeOH), етанол (EtOH), ізопропанол, при підвищеній температурі, бажано при температурі кипіння із зворотним холодильником. Альтернативно, проміжна сполука формули (IV) може взаємодіяти спочатку з альдегідом + формули (XII) і, таким чином утворений імін може бути циклізований у присутності кислоти H X формули (XI) у сполуку формули (I-а). Альтернативно, сполука формули (I-а) може бути отримана за допомогою відновлення сполуки формули (I-b) за допомогою способів, добре відомих фахівцям у даній області. Проміжна сполука формули (II) може бути отримана за допомогою реакції поєднання між проміжною сполукою формули (III) і (XIII). Вказана реакція може здійснюватись у присутності зв'язуючих агентів, зазвичай таких як 1-гідрокси-1H-бензотриазол (HOBT) і N’(етилкарбонімідоїл)-N, N-диметил-1,3-пропандііміна моногідрохлорид (EDCI). Реакція може здійснюватися у присутності основи, такої як триетиламін (Et3N) і у прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, ДХМ. Альтернативно, хлорангідридне похідне (XIII) або реакційноспроможне похідне складного ефіру (XIII) можуть також застосовуватись у даному типі реакції для отримання проміжної сполуки формули (II). Проміжна сполука Формули (XIII) або її хлорангідрид кислоти або складноефірне похідне, можуть бути легко отримані фахівцями в даній області. Проміжні сполуки формули (III) і (IV) отримують за допомогою відновлення 1-(2-ціанофеніл)пірольного похідного Формули (V). Деякі методики, добре відомі фахівцям у даній області, можуть застосовуватись для відновлення функції нітрилу, такі як, наприклад: 1. LiAlH4/ТГФ [S. Raines, S.Y. Chai and F.P. Palopoli; J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)] ® 2. i. біс(2-метоксиетокси)алюмінат натрію (Red-Al ) 70 % м/м Толуол, КТ: ii. NaOH 10 %, КТ [G.W.H. Cheeseman and S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241244(1979)] 3а. i. KBH4/CF3COOH, ТГФ; ii. H2O; iii. HCl [P. Trinka, P. Slegel і J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)] 3b. Боран-диметилсульфід (1:1), ТГФ 4а. RaNi (Нікель Ренея) /H2 4b. RaNi/розчин тіофена/(MeOH/NH3) Можуть також застосовуватись інші добре відомі способи відновлення функції нітрилу. Проміжна сполука формули (V), у свою чергу, є доступною для придбання або альтернативно може бути легко отримана, наприклад, обробкою 2-амінобензонітрильного похідного формули (VI) тетрагідро-2,5-диметоксифураном в інертному розчиннику, такому як діоксан або тетрагідрофуран (ТГФ) у присутності кислоти, такої як гідрохлорид 4-хлорпіридина або в кислому розчиннику, такому як крижана оцтова кислота, при підвищеній температурі, бажано при температурі кипіння із зворотним холодильником. Альтернативно, проміжна сполука Формули (V) може також бути отримана з проміжної сполуки Формули (X). Зазвичай, проміжна сполука Формули (X), де галоген визначений як Br, I, CI або F, взаємодіє з піролом у присутності основи, такої як, наприклад, Cs2CО3 або NaH, у прийнятному розчиннику, зазвичай такому як ДМФА. Альтернативно, проміжна сполука Формули (IV) може бути отримана за допомогою обробки проміжної сполуки Формули (VII) боран-диметилсульфидом (1:1) у прийнятному розчиннику такому як, наприклад, ТГФ. Реакція звичайним способом може здійснюватись у присутності кислоти, такої як HCl. Після протікання реакції, реакційна суміш може бути підлужена прийнятною основою, такою як NaOH. Реакція може здійснюватись при підвищеній температурі, бажано при температурі кипіння із зворотним холодильником. Проміжна сполука Формули (VII) може бути отримана з проміжної сполуки Формули (VIII). Проміжна сполука Формули (VIII) може взаємодіяти з джерелом азоту, таким як NH3.H2O у присутності HOBT і EDCI. Цей тип реакції зазвичай може здійснюватись у прийнятному розчиннику, подібному ДМФА. Перемішування реакційної суміші може підвищувати швидкість реакції. Проміжна сполука Формули (VIII) може бути легко отримана за допомогою обробки проміжної сполуки Формули (IX) тетрагідро-2,5-диметоксифураном в інертному розчиннику, такому як діоксан у присутності кислоти, такої як гідрохлорид піридину (1:1) при підвищеній температурі, бажано при температурі кипіння із зворотним холодильником. Альтернативно, реакційноспроможне похідне складного ефіру (IX) може також застосовуватись у даному типі реакції для отримання проміжної сполуки Формули (VIII). Всі інші проміжні сполуки і первинні речовини є доступними для придбання або можуть бути легко отримані фахівцями в даної області. Синтез деяких проміжних сполук і деяких первинних речовин продемонстрований прикладами в експериментальній частині. 18 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фахівець у даній області зможе зрозуміти, що для деяких з вказаних вище реакцій необхідно використовувати безводні умови та/або повинна застосовуватись інертна захисна атмосфера, така як, наприклад, N2 або аргон. У всіх цих отриманнях, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища і, якщо необхідно, додатково очищатись відповідно до методології, загальновідомої у даній області такої як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання і хроматографія. Конкретно, стереоізомери можуть бути виділені хроматографічно з використанням хіральної нерухомої ® ® фази, такої як, наприклад, Chiralpak AD (амілоза-3,5-диметилфенілкарбамат) або Chiralpak AS, обидва купують від Daicel Chemical Industries, Ltd, у Японії. Чисті стереоізомерні форми сполук і проміжних сполук даного винаходу можуть бути отримані за допомогою застосування відомих в області методик. Енантіомери можуть бути відокремлені один від одного за допомогою селективної кристалізації їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені за допомогою хроматографічних методів з використанням хіральних нерухомих фаз. Вказані чисті стереоізомерні форми можуть також бути похідними з відповідних чистих стереоізомерних форм відповідних первинних речовин, за умови, що реакція відбувається стереоселективно або стероспецифічно. Бажано, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, вказана сполука буде синтезована за допомогою стереоселективних або стереоспецифічнох способів отримання. У цих способах бажано використовуватимуться бажано хірально чисті первинні речовини. Стереоізомерні форми сполук Формули (I) очевидно призначені для включення в обсяг винаходу. Хірально чисті форми сполук Формули (I) утворюють бажану групу сполук. Отже, хірально чисті форми проміжних сполук і їх сольові форми є особливо застосовними при отриманні хірально чистих сполук Формули (I). Також, енантіомерні суміші проміжних сполук є застосовними при отриманні сполук Формули (I) з відповідною конфігурацією. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти темних гіфоміцетів, диморфних патогенів, дерматофітів, зигоміцетів, гіалінових гіфомицетів, дріжджів і дріжджеподібних організмів. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти диморфних патогенів, дріжджів і дріжджеподібних організмів. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти плісневих грибів. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як Candida spp., наприклад, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krucei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton inter digitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium proliflcans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton inter digitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; 19 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces; конкретно, Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp. Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; конкретно, Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; конкретніше, Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; конкретно, Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти грибків, таких як Candida parapsilosis, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., і Trichophyton spp. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; конкретно, Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; конкретніше, Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans; конкретно, Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolifwans. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі 20 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolifwans; конкретно, Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolifwans; конкретніше, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolifwans. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolifwans, Rhizopus oryzae, Rhizomucor miehei. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B 70554, Trichophyton rubrum B 68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolifwans IHEM21157. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B 70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223 і Rhizomucor miehei IHEM13391. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans і Trichophyton mentagrophytes; конкретно, Microsporum canis B68128, Trichophyton rubrum B68183, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663 і Trichophyton mentagrophytes B 70554. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B 70554, Trichophyton rubrum B 68183, Rhizopus oryzae IHEM5223, Rhizomucor miehei IHEM 13391. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B 70554, Trichophyton rubrum B 68183. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти різних грибків, що інфікують шкіру, волосся і нігті, а також підшкірних і системних грибкових патогенів. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти 3-х родів дерматофітів: Trichophyton, Microsporum і Epidermophyton; конкретно, проти Trichophyton і Microsporum. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти дерматофітів і Aspergillus spp.; конкретно, дерматофітів і Aspergillus fumigatus; конкретніше, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus; навіть конкретніше, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes і Trichophyton rubrum. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активними проти Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus spp.; конкретно, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати, можуть бути активними проти Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus; Fusarium spp.; Mucor Spp.; Zygomycetes spp.; Scedosporium spp.; Microsporum canis; Sporothrix schenckii; Cryptococcus neoformans і Candida 21 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 parapsilosis. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати, можуть бути активними проти дерматофітів. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати, можуть бути активними проти Aspergillus fumigatus. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати, можуть бути активними проти Microsporum canis, конкретно, Microsporum canis B68128. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати, можуть бути активними проти Trichophyton rubrum, конкретно, Trichophyton rubrum B68183. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати, можуть бути активними проти широкої різноманітності грибків, таких як один або декілька грибків, вказаних тут раніше. Сполуки Формули (I) і їх стереоізомерні форми і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати є сильнодіючими протигрибковими засобами при введенні перорально або місцево. Сполуки за даним винаходом можуть бути застосовними як інгібітори синтезу ергостерину. З точки зору застосовності сполуки формули (I), наданий спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, страждаючих від будь-якого із захворювань, вказаних тут вище, або спосіб запобігання теплокровних тварин, включаючи людей, від будь-якого з цих захворювань. Отже, сполуки Формули (I) надані для застосування як лікарський засіб. Також надано застосування сполуки Формули (I) у виробництві лікарського засобу, що застосовується для лікування грибкових інфекцій. Додатково, сполуки Формули (I) надані для застосування при лікуванні грибкових інфекцій. Як застосовують тут, термін "лікування" призначений для посилання на всі процеси, де може відбуватись уповільнення, переривання, припинення або зупинка розвитку інфекції, але необов'язково вказує на повне усунення всіх симптомів. Винахід відноситься до сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для застосування як лікарський засіб. Винахід також відноситься до сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для лікування або профілактики грибкової інфекції; конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Винахід також відноситься до сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для лікування грибкових інфекцій; конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Винахід також відноситься до сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для застосування при лікуванні або профілактики грибкових інфекцій; конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Винахід також відноситься до сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерним формам і її фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для застосування при лікуванні грибкових інфекцій; конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Винахід також відноситься до сполук загальної Формули (I), їх стереоізомерним формам і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для застосування при лікуванні або профілактики, конкретно, лікуванні грибкових інфекцій; конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з грибків, вказаних тут вище. Винахід також відноситься до сполук загальної Формули (I), їх стереоізомерним формам і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для застосування при лікуванні або профілактики грибкової інфекції, конкретно, грибкової інфекції, що викликається одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Винахід також відноситься до сполук загальної Формули (I), їх стереоізомерним формам і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям кислоти або основи і сольватам, для застосування при лікуванні або профілактики грибкової інфекції, де грибкова інфекція викликається одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з Candida spp.; Aspergillus spp. Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; 22 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; і Blastoschizomyces; конкретно, де грибкова інфекція викликається одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; і Blastoschizomyces; навіть конкретніше, де грибкова інфекція викликається одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus. Нові сполуки, описані в даному винаході, можуть бути застосовними при лікуванні або профілактиці захворювань або станів, вибраних з групи, що складається з інфекцій, що викликаються дерматофітами, системних грибкових інфекцій і оніхомікозу. Нові сполуки, описані в даному винаході, можуть бути застосовними при лікуванні або профілактиці захворювань або станів, таких як, наприклад, інфекції, що викликаються дерматофітами, системні грибкові інфекції або оніхомікоз. Винахід також відноситься до застосування сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислоти або основи і сольватів для виробництва лікарського засобу. Винахід також відноситься до застосування сполуки загальної Формули (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних аддитивних солей кислоти або основи і сольватів для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики, конкретно, лікування, грибкових інфекцій, конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Сполуки даного винаходу можуть вводитись ссавцям, бажано людям, для лікування або профілактики, конкретно, лікування грибкових інфекцій, конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. З урахуванням застосовності сполуки формули (I), наданий спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, які страждають від грибкових инфекциий, або спосіб запобігання теплокровних тварин, включаючи людей, від грибкових інфекцій, конкретно, грибкових інфекцій, що викликаються одним або декількома грибками, вказаними тут вище. Вказані способі включають введення, тобто системне або місцеве введення, бажано пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I), її стереоізомерної форми або її фармацевтично прийнятної аддитивної солі або сольвата теплокровним тваринам, включаючи людей. Вказані способі включають введення, тобто системне або місцеве введення, бажано пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I) теплокровним тваринам, включаючи людей. Фахівці, що мають кваліфікацію для лікування таких захворювань, зможуть визначити ефективну терапевтичну добову кількість з результатів тестів, представлених тут нижче. Ефективна терапевтична добова кількість складатиме від приблизно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, конкретно, від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла, конкретніше, від 0,01 мг/кг до 25 мг/кг маси тіла, бажано від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 15 мг/кг, бажаніше від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, навіть бажнаніше від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1 мг/кг, найбажаніше від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 1 мг/кг маси тіла. Кількість сполуки відповідно до даного винаходу, також вказаної тут як активний інгредієнт, який потрібний для досягнення терапевтичного ефекту, буде, поза сумнівом, змінюватись від випадку до випадку, наприклад, для конкретної сполуки, шляху введення, віку і стану реципієнта, і конкретного порушення або захворювання, що піддається лікуванню. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнта в режимі між одним і чотирма прийомами на день. У цих способах лікування сполуки відповідно до винаходу бажано складають перед введенням. Як описано тут нижче, прийнятні фармацевтичні композиції отримують за відомими методиками з використанням добре відомих і легко доступних інгредієнтів. У той час як для активного інгредієнта можливе введення його одного, бажано представляти його у вигляді фармацевтичної композиції. Даний винахід також надає композиції для лікування або запобігання грибковим інфекціям, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) і фармацевтично прийнятний носій або розчинник. 23 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Носій або розчинник має бути "прийнятним" у сенсі того, що він є сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не бути шкідливим для його реципієнтів. Сполуки за даним винаходом, які є прийнятними для запобігання грибковим інфекціям, можуть вводитись самі або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Комбінована терапія включає введення одиничної фармацевтичної дозованої форми, що містить сполуки формули (I) і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, а також введення сполуки формули (I) і кожного з додаткових терапевтичних засобів у їх власній роздільній фармацевтичній дозованій формі. Наприклад, сполука формули (I) і терапевтичний засіб можуть вводитись пацієнтові разом в єдиній пероральній дозованій композиції, такій як пігулка або капсула, або кожен засіб може вводитись у роздільних пероральних дозованих формах. З урахуванням їх корисних фармакологічних властивостей, сполуки, що розглядаються, можуть бути складені у різні фармацевтичні форми з метою введення. Сполуки відповідно до винаходу, конкретно, сполуки Формули (I), їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі кислоти або основи, їх стереохімічно ізомерні форми або будь-яка їх підгрупа або комбінація можуть бути складені у різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як прийнятні композиції, можна навести приклади всіх композицій, що зазвичай використовуються для системного введення лікарських засобів. Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу, ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі аддитивної солі, як активний інгредієнт, об'єднують у ретельно приготованій суміші з фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може приймати велику різноманітність форм залежно від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції є бажаними в одиничній дозованій формі, придатній, конкретно, для введення перорально, ректально, черезшкірно, за допомогою парентеральної ін'єкції або за допомогою інгаляції. Наприклад, при отриманні композицій в пероральній дозованій формі, можуть використовуватись будь-які із звичайних фармацевтичних середовищ, такі як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і тому подібне, в разі пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розчинники, лубриканти, зв'язуючі, дезинтегранти і тому подібне, в разі порошків, пілюль, капсул і пігулок. Унаслідок легкості їх введення, пігулки і капсули представляють найбільш переважні пероральні одиничні дозовані форми, в яких очевидно використовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій, носій зазвичай міститиме стерильну воду, щонайменше, в більшій частині, хоча можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для покращення розчинності. Можуть бути отримані, наприклад, розчини для ін'єкцій, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину і розчину глюкози. Можуть бути отримані розчини для ін'єкцій, наприклад, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину і розчину глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуки Формули (I), можуть бути складені в олії для пролонгованої дії. Відповідними оліями для цієї мети є, наприклад, кокосова олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, соєва олія, синтетичні складні ефіри гліцерину і жирних кислот з довгим ланцюгом і суміші цих і інших олій. Можуть також бути отримані суспензії для ін'єкцій, в яких можуть використовуватися відповідні рідкі носії, суспендуючі засобі і тому подібне. Також включені препарати в твердій формі, які призначені для перетворення, незадовго перед застосуванням, у препарати в рідкій формі. У композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково містить засіб посилення проникності та/або прийнятний зволожувач, необов'язково об'єднаний з прийнятними добавками будь-якої природи в мінорних пропорціях, причому добавки не надають істотного шкідливого ефекту на шкіру. Вказані добавки можуть сприяти введенню в шкіру та/або можуть бути корисними для отримання бажаних композицій. Ці композиції можуть вводитись різними шляхами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, точкового нанесення, у вигляді мазі. Аддитивні солі кислоти або основи сполук Формули (I) унаслідок їх збільшеної розчинності у воді в порівнянні з відповідною основною або кислотною формою, є більш прийнятними при отриманні водних композицій. Композиції для введення через нігті знаходяться у формі розчину, і носій необов'язково містить засіб посилення проникності, який сприяє проникності протигрибкового засобу в і через кератинізований нігтьовий шар нігтя. Середовище розчинника містить воду, змішану зі cпів-розчинником, таким як спирт, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, етанол. Щоб підвищити розчинність та/або стабільність сполук Формули (I) у фармацевтичних композиціях, може мати перевагу використання α-, β- або γ-циклодекстринів або їх похідних, конкретно, гідроксиалкілзаміщених циклодекстринів, наприклад, 2-гідроксипропіл-β 24 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклодекстрина або сульфобутил-β циклодекстрина. Спів-розчинники, такі як спирти, можуть також поліпшити розчинність та/або стабільність сполук відповідно до винаходу у фармацевтичних композиціях. Відношення активного інгредієнта до циклодекстрину може змінюватись у широких межах. Наприклад, можуть застосовуватись співвідношення від 1/100 до 100/1. Співвідношення активного інгредієнтадо циклодекстрину, що представляють інтерес, знаходяться в інтервалі від приблизно 1/10 до 10/1. Співвідношення активного інгредієнта до циклодекстрину, що представляють більший інтерес, знаходяться в інтервалі від приблизно 1/5 до 5/1. Залежно від способу введення, фармацевтичні композиції бажано міститимуть від 0,05 до 99 % мас., бажаніше від 0,1 до 70 % мас., навіть бажаніше від 0,1 до 50 % мас. сполуки формули (I), і, від 1 до 99,95 % мас., бажаніше від 30 до 99,9 % мас., навіть бажаніше від 50 до 99,9 % мас. від фармацевтично прийнятного носія, причому всі значення процентного вмісту засновані на загальній масі композиції. Для парентеральних композицій можуть бути включені також інші інгредієнти, щоб сприяти розчинності, наприклад, циклодекстрини. Відповідні циклодекстрини є α-, β-, γциклодекстринами або їх простими ефірами і змішаними ефірами, де одна або декілька з гідроксильних груп одиниць ангідроглюкози циклодекстрина є заміщеними C1-6алкілом, конкретно, метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, статистично метилований β-CD; гідрокси C1-6алкілом, конкретно, гідроксіетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; карбокси C1-6алкілом, конкретно карбоксиметилом або карбоксиетилом; C1-6алкілкарбонілом, конкретно, ацетилом. Як комплексоутворювачі та/або солюбілизатори заслуговують на особливу увагу β-CD, статистично метилований β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гідроксиетил-β-CD, 2-гідроксиетил-γ-CD, 2гідроксипропіл-γ-CD і (2-карбоксиметокси)пропіл-β-CD, і конкретно, 2-гідроксипропіл-β--CD (2НР-β-CD). Термін "змішаний ефір" позначає похідні циклодекстрина, де, щонайменше, дві циклодекстринових гідрокси групи етерифіковані різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропіл і гідроксиетил. Середнє молярне заміщення (M.S.) використовують як міру середнього числа молей алкокси-одиниць на моль ангідроглюкози. Середня міра заміщення (D.S.) відноситься до середнього числа заміщених гідроксилів на одиницю ангідроглюкози. Значення M.S. і D.S може визначатись різними аналітичними методами, такими як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), Мас-спектрометрія (МС) і інфрачервона спектроскопія (ІЧ). Залежно від застосованого методу, для одного взятого похідного циклодекстрина можуть бути отриманіі злегка різні значення. Бажано, за даними мас-спектрометрії, M.S. знаходиться в інтервалі від 0,125 до 10 і D.S. знаходиться в інтервалі від 0,125 до 3. Інші прийнятні композиції для перорального або ректального введення містять частки, що складаються з твердої дисперсії, що містять сполуку формули (I) і один або декілька відповідних фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів. Термін "тверда дисперсія" визначає систему, в твердому стані (в протилежність рідкому або газоподібному стану), що містить, щонайменше, два компоненти, в разі сполуки формули (I), і водорозчинний полімер, де один компонент диспергований більш-менш однорідно по всьому об'єму іншого компонента або компонентів (у разі додаткових фармацевтично прийнятних складових засобів, загальновідомих в області, включені також пластифікатори, консерванти і т.п). Коли вказана дисперсія компонентів є такою, що система є хімічно і фізично однорідною або гомогенною по всьому об'єму або складається з однієї фази, як визначено в термодинаміці, таку тверду дисперсію називатимуть "твердим розчином". Тверді розчини є бажаними фізичними системами внаслідок того, що компоненти в них зазвичай є легко біодоступними для організмів, яким їх вводять. Ця перевага, ймовірно, може пояснюватись простотою, з якою вказані тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунково-кишкові соки. Простота розчинення може бути віднесена за рахунок, щонайменше, частково, того факту, що енергія, потрібна для розчинення компонентів з твердого розчину, є меншою, ніж потрібна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної твердої фази. Термін "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які є менш гомогенними за об'ємом, чим тверді розчини. Такі дисперсії не є хімічно і фізично однорідними по всьому об'єму або містять більше однієї фази. Наприклад, термін "тверда дисперсія" також відноситься до системи, що має домени або невеликі області, де аморфна, мікрокристалічна або кристалічна сполука формули (I), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний водорозчинний полімер, або обиідва, дисперговані більш-менш однорідно у ще одній фазі, що містить водорозчинний полімер, або сполуку формули (I), або твердий розчин, що містить сполуку формули (I) і 25 UA 109796 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 водрозчинний полімер. Вказані домени є областями всередині твердої дисперсії, виразно відмічені деякою фізичною ознакою, невеликі за розміром, і рівномірно і невпорядковано розподілені по всьому об'єму твердої дисперсії. Може бути додатково зручним складати дані протигрибкові сполуки у вигляді наночасток, які мають модифікатор поверхні, адсорбований на їх поверхні в кількості, достатній для підтримки ефективного середнього розміру часток, менше ніж 1000 нм. Вважають, що модифікатори поверхні, що застосовуються, включають ті модифікатори, які фізично прилипають до поверхні протигрибкового засобу, але не зв'язуються хімічно з протигрибковим засобом. Прийнятні модифікатори поверхні можуть бажано бути вибрані з відомих органічних і неорганічних фармацевтичних ексципієнтів. Такі ексціпієнти включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти і поверхнево-активні речовини. Бажані модифікатори поверхні включають неіонні і аніонні поверхнево-активні речовини. Ще один шлях складання даних сполук, що представляє інтерес, включає фармацевтичні композиції, в яких дані протигрибкові засобі включені в гідрофільні полімери і нанесення цієї суміші як плівкове покриття на безліч маленьких кульок. Таким чином, отримують композицію, яка може зручним чином вироблятись, і, яка є придатною для отримання фармацевтичних дозованих форм для перорального введення. Вказані кульки містять центральну, закруглену або сферичну серцевину, що покриває плівку гідрофільного полімеру і протигрибковий засіб і герметично покриваючий шар. Існують різні речовини, придатні для використання як серцевини в кульках, за умови, що вказані речовини є фармацевтично прийнятними і мають відповідні розміри і жорсткість. Прикладами таких речовин є полімери, неорганічні речовини, органічні речовини, і сахариди та їх похідні. Особливо переважним є складати вищезгадані фармацевтичні композиції в одиничній дозованій формі для простоти введення і однорідності дозування. Одинична дозована форма, як використовують тут в описі і формулі винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних для разових дозувань, причому кожне дозування містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту в асоціації з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є пігулки (включаючи з нанесеною насічкою або вкриті оболонкою пігулки), капсули, пілюлі, супозиторії, пакети з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки з верхом, столові ложки з верхом і тому подібне, і їх сегреговані множинні частини. Оскільки сполуки відповідно до винаходу є сильнодіючими сполуками, що вводяться перорально, фармацевтичні композиції, що містять вказані сполуки для введення перорально, є особливо переважними. Наступні приклади ілюструють даний винахід. Експериментальна частина Далі, в даному описі термін "ДХМ" означає дихлорметан; "РХМС" означає Рідинна Хроматографія/мас-спектрометрія; "Pd(OAc)2 означає палладію(II) ацетат; "Et3N" означає триетиламін; "ДМФА" означає N, N-диметилформамід; "ТШХ" означає тонкошарова хроматографія; "ПЕ" означає петролейний ефір; "ТФО" означає трифтороцтову кислоту; "psi" означає фунт-сили на квадратний дюйм; "ВЕРХ" означає високоефективна рідинна хроматографія; "к.т." означає кімнатна температура; "т.пл." означає температура плавлення; "хв" означає хвилина(хвилини); "год." означає годину(и); "EtOAc" означає етилацетат; "EtOH" означає етанол; "MeOH" означає метанол; "р.см." означає реакційна суміш(суміші); "q.s." достатня кількість; "ТГФ" означає тетрагідрофуран; "HOAc" означає оцтову кислоту; "DPPP" означає 1,1'-(1,3-пропандіїл)біс[1,1-дифенілфосфін]; "HOBT" означає 1-гідрокси-1Hбензотриазол; "Me2S" означає диметилсульфид; і "EDCI" означає моногідрохлорид N’(етилкарбонімідоїл)-N, N-диметил-1,3-пропандіаміна. Фахівець в області зрозуміє, що для деяких реакцій у прикладах необхідно використовувати безводі умови та/або повинна застосовуватись інертна захисна атмосфера, така, як, наприклад, N2 або аргон. A. Отримання проміжних сполук Приклад A1 a) Отримання проміжної сполуки 1 Суміш 2-аміно-6-хлорбензонітрила (17,72 г, 0,116 міль) і тетрагідро-2,5-диметоксифурана (0,116 моль) у HOAc (100 мл) перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 26 UA 109796 C2 30 хв. У подальшому, суміш охолоджували і упарювали. Залишок очищали на силикагелі на скляному фільтрі (елюент: ДХМ). Фракції продукту збирали і розчинник упарювали. Залишок кристалізували з EtOH. Вихід: 18,83 г проміжної сполуки 1 (80 % вихід). b) Отримання проміжної сполуки 2 5 10 15 20 25 30 35 40 Боран-диметилсульфід (1:1) (2,5 мл 10 N розчину BH3 в Me2S, 0,0247 моль) додавали при к.т. під атмосферою N2 до розчину проміжної сполуки 1 (5,0 г, 0,0247 моль) у ТГФ (20 мл). Суміш нагрівали при кип'ятинні із зворотним холодильником протягом 10 год. Після охолоджування до к.т., HCl (6 N водний розчин; 15 мл) додавали по краплях. У подальшому, суміш нагрівали в умовах кип'ятиння із зворотним холодильником протягом 30 хв. Розчин охолоджували до 0 °C і потім додавали NaOH (6 N; q.s.). Суміш екстрагували ДХМ (50 мл  3) і відокремлений органічний шар сушили (Na2SО4), фільтрували, і розчинник упарювали із отриманням на виході масла. HCl/діоксан (6 N; 5 мл) і діоксан (20 мл) додавали і осад збирали за допомогою фільтрації і сушили. Вихід: 5,14 г проміжної сполуки 2 (86 % вихід;.HCl). Приклад A2 a) Отримання проміжної сполуки 3 NaH (60 % у мінеральному маслі; 5,66 г, 141,48 ммоль) додавали по частинах до суміші 5бром-1,3-дигідро-2H-індол-2-она (10,0 г, 47,16 ммоль) у ТГФ (100 мл) при 0 °C. Суміш перемішували протягом 30 хв, і потім додавали CH3I (21,42 г, 150,91 ммоль). Р.см. перемішували при 0 °C протягом 30 хв. У подальшому, H2О (2 мл) додавали по краплях. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в H2О (q.s.) і екстрагували EtOAc. Відокремлений органическ шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Na2SО4), фільтрували і упарювали під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (елюент: ПЕ/EtOAc 20/1). Бажані фракції збирали, і розчинник упарювали. Вихід: 9,5 г проміжної сполуки 3 (79 % вихід). b) Отримання проміжної сполуки 4 Pd(OAc)2 (0,31 г, 1,38 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки 3 (5,0 г, 19,7 ммоль), DPPP (0,568 г, 1,38 ммоль) і Et3N (27 мл) у MeOH (200 мл) і ДМФА (200 мл). Розчин перемішували і піддавали дії тиску 40 psi за допомогою CO при 70 °C протягом 4 год. У подальшому, суміш охолоджували до к.т. і розбавляли H2О. Суміш екстрагували EtOAc. Відокремлений органічний шар промивали H2О і насиченим сольовим розчином, сушили (Na2SО4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (елюент: ПЕ/EtOAc 10/1). Бажані фракції збирали і розчинник упарювали. Вихід: 2,4 г проміжної сполуки 4 (52 % вихід). c) Отримання проміжної сполуки 5 Суміш проміжної сполуки 4 (2,4 г, 10,3 ммоль) у NaOH (2N; 20 мл) і EtOH (30 мл) перемішували при к.т. протягом 4 год. У подальшому, додавали HCl до pH 1-2. Суміш екстрагували EtOAc. Відокремлений органічний шар сушили (Na2SО4), фільтрували, і розчинник упарювали під вакуумом із отриманням 2,1 г проміжної сполуки 5 у вигляді білої твердої речовини (100 % вихід). 27 UA 109796 C2 d) Отримання проміжної сполуки 6 5 10 15 20 25 30 35 40 Проміжну сполуку 5 (1,35 г, 6,17 ммоль) розчиняли в ДХМ (30 мл). Et3N (4,5 мл, 30,86 ммоль), HOBT (0,83 г, 6,17 ммоль), EDCI (1,18 г, 6,17 ммоль) і проміжну сполуку 2 (1,5 г, 6,17 ммоль) додавали до розчину. Р.см. перемішували протягом ночі при к.т. Суміш концентрували, і до залишку додавали H2О. Цю водну суміш екстрагували ДХМ. Відокремлений органічний шар сушили (Na2SО4), фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою ВЕРХ (YMC колонка 25150 мм; рухома фаза: 35-45 % CH3CN (0,1 % ТФО) /H2О (0,1 % ТФО); об'ємна швидкість потоку 20 мл/хв; 20 хв). Фракції продукту збирали і розчинник упарювали. Вихід: 0,77 г проміжної сполуки 6 (34 % вихід). Приклад A3 Отримання проміжної сполуки 7 Суміш проміжної сполуки 2 (1,0 г, 4,2 ммоль), 5,6,7,8-тетрагідро-2-нафталінкарбонової кислоти (0,88 г, 5,0 ммоль), Et3N (5,0 мл, 36,2 ммоль), HOBT (0,62 г, 4,6 ммоль) і EDCI (0,96 г, 5,0 ммоль) у ДХМ (50 мл) перемішували протягом ночі при к.т. У подальшому, суміш промивали H2О (3100 мл), сушили (MgSО4), фільтрували і розчинник упарювали. Залишок промивали MeOH. Тверду речовину збирали і сушили під вакуумом. Вихід: 0,9 г проміжної сполуки 7 (59 % вихід). Приклад A4 a) Отримання проміжної сполуки 8 Суміш 1,2-етандитіола (1,88 г, 20 ммоль) у ДХМ (20 мл) додавали до триметилалюмінію (20 мл) при -78 °C. Після додавання, суміш нагрівали до к.т. протягом 30 хв. У подальшому, суміш охолоджували знову до -20 °C, і суміш 6-бром-3,4-дигідро-2H-1-бензопіран-2-она (4,54 г, 20 ммоль) у ДХМ (80 мл) додавали по краплях. Р.см. перемішували протягом ночі при к.т., виливали у воду з кригою, підкислювали (концентрована HCl), і екстрагували ДХМ. Відокремлений органічний шар сушили (MgSО4), фільтрували і розчинник упарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: ПЕ/EtOAc 100/1). Бажані фракції збирали, і розчинник упарювали із отриманням 3,5 г проміжної сполуки 8 (58 % вихід; біла тверда речовина). b) Отримання проміжної сполуки 9 Тригідрофторид триетиламіну (8,05 г, 50 ммоль, (C2H5)3N·3HF) додавали до суміші проміжної сполуки 8 (3,0 г, 10 ммоль) у ДХМ (50 мл) при -78 °C. Потім 1,3-дибром-5,5-диметил2,4-імідазолідиндіон (14,3 г, 50 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали протягом 30 хв. Суміш перемішували протягом 2 год. при к.т. У подальшому, розчин гасили NaOH (1N, q.s.) і екстрагували ДХМ (200 мл). Відокремлений органічний шар сушили (MgSО4), фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: ПЕ), бажані фракції збирали і розчинник упарювали. Вихід: 2 г проміжної сполуки 9 28