Протигрибкові 5,6-дигідро-4н-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіни і 6н-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіни, заміщені фенільними похідними

Реферат: Даний винахід стосується нових протигрибкових 5,6-дигідро-4Н-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепінів 1 2 3 4 5 6 і 6Н-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепінів формули (І), де R , R , R , R , R і R мають значення, вказані у формулі винаходу. Сполуки за даним винаходом активні в основному проти дерматофітів і системних грибкових інфекцій. Крім того, винахід стосується способів отримання подібних нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. R 5 R R 6 N 4 R N R 3 R 1 2 (І) UA 109676 C2 (12) UA 109676 C2 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових протигрибкових 5,6-дигідро-4Н-пірроло[1,2а][1,4]бензодіазепінів і 6Н-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепінів, які обидва заміщені похідними бензолу, що має активність в основному проти дерматофітів і системних фунгіцидних інфекцій. Даний винахід також відноситься до способів отримання таких нових сполук, до фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активні інгредієнти, а також до застосування вказаних сполук як лікарського засобу. Рівень техніки Дерматофіти - це загальне позначення для групи з 3 типів грибків, які зазвичай викликають захворювання шкіри тварин і людини. Вказаними анаморфічними (асексуальними або недосконалими грибками) родами є: Microsporum, Epidermophyton і Trichophyton. Відомо приблизно 40 видів у вказаних 3 родах. Дерматофіти викликають інфекції шкіри, волосся і нігтів завдяки їх здатності витягувати живильні речовини з ороговілої речовини. Вказані організми колонізують кератинові тканини, а запалення викликане реакцією у відповідь господаря на побічні продукти метаболізму. Поширення дерматофітів зазвичай обмежується ороговілим шаром епідермісу, оскільки вони не здатні проникати в життєздатні тканини імунокомпетентного господаря. Проте, в окремих випадках вказані організми дійсно інвазують підшкірні тканини, що приводить до розвитку керіону. Інвазія викликає відповідь господаря, яка може бути від помірної до гострої. За наявними даними, кислі протеїнази, аластаза, кератинази і інші протеїнази діють як вірулентні чинники. Системними мікозами (SFI) є небезпечні для життя стани, які найчастіше впливають на пацієнтів з ослабленим імунітетом і часто є наслідком терапевтичного втручання при лікуванні злоякісних захворювань. Кількість SFI в сучасних лікарнях продовжує збільшуватись, а кількість різних грибків, що беруть участь у SFI, велика і продовжує зростати. Не дивлячись на багато випадків, пов'язаних з інвазивними кандидіями і аспергілезом, збільшується частота виникнення нагноювань, викликаними іншою цвіллю, такими як Scedosporium apiospermum, Fusarium spp. і Zygomycetes, Rhizopus і Mucor spp. Таким чином, ефективні терапевтичні засоби, що успішно лікують вказані інфекції, повинні мати широкий спектр активності. За останні декілька десятиліть при лікуванні SFI використовували ітраконазол, флуконазол, кетоконазол і внутрішньовенний або ліпосомальний амфотерицин B, проте всі вказані лікарські засоби мають свої обмеження, що стосуються їх спектру дії, безпеки і легкості введення. Зовсім нещодавно пройшло випробування і представлене на ринку третє покоління азолів, що призвело до покращення способів лікування у відділеннях інтенсивної терапії. Вориконазол (Vfend™) і позаконазол (Noxafil™) показують значне покращення при лікуванні небезпечних для життя інвазивних SFI, таких як кандидоз, аспергілез і інфекцій, що викликаються видами Fusarium, у клінічно ефективних дозуваннях. Крім того, позаконазол ефективний проти інфекцій, що викликаються видами Zygomycete, що розвиваються. Ехінокандини, такі як анідулафунгін, каспофунгін і мікафунгін, які є неконкурентними інгібіторами синтезу 1,3-глюкана в клітинних стінках грибків, демонструють високу ефективність проти Candida spp. і Aspergillus spp., проте вони не активні по відношенню до Cryptococcus, Fusarium або Zygomycetes spp. З усіх протигрибкових засобів азоли є унікальним класом сполук, які мають найбільш широкий спектр протигрибкової дії за рахунок інгібування 14-α-деметилази, ферменту, який грає важливу роль у біосинтезі ергостерину у грибів. Оніхомікоз є найбільш поширеним захворюванням нігтів, і воно складає приблизно половину зі всіх пов'язаних з нігтями аномалій. Поширеність оніхомікозу серед дорослого населення складає приблизно 6-8 %. Патогени, що є збудниками оніхомікозу, включають дерматофіти, Candida і недерматофітні цвілі. Дерматофіти є грибками, які найчастіше відповідальні за виникнення оніхомікозу в західних країнах з помірним кліматом; тоді як Candida і недерматофітні цвілі найчастіше зустрічаються в тропіках і субтропіках. Trichophyton rubrum є найбільш загальним дерматофітом, який залучається до розвитку оніхомікозу. Іншими дерматофітами, що залучаються до розвитку оніхомікозу, є Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense і Trichophyton verrucosum. Інші патогени-збудники включають Candida і недерматофітні цвілі, зокрема, члени сімейства цвілі Scytalidium (а також Neoscytalidium), Scopulariopsis і Aspergillus. 5,6-дігідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіни описані в J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976); і J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979). Усі сполуки, які розкриті у вказаних посиланнях, мають різні замісники у фенільному фрагменті, що знаходиться в 4-му положенні, і, крім того, ні в одному з вказаних посилань немає вказівок на їх 1 UA 109676 C2 5 10 15 20 біологічну активність. У WO 02/34752 описуються 4-заміщені 5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепіни як новий клас протигрибкових сполук. Проте, у WO 02/34752 не розкривається запропонована в даному винаході картина заміщення у фенільному фрагменті, що містить замісник у 4-му положенні. У тезах докторської дисертації De Wit K. описуються принципи оцінки мікологічної активності в умовах in vitro та in vivo і вказується порядок визначення профілю активності протигрибкових пірролобензодіазепінів (PHD Thesis; University of Antwerp, Belgium; Faculty of Pharmaceutical, Biomedical and Veterinary Sciences; Department of Biomedical Sciences; 2011; 220 р.). Протигрибкові сполуки за даним винаходом або частина сполук за даним винаходом структурно різні і можуть мати покращені властивості, пов'язані з більшою стійкістю в процесах обміну, покращені фармакокінетичні властивості, краще зв'язування в плазмі, знижене інгібування каналу hERG, знижену схильність дії цитохрому P450 або покращену біодоступність, у порівнянні із сполуками, відомими з області техніки. Вказані сполуки мають таку перевагою, що вони мають широкий спектр протигрибкової дії і поєднують відносно високу терапевтичну ефективність з відносно низькою токсичністю або проявляють менше інших побічних ефектів. Таким чином, об'єктом даного винаходу є нові сполуки, що мають протигрибкову активність, які дозволяють здолати або зменшити щонайменше один з недоліків відомих з області техніки рішень, або придатні для застосування альтернативні сполуки. Суть винаходу Встановлено, що сполуки за даним винаходом придатні для застосування як протигрибкові сполуки. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): 25 30 35 40 45 50 і їх стереоізомерним формам, де 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілсульфініл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; 6 R позначає атом водню або атом галогену, і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Даний винахід також відноситься до способів отримання сполук формули (I) і фармацевтичним композиціям, що їх містять. Сполуки за даним винаходом придатні для застосування як реагенти для боротьби з грибками в умовах in vivo. Нові сполуки, які описуються в даному винаході, можуть бути придатні при лікуванні або запобіганні інфекціям, що викликаються дерматофітами, системними грибковими інфекціями і оніхомікозом. Нові сполуки, які описуються в даному винаході, можуть бути активні проти широкого кругу різних грибків, таких як Candida spp., зокрема, Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruceż, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., зокрема, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., зокрема, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., зокрема, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., зокрема, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., зокрема, Scedosporium 2 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. З урахуванням вищезгаданої фармакології сполук за даним винаходом, витікає, що вони придатні для застосування як лікарський засіб. Даний винахід також відноситься до застосування сполук загальної формули (I), їх стереоізомерних форм і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів при лікуванні або запобіганні фунгіцидним інфекціям. Одна з переваг сполук або частини сполук за даним винаходом може полягати в їх підвищеній біодоступності, покращеній стійкості в процесах обміну, покращених фармакокінетичних властивостях, зниженому інгібуванні каналу hERG або зниженій схильності дії цитохрому P450, у порівнянні із сполуками, відомими з області техніки. Далі буде описано даний винахід. У наступних параграфах детальніше розглядаються різні аспекти даного винаходу. Кожен розглянутий подібним чином аспект може бути об'єднаний з будь-яким іншим аспектом або будь-якими іншими аспектами, якщо не вказане зворотнє. Зокрема, будь-яка особливість, яка вказана як переважна або бажана, може бути об'єднана з будь-якою іншою особливістю або особливостями, позначеними як переважні або бажані. Детальний опис винаходу Терміни, які використовують при описі сполук за даним винаходом, слід розглядати відповідно до наступних визначень, якщо контекст не вказує на інше. Термін "галогено" або "галоген" як група або частина групи є загальною для атома фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказане інше або не є очевидним з контексту. Термін "C1-4алкіл" як група або частина групи відноситься до вуглеводневого радикала формули CnH2n+1, де n позначає число, що набуває значення в діапазоні від 1 до 4. C 1-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано, від 1 до 3 атомів вуглецю, ще бажаніше, від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщені, як вказано в даному описі. Коли в даному описі після атома вуглецю вказаний підрядковий індекс, то підрядковий індекс відноситься до кількості атомів вуглецю, яку може містити вказана група. Так, наприклад, C1-4алкіл включає всі лінійний або розгалужені алкільні групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і, таким чином, включає, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (зокрема, н-бутил, ізобутил і трет-бутил) і тому подібне. Термін "C1-4алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу a a -OR , де R позначає C1-4алкіл. Необмежуючі приклади прийнятного C1-4алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. Термін "C1-4алкілсульфоніл" відноситься до алкілсульфонільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такої як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл і тому подібне. Термін "C1-4алкілкарбоніл" відноситься до алкілкарбонільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, такої як метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, вторбутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл і тому подібне. Хімічні назви для сполук за даним винаходом утворюють згідно з правилами номенклатури, відповідно до Chemical Abstracts Service, використовуючи програмне забезпечення для номенклатури хімічних сполук, розроблене фірмою Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006). У разі існування таутомерних форм повинно бути зрозуміло, що інша, не зображена таутомерна форма також включена в обсяг даного винаходу. Атоми в трициклічній системі нумеруються, як указано в наступній формулі (Q): 3 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Слід розуміти, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть містити один або декілька хіральних центрів і можуть існувати в стереоізомерних формах. У даному описі у тому випадку, коли використовують термін "сполука(-и) формули (I)", мається на увазі, що він включає їх стереоізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі, і їх сольвати. Терміни "стереоізомери", "стереоізомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" як вище, так і нижче в даному описі використовують взаємозамінний. Термін "стереоізомерні форми", як вказано раніше, позначає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). Якщо не відмічено або не вказано інше, хімічна назва сполук позначає суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Визначення "сполука формули (I)" невід'ємно включає всі стереоізомери сполуки формули (I) як у вигляді чистого стереоізомера, так і суміші двох або декількох стереоізомерів. Енантіомерами є стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями, що накладаються. Суміш 1:1 пари енантіомерів є рацематом або рацемічною сумішшю. Діастереомери (або діастереоізомери) є стереоізомерами, які не є енантіомерами, тобто вони не відносяться один до одного як дзеркальні відображення. Крім того, стереогенні центри можуть мати R- або Sконфігурацію; замісники при двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що включають подвійні зв'язки, можуть мати E- або Z-стереохімічну конфігурацію при вказаному подвійному зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) входять в обсяг даного винаходу. Таким чином, кожного разу, коли це хімічно можливо, даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, E-ізомери, Z-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери і їх суміші. Абсолютну конфігурацію вказують відповідно до системи Канна-Інгольда-Прелога. Конфігурацію при асиметричному атомі позначають або як R, або як S. Розщеплені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені за допомогою (+) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають площину поляризації поляризованого світла. У тому випадку, коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що вказана форма практично вільна, тобто зв'язана з менше ніж 50 %, бажано, з менше ніж 20 %, бажаніше, з менше ніж 10 %, ще бажаніше, з менше ніж 5 %, і ще бажаніше, з менше ніж 2 % і, найбажаніше, з менше ніж 1 % іншого(-их) ізомеру(-ів). Так, коли сполука за даним винаходом, наприклад, визначена як (R), це означає, що вказана сполука практично не містить (S) ізомер; коли сполука за даним винаходом, наприклад, визначена як E, це означає, що вказана сполука по суті не містить Z-ізомер; коли сполука за даним винаходом, наприклад, визначена як цис, це означає, що вказана сполука по суті не містить транс-ізомер. Деякі із сполук формули (I) можуть також існувати в їх таутомерній формі. Хоча подібні форми явно не позначені у вищезазначеній формулі, передбачається, що вони включені в обсяг даного винаходу. Сполуки формули (I) зображені в даному описі в єдиній таутомерній формі, різні таутомери еквівалентні один одному, і всі таутомерні форми включені в обсяг даного винаходу. Придатними для терапевтичного застосування солями сполук формули (I) є такі солі, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, у процесах отримання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі незалежно від того, чи є вони або не є фармацевтично прийнятними, включені в обсяг даного винаходу. Слід розуміти, що вищезгадані або нижчевказані фармацевтично прийнятні кислотноаддитивні і основно-аддитивні солі включають терапевтично активні нетоксичні кислотноаддитивні і основно-аддитивні сольові форми, які сполуки формули (I) можуть утворювати. Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі зручно отримувати, обробляючи форму у вигляді основи прийнятною кислотою. Прийнятні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчану, азотну, фосфорну і тому подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіонова кислота), малонова, бурштинова (тобто бутандіонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова і тому подібні кислоти. І навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені у форму вільної основи обробкою прийнятною основою. Сполуки формули (I), що містять кислий протон, також можуть бути перетворені в їх нетоксичні аддитивні сольові форми з металами або амінами шляхом обробки відповідними 4 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 органічними і неорганічними основами. Прийнятні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних або лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і тому подібне, солі з органічними основами, наприклад, з первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, пірролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін; солі бензатина, N-метил-D-глюкаміна, гідрабаміна і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і тому подібне. І навпаки, вказані сольові форми можуть бути перетворені у форму вільної кислоти обробкою кислотою. Термін сольват включає гідрати і форми приєднання розчинника, які можуть утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Прикладами подібних форм є, зокрема, гідрати, алкоголяти і тому подібне. Сполуки формули (I), які отримують за наведеними нижче способами, можуть бути синтезовані у формі сумішей енантіомерів, зокрема, рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за допомогою відомих з області техніки методів розщеплювання. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних первинних речовин, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Якщо потрібний конкретний стереоізомер, то вказана сполука могла бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У вказаних способах успішно використовуються енантіомерно чисті первинні речовини. У рамках даної заявки на винахід передбачається, що сполука за даним винаходом невід'ємно включає всі ізотопні комбінації хімічних елементів, що входять в її склад. У рамках даної заявки на винахід хімічний елемент, зокрема, у тому випадку, коли він згадується у зв'язку зі сполукою формули (I), включає всі ізотопи і суміші ізотопів вказаного елементу. Наприклад, 1 2 3 коли згадують атом водню, слід розуміти, що він відноситься до H, H, H і їх сумішам. Таким чином, сполука за даним винаходом невід'ємно включає сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів, і їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, що називається також міченим ізотопом сполукою, в якій один або декілька нерадіоактивних атомів заміщені одним з його радіоактивних ізотопів. Під терміном "сполука з міченим ізотопом" мається на увазі будь-яка сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, яка містить щонайменше один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена радіоактивними ізотопами, що випускають позитрон або гамма-випромінювання. 3 125 Для методик зв'язування з радіолігандом, для заміщення може бути вибраний H-атом або I. 11 18 15 атом Для отримання зображення найчастіше використовують радіоактивні ізотопи C, F, O і 13 N, що випускають позитрони (PET), які всі отримують у прискорювачах і мають періоди напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки подібні періоди напіврозпаду вказаних радіоактивних ізотопів настільки короткі, то можна використовувати їх лише в установах, в яких є прискорювач для їх отримання на місці, що, таким чином, обмежує їх використання. Найбільш 18 99m 201 123 широко ізотопами, що використовуються, є F, Tc, Tl і I. Поводження з вказаними радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і включення в молекулу відомі фахівцеві. Зокрема, радіоактивний атом вибраний з групи, яка включає атом водню, вуглецю, азоту, 3 11 18 122 123 125 сірки, кисню і галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибраний з групи H, C, F, I, I, I, 131 75 76 77 82 I, Br, Br, Br і Br. В описі винаходу і у формулі винаходу, що додається, форми в однині включають також посилання на форми у множині, якщо з контексту однозначно не виходить інше. Наприклад, "сполука" означає одну сполуку або більше ніж одну сполуку. Наведені вище і інші терміни, які використовують у даному описі, добре відомі фахівцям з області техніки. Далі вказані бажані ознаки сполук за даним винаходом. Даний винахід стосується нових сполук формули (I): 55 5 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і їх стереоізомерних форм, де 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілсульфініл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; зокрема, R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл або С1-4алкілсульфоніл; зокрема, С1-4алкілкарбоніл; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; зокрема, R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; зокрема, R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфініл, С1-4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який 5 заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл, С14алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; конкретніше, 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 1 R позначає атом водню, атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; зокрема, R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфініл, С1-4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який 5 заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1 6 UA 109676 C2 4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл; 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 який заміщений одним гідроксильним фрагментом; конкретніше, 6 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, R позначає атом водню; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним 5 гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл або С1-4алкілсульфоніл; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфініл, С1-4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який 5 заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл, С14алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; 2 R позначає атом водню або атом галогену, 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл; 6 R позначає атом водню або атом галогену; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; зокрема, атом хлору або атом фтору; бажаніше, атом хлору; 2 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню, хлору або фтору; 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, метилкарбоніл, метилсульфоніл або 1-гідроксиетил; 6 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню або атом фтору; бажаніше, атом водню; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 1 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає 2 1 2 атом галогену, С1-4алкіл або С1-4алкілокси; і де R позначає атом галогену; зокрема, де R і R обидва позначають атом галогену. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де 1 2 щонайменше один з R і R відмінний від атома водню. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 1 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає атом галогену. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 2 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає атом галогену. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 3 4 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок. 7 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 5 їх підгрупи, вказаних в будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає С1-4алкілкарбоніл; С1-4алкілсульфоніл; або С1-4алкіл, заміщений одним гідроксильним фрагментом. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 5 їх підгрупи, вказаних в будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає С1-4алкілкарбоніл; зокрема, метилкарбоніл. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 5 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає С1-4алкілсульфоніл. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 5 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає метилкарбоніл, метилсульфоніл або 1-гідроксиетил. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 6 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає атом галогену. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 6 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R позначає атом водню. Група сполук, що представляє інтерес, стосується нових сполук формули (I), що мають одну або декілька формул, вибраних з (I-x) і (I-у), і їх стереоізомерних форм: де всі замісники мають те ж саме значення, яке визначене в будь-якому з вищезгаданих варіантів здійснення даного винаходу, і їх фармацевтично прийнятних аддитивних солей і сольватів. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, які мають формулу (I-x). Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, які мають формулу (I-у). Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (Ix) і (I-у) і до їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; зокрема, атом хлору або фтору; конкретніше, атом хлору; 2 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню, хлору або фтору; 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілсульфініл або С1-4алкіл, який 5 заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл, С14алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; конкретніше, позначає метилкарбоніл, метилсульфоніл або 1-гідроксиетил; 6 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню або фтору; конкретніше, атом водню; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (Ix) і до їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; зокрема, атом хлору або фтору; конкретніше, атом хлору; 2 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню, хлору або фтору; 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілсульфініл або С1-4алкіл, який 8 UA 109676 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл, С14алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; конкретніше, позначає метилкарбоніл, метилсульфоніл або 1-гідроксиетил; 6 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню або фтору; конкретніше, атом водню; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (Iу) і до їх стереоізомерних форм, де: 1 R позначає атом галогену; зокрема, атом хлору або фтору; конкретніше, атом хлору; 2 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню, хлору або фтору; 3 4 R і R позначають атом водню; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють простий зв'язок; 5 R позначає С1-4алкілкарбоніл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілсульфініл або С1-4алкіл, який 5 заміщений одним гідроксильним фрагментом; зокрема, R позначає С1-4алкілкарбоніл, С14алкілсульфоніл або С1-4алкіл, який заміщений одним гідроксильним фрагментом; конкретніше, позначає метилкарбоніл, метилсульфоніл або 1-гідроксиетил; 6 R позначає атом водню або атом галогену; зокрема, атом водню або фтору; конкретніше, атом водню; і до їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (I) або будь-якої 3 4 їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення даного винаходу, де R і R , узяті разом, завжди утворюють простий зв'язок. У іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука формули (I) вибрана з групи, що складається з наступного: 1-[4-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[4-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HBr, 1-[4-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7-хлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,8-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[4-(7,8-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон, 1-[4-(8,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[4-(8,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон, 1-[4-(8,10-дихлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 4-[7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-альфа-метилбензолметанол, 1-[4-(7,8-дихлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,8-дихлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон.HCl 4-[7,8-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-альфаметилбензолметанол.HCl, 4-[7,8-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-альфаметилбензолметанол, 4-[8,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-альфаметилбензолметанол.HCl, 4-[8,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-альфаметилбензолметанол, 1-[3-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[4-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон, 1-[3-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[3-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон, 1-[4-(7,9-дихлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[3-(7-хлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,10-дихлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 7-хлор-4-[3-(метилсульфоніл)феніл]-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7,9-дихлор-4-[3-(метилсульфоніл)феніл]-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-фтор-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 7-хлор-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 1-[5-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-фторфеніл]етанон, 7,9-дихлор-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін, 1-[4-(9-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[5-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-фторфеніл]етанон.HCl, 9 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 1-[5-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-фторфеніл]етанон, 1-[5-(7,9-дихлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-фторфеніл]етанон, 1-[4-(10-хлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[5-(7-хлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-фторфеніл]етанон, 1-[4-(9-хлор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,9-дифтор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7-фтор-6H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 4-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол.HCl, 4-(7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол, 4-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол.HCl, 4-(7-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол, 4-(8,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол.HCl, 4-(8,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол, 4-(7,8-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол.HCl, 4-(7,8-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол, 4-(7,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол.HCl, 4-(7,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол, 4-(9-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)бензолетанол, 1-[4-(7-фтор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[4-(7-фтор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, 1-[4-(7,10-дихлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон, 1-[4-(10-хлор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл)феніл]етанон, 1-[4-(7,9-дифтор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон і 1-[4-(7,9-дифтор-5,6-дигідро-4H-пірроло[1,2-а][1,4]бензодіазепін-4-іл) феніл]етанон.HCl, включаючи їх будь-які стереохімічно ізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати. Слід розуміти, що в обсяг даного винаходу входять всі можливі комбінації вищезгаданих варіантів здійснення даного винаходу, що представляють інтерес. Даний винахід включає також способи отримання сполук формули (I) і їх підгруп. Сполуки формули (I) і їх підгрупи можна отримати, здійснивши послідовність стадій, яка наведена нижче в даному описі. Їх зазвичай отримують з первинних речовин, які або комерційно доступні, або виходять стандартними способами, очевидними фахівцям. Сполуки за даним винаходом можуть бути також отримані за допомогою стандартних методів синтезу, які зазвичай використовують фахівці в області органічної хімії. 5a Сполуки за даним винаходом, де R позначає С1-4алкілкарбоніл, а значення інших замісників вказані вище, можуть бути отримані за Схемою 1: 10 UA 109676 C2 Схема 1 3 5 10 15 4 Сполуки формули (I), де R і R , узяті разом, утворюють додатковий зв'язок, при цьому вказані сполуки, представлені формулою (I-b), можуть бути отримані із сполук, представлених формулою (I-а), з подальшим проведенням відомих з області техніки реакцій окислення амінів в іміни. Вказані реакції окислення можна здійснити шляхом взаємодії сполуки формули (I-а) з окислювачем, таким як, наприклад, тетраацетат свинцю або діоксид марганцю, в інертному, по відношенню до реакції, розчиннику, такому як вуглеводень, що містить галоген, зокрема, дихлорметан (DCM) або хлороформ. Швидкість реакції може бути збільшена за рахунок перемішування і необов'язково за рахунок нагрівання реакційної суміші. Як альтернатива, сполуки формули (I-b) можуть бути отримані шляхом внутрішньомолекулярної циклізації проміжної сполуки формули (II). У присутності кислоти, такої як, наприклад, POCl3, амід у проміжній сполуці формули (II) може грати роль C-електрофіла, що призводить до замикання циклу. Реакцію можна проводити у прийнятних розчинниках, таких як, наприклад, DCM (CH2Cl2). Перемішування і нагрівання можуть збільшити швидкість реакції. 11 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (I-а) можуть бути отримані з проміжної сполуки формули (IV) шляхом + перетворення її на сіль (III) по реакції з кислотою H X формули (XI) і шляхом взаємодії вказаної солі формули (III) з альдегідом формули (XII) у прийнятному розчиннику, такому як спирт, зокрема, метанол (MeOH), етанол (EtOH), ізопропанол, і при підвищеній температурі, бажано при температурі кипіння із зворотним холодильником. Як альтернатива, проміжну сполуку формули (IV) можна ввести у взаємодію з альдегідом + формули (XII), а отриманий таким чином імін можна циклізувати у присутності кислоти H X формули (XI) з отриманням сполуки формули (I-а). Як альтернатива, сполуку формули (I-а) можна отримати відновленням сполуки формули (Ib), використовуючи методи, добре відомі фахівцям. Проміжна сполука формули (II) може бути отримана по реакції поєднання між проміжною сполукою формули (III) і (XIII). Вказану реакцію можна проводити у присутності конденсуючого агента, такого як завжди використовуємий 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (HOBT) і моногідрохлорид N'-(етилкарбонімідоїл)-N, N-диметил-1,3-пропандіаміна (EDCI). Реакцію можна проводити у присутності основи, такої як триетиламін (Et 3N), і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, DCM. Як альтернатива, похідну сполуку хлорангідриду кислоти (XIII) або похідну сполуку реакційноспроможного складного ефіру також можна використовувати у вказаному типі реакцій для отримання проміжної сполуки формули (II). Проміжна сполуки формули (XIII) або її хлорангідрид або її складний ефір легко можуть бути отримані фахівцями. Проміжні сполуки формули (III) і (IV) отримують, відновлюючи похідну сполуку 1-(2ціанофеніл)пірролу формули (V). Для відновлення функціональної групи нітрила можна використовувати декілька методик, відомих фахівцям, наприклад: 1. LiAlH4/ТГФ [S. Raines, S.Y. Chai and F.P. Palopoli; J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)] ® 2. i. біс(2-метоксиетокси)алюмінат натрію (Red-Al ) 70 % об./об. толуол, кімнатна температура; ii. NaOH 10 %, кімнатна температура [G.W.H. Cheeseman and S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244(1979)] 3а. i. KBH4/CF3COOH, ТГФ; ii. H2O; iii. HCl [P. Trinka, P. Slégel and J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)] 3b. Боран-диметілсульфід (1:1), ТГФ 4а. RaNi (нікель Ренея) /H2 4b. RaNi/розчин тіофена/(MeOH/NH3) Для відновлення функціональної групи нітрила можна використовувати і інші добре відомі способи. У свою чергу, проміжна сполука формули (V) комерційно доступна або ж легко може бути отримана, наприклад, шляхом обробки похідної сполуки 2-амінобензонітрила формули (VI) тетрагідро-2,5-диметоксифураном в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ), у присутності кислоти, такої як гідрохлорид 4-хлорпіридина, або в кислотному розчиннику, такому як крижана оцтова кислота, при підвищеній температурі, бажано, при температурі кипіння із зворотним холодильником. Як альтернатива, проміжне сполуки формули (V) можна також отримати з проміжної сполуки формули (X). Зазвичай проміжна сполука формули (X), де галоген позначає Br, I, Cl або F, взаємодіє з пірролом у присутності основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або NaH, у прийнятному розчиннику, такому як ДМФА, що завжди використовується в таких випадках. Як альтернатива, проміжну сполуку формули (IV) можна отримати, обробляючи проміжну сполуку формули (VII) комплексом боран-диметилсульфід (1:1) у прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ. Як правило, реакцію можна проводити у присутності кислоти, такій як HCl. Після закінчення реакції реакційну суміш можна підлужити прийнятною основою, такою як NaOH. Реакцію можна проводити при підвищеній температурі, переважно, при температурі кипіння із зворотним холодильником. Проміжну сполуку формули (VII) можна отримати з проміжної сполуки формули (VIII). Проміжну сполуку формули (VIII) можна ввести у взаємодію з джерелом азоту, таким як NH 3.H2O у присутності HOBT або EDCI. Реакцію цього типу зазвичай можна проводити у прийнятному розчиннику, такому як ДМФА. Перемішування реакційної суміші може збільшити швидкість реакції. Проміжну сполуку формули (VIII) можна легко отримати, обробляючи проміжну сполуку формули (IX) тетрагідро-2,5-диметоксифураном в інертному розчиннику, такому як діоксан, у присутності кислоти, такої як гідрохлорид піридину (1:1), при підвищеній температурі, переважно, при температурі кипіння із зворотним холодильником. Як альтернатива, 12 UA 109676 C2 реакційноспроможне похідне складного ефіру (IX) також можна використовувати в реакції вказаного типу з тим, щоб отримати проміжну сполуку формули (VIII). 5b Сполуки за даним винаходом згідно формулі (I-с), де R позначає H-(CH2)1-3-CH(ОН) -, а значення інших замісників вказані вище, можуть бути отримані за Схемою 2: 5 Схема 2 10 15 20 25 30 35 Сполука формули (I-ab) може бути отримана відповідно до методик, описаних для Схеми 1. 5ab У формулі (I-ab) R позначає C1-3алкілкарбоніл, а значення всіх інших замісників визначені вище. 5ab Карбоніл групи R у сполуках формули (I-ab) можна відновити і отримати сполуки згідно формулі (I-с). Як правило, вказану реакцію можна проводити у присутності відновника, такого як, наприклад, алюмогідрид літію (LiAlH4) або боргідрид натрію (NaBH4). Вказану реакцію можна проводити у присутності висушеного апротонного органічного розчинника, як правило, DCM, Et2O або ТГФ з подальшим промиванням водою. Сполуки формули (I-f) 5f R позначає C1-4алкіл, заміщений однією гідроксильною групою. 5f де R позначає C1-4алкіл, заміщений одним гідроксильним фрагментом, можуть бути отримані при використанні методик, аналогічних тим, що описані на Схемі 1. У цьому випадку можна використовувати проміжну сполуку (XII-а) замість проміжної сполуки (XII). Проміжна сполука формули (XII-а) може бути отримана відповідно до відомих методик, як показано на Схемі 2b. На першій стадії гідроксильна група проміжної сполуки формули (XVIII) може бути блокована захисними групами (PG). Їх можна видалити після проведення стадії реакції. Відповідно до звичайної практики, можуть використовуватись звичайні захисні групи. Як правило, як захисна група для спиртів може використовуватися 2-тетрагідропіранільная група. В цьому випадку, проміжна сполука формули (XVIII) може взаємодіяти з дигідропіраном у присутності кислоти, такій як, наприклад, PPTS (4-метилбензолсульфонова кислота). На другій стадії проміжну сполуку формули (XIX) перетворюють на проміжну сполуку формули (XII-а). Вказану взаємодію зазвичай здійснюють з використанням н-бутиллітію спочатку в апротонних безводих розчинниках, наприклад, ТГФ, з подальшим додаванням ДМФА на другій стадії. Реакцію можна проводити в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері N 2. Схема 2b 13 UA 109676 C2 5c Сполуки за даним винаходом, де R позначає C1-4алкілсульфоніл і де значення інших замісників визначені раніше, можуть бути отримані відповідно до Схеми 3: Схема 3 5 10 15 20 Сполука формули (I-d) може бути отримана окисленням сірковмісної групи в проміжній сполуці формули (XVI). Як правило, вказану реакцію можна провести у присутності окислювача, такого як оксон, у прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ. Проміжну сполуку формули (XVI) можна отримати з проміжних сполук, представлених формулою (XV), відповідно до відомих з області техніки методик окислення амінів в іміни. Вказані реакції окислення можна проводити шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XV) з м'яким окислювачем, таким як, наприклад, тетраацетат свинцю або діоксид марганцю, в реакційноспроможному інертному розчиннику, такому як вуглеводень, що містить галоген, зокрема, дихлорметан (DCM) або трихлорметан. Швидкість реакції можна збільшити за рахунок перемішування і необов'язково за рахунок нагрівання реакційної суміші. Проміжну сполуку формули (XV) можна отримати з проміжної сполуки формули (IV), + перетворюючи її на сіль (III) за реакцією з кислотою H X формули (XI), а потім вказану сіль формули (III) вводять у взаємодію з альдегідом формули (XIV) у прийнятному розчиннику, такому як спирт, зокрема, метанол (MeOH), етанол (EtOH), ізопропанол, при підвищеній 14 UA 109676 C2 5 температурі, бажано, при температурі кипіння із зворотним холодильником. Як альтернатива, проміжну сполуку формули (IV) можна ввести у взаємодію з альдегідом + формули (XIV), і отриманий таким чином імін можна циклізувати у присутності кислоти H X формули (XI) з утворенням проміжного сполуки формули (XV). Сполуки формули (I-e): 10 можна отримати за допомогою аналогічних реакцій, які описані на Схемі 3 для проміжної сполуки формули (XV), але взявши за первинну сполуку проміжну сполуку формули (XVII): 15 20 25 30 35 40 45 Як альтернатива, сполуки формули (I-e) можна отримати з проміжної сполуки формули (XV). У реакції даного типа групу NH проміжної сполуки формули (XV) спочатку захищають за допомогою амінозахисної групи, як правило, такої як трет-бутоксикарбоніл, бензил або тозил, а потім сірку окислюють, використовуючи умови проведення реакції, які описані для стадії "окислення 2" на Схемі 3. Нарешті, видаляють захист у захищеної групи NH. Усі первинні речовини комерційно доступні або ж можуть бути легко отримані фахівцями. У всіх описаних способах отримання продукти реакції можна виділити з реакційного середовища і, якщо необхідно, піддати подальшому очищенню за допомогою звичайних відомих з області техніки методів, таких як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання в порошок і хроматографія. Зокрема, стереоізомери можна виділити хроматографією, використовуючи ® хіральную нерухому фазу, таку як, наприклад, Chiralpak AD (амілоза-3,5® диметилфенілкарбамат) або Chiralpak AS, обидві з яких купують у компанії Daicel Chemical Industries, Ltd. у Японії. Чисті стереоізомерні форми сполук і проміжних сполук за даним винаходом можуть бути отримані за допомогою методів, відомих з області техніки. Енантіомери можна відокремити один від одного шляхом селективної кристалізації їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами. Як альтернатива, енантіомери можна відокремити хроматографічними методами, використовуючи хіральні нерухомі фази. Вказані чисті стереоізомерні форми можна також отримати з відповідних чистих стереоізомерних форм відповідних первинних сполук, за умови, що реакція протікає стереоселективно або стереоспецифічно. Якщо потрібний конкретний стереоізомер, то вказану сполуку, бажано, синтезують, використовуючи стереоселективні або стереоспецифічні способи отримання. У вказаних способах успішно застосовують хірально чисті первинні речовини. Очевидно, що стереоізомерні форми сполук формули (I) передбачаються для включення в обсяг даного винаходу. Хірально чисті форми сполук формули (I) утворюють бажану групу сполук. Вказане пов'язане з тим, що хірально чисті форми проміжних сполук і сольові форми найбільш придатні для отримання хірально чистих сполук формули (I). Крім того, енантіомерні суміші проміжних сполук придатні для отримання сполук формули (I) з відповідною конфігурацією. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть мати активність проти темних гіфоміцетів, диморфних патогенів, дерматофітів, зигоміцетів, гіалоїдних гіфоміцетів, дріжджів і подібних до дріжджів організмів. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть мати активність проти диморфних патогенов, дріжджів і подібних до дріжджів організмів. 15 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також фармацевтично прийнятні аддитивні солі і їх сольвати можуть мати активність проти цвілі. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти широкого кола всіляких грибків, таких як Candida spp., зокрема, Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruceż, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; spp. Aspergillus, зокрема, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., зокрема, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., зокрема, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., зокрема, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., зокрема, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., зокрема, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., зокрема, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти широкого кола всіляких грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., зокрема, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., зокрема, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., зокрема, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., зокрема, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., зокрема, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., зокрема, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., зокрема, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти широкого кола всіляких грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., зокрема, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., зокрема, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., зокрема, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., зокрема, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., зокрема, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., зокрема, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., зокрема, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces; особливо, Aspergillus spp., зокрема, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., зокрема, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., зокрема, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., зокрема, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., зокрема, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., зокрема, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., зокрема, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти широкого кола всіляких грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; зокрема, Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; конкретніше, Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp. 16 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти широкого кола всіляких грибків, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; зокрема, Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти таких грибків, як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; зокрема, Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; конкретніше, Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також фармацевтично прийнятні аддитивні солі і їх сольвати можуть бути активні проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans; зокрема, Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти таких грибків, як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp… Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; зокрема, Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans; конкретніше, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans, Rhizopus oryzae, Rhizomucor miehei, Mucor circinelloides. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223, Rhizomucor miehei IHEM13391 і Mucor circinelloides IHEM21105. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти всіляких грибків, які інфікують шкіру, волосся і нігті, а також підшкірних і системних грибкових патогенів. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти 3 родів дерматофітів: Trichophyton, Microsporum і Epidermophyton; зокрема, проти Trichophyton і Microsporum. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні 17 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти дерматофітов і видів Aspergillus; зокрема, дерматофітов і Aspergillus fumigatus; конкретніше, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus; ще конкретніше, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes і Trichophyton rubrum. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і видів Aspergillus; зокрема, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; видів Aspergillus, наприклад, Aspergillus fumigatus; видів Fusarium; видів Mucor; видів Zygomycetes; видів Scedosporium; Microsporum canis; Sporothrix schenckii; Cryptococcus neoformans і Candida parapsilosis. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти дерматофітів. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Aspergillus fumigatus. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Microsporum canis, зокрема, Microsporum canis B68128. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти Trichophyton rubrum, зокрема, Trichophyton rubrum B68183. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати можуть бути активні проти широкого кола всіляких грибків, таких як один або декількох вищезгаданих грибків. Сполуки формули (I) і їх стереоізомерні форми, а також їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і сольвати є дієвими протигрибковими засобами, коли їх призначають перорально або місцево. Сполуки за даним винаходом можуть бути придатні як інгібітори синтезу ергостерину. Що стосується корисності сполук формули (I), то наданий спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, страждаючих від будь-якого з вказаних вище захворювань, або наданий спосіб профілактики для теплокровних тварин, включаючи людей, що запобігає будьякому з вказаних вище захворювань. Таким чином, сполуки формули (I) запропоновані для застосування як лікарський засіб. Крім того, запропоновано застосування сполук формули (I) для отримання лікарського засобу, придатного для лікування фунгіцидних інфекцій. Крім того, сполуки формули (I) надані для застосування в лікуванні фунгіцидних інфекцій. Слід розуміти, що в даному описі термін "лікування" відноситься до всіх процесів, серед яких може бути уповільнення, переривання, затримка або зупинка розвитку інфекції, але він не обов'язково вказує на повне усунення симптомів. Даний винахід відноситься до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам для застосування як лікарський засіб. Даний винахід відноситься також до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам для лікування або профілактики фунгіцидних інфекцій; зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. Даний винахід відноситься також до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам, придатним для лікування фунгіцидних інфекцій; зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. Даний винахід також відноситься до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам для застосування в лікуванні або профілактиці фунгіцидних інфекцій; зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. Даний винахід відноситься також до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам для застосування при лікуванні фунгіцидних інфекцій; зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. 18 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься також до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам для застосування в лікуванні або профілактиці фунгіцидних інфекцій, зокрема, в лікуванні фунгіцидних інфекцій; зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома грибками, вибраними з групи, яка включає вищезгадані грибки. Даний винахід відноситься також до сполуки за загальною формулою (I), її стереоізомерним формам, а також його фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основноаддитивним солям і сольватам для застосування в лікуванні або профілактиці фунгіцидної інфекції; зокрема, фунгіцидної інфекції, що викликається одним або декількома вищезгаданими грибками. Даний винахід відноситься також до сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерним формам, а також її фармацевтично прийнятним кислотно-аддитивним або основно-аддитивним солям і сольватам для застосування в лікуванні або профілактиці фунгіцидної інфекції, де фунгіцидна інфекція викликана одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з: Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; і Blastoschizomyces; зокрема, де фунгіцидна інфекція викликана одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з: Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; і Blastoschizomyces; ще конкретніше, де фунгіцидна інфекція викликана одним або декількома грибками, вибраними з групи, що складається з: Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus. Нові сполуки, наведені в даному винаході, можуть бути придатні для лікування або профілактики захворювань або станів, вибраних з групи, що складається з інфекцій, викликаних дерматофітами, системних грибкових інфекцій і оніхомікозу. Нові сполуки, приведені в даному винаході, можуть бути придатні для лікування або профілактики захворювань або станів, таких як, наприклад, інфекції, що викликаються дерматофітами, системні грибкові інфекції і оніхомікоз. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерних форм, а також її фармацевтично прийнятних кислотно-аддитивних або основно-аддитивних солей і сольватів для отримання лікарського засобу. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до загальної формули (I), її стереоізомерних форм, а також її фармацевтично прийнятних кислотно-аддитивних або основно-аддитивних солей і сольватів для отримання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики, зокрема, лікування, фунгіцидних інфекцій, зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені ссавцям, переважно людям, для лікування або профілактики, зокрема, лікування, фунгіцидних інфекцій, зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. Що стосується корисності сполуки формули (I), то наданий спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, страждаючих від фунгіцидних інфекцій, або спосіб профілактики для теплокровних тварин, включаючи людей, страждаючих від фунгіцидних інфекцій, зокрема, фунгіцидних інфекцій, викликаних одним або декількома вищезгаданими грибками. Вказані способи включають введення, тобто системне введення або місцеве нанесення, бажано, пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I), її стереоізомерної форми, а також її фармацевтично прийнятної аддитивної солі і сольвата теплокровним тваринам, включаючи людей. Вказані способи включають введення, тобто системне введення або місцеве нанесення, бажано, пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (I) теплокровним тваринам, включаючи людей. Фахівці в області лікування подібних захворювань можуть визначити терапевтично ефективну добову кількість за результатами представлених нижче випробувань. Терапевтично ефективна добова кількість може складати приблизно від 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, зокрема, від 19 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0,01 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла, конкретніше, від 0,01 мг/кг до 25 мг/кг маси тіла, бажано, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 15 мг/кг, бажаніше, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, ще бажаніше, від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1 мг/кг, найбажаніше, від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 1 мг/кг маси тіла. Кількість сполуки за даним винаходом, яку в даному описі позначають також як активний інгредієнт, потрібну для досягнення терапевтичного ефекту, буде, зазвичай, змінюватись від випадку до випадку, наприклад, залежно від конкретної сполуки, шляху введення, віку і стану реципієнта, і від конкретного розладу або захворювання, лікування якого проводять. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнта за схемою прийняття ліків, що передбачає від одного до чотирьох прийомів на добу. У вказаних способах лікування сполуки за даним винаходом перед їх введенням, бажано, формулюють у фармацевтичні склади. Як описано нижче в даному описі, прийнятні фармацевтичні склади готують відповідно до добре відомих методик з використанням відомих і легкодосяжних інгредієнтів. Хоча активні інгредієнти можна вводити окремо, бажано з них отримують фармацевтичні композиції. У даному винаході представлені також композиції для лікування або профілактики фунгіцидних інфекцій, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) і фармацевтично прийнятний носій або розчинник. Носій або розчинник має бути "прийнятним" у тому сенсі, що він має бути сумісний з іншими інгредієнтами композиції і не спричиняти шкідливої дії на реципієнта. Сполуки за даним винаходом, які придатні для лікування або профілактики фунгіцидних інфекцій, можуть бути введені індивідуально або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Комбінована терапія включає введення фармацевтичного складу у вигляді одиничної лікарської форми, яка містить сполуку формули (I) і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, а також введення сполуки формули (I) і кожного додаткового терапевтичного засобу у вигляді їх окремого фармацевтичного дозованого складу. Наприклад, сполука формули (I) і терапевтичний засіб можуть бути введені пацієнтові разом в одиничній пероральній лікарської композиції, такій як пігулка або капсула, або кожний засіб може бути введений у вигляді окремих пероральних дозованих складів. Що стосується корисних фармакологічних властивостей, то із сполук за даним винаходом можна отримати склади у вигляді призначених для введення різних фармацевтичних форм. Із сполук за даним винаходом, зокрема, сполук формули (I), їх фармацевтично прийнятної кислотно-аддитивної або основно-адитивної солі, їх стереохімічно ізомерної форми або будьякої їх підгрупи або комбінації, можуть бути складені призначені для введення різні фармацевтичні форми. Як прийнятні композиції можна навести всі композиції, які зазвичай використовують для системного введення лікарських засобів. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки як активний інгредієнт, необов'язково у вигляді аддитивної сольової форми, об'єднують у вигляді однорідної суміші з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може бути представлений широким різновидом форм залежно від потрібної для введення форми препарату. Вказані фармацевтичні композиції необхідні як композиція для однократного введення, придатної, зокрема, для перорального введення, для введення ректально, підшкірно, для введення шляхом парентеральної ін'єкції або шляхом інгаляції. Наприклад, при отриманні композицій у пероральній дозованій формі може використовуватись будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і тому подібне, в разі пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або ж тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розчинники, лубриканти, зв'язуючи речовини, розпушувачі і тому подібне, у разі порошків, пілюль, капсул і пігулок. Завдяки легкості введення, пігулки і капсули є найбільш зручними пероральними стандартними дозованими формами, в яких, очевидно, використовують тверді фармацевтично прийнятні носії. Для парентеральних композицій носій, щонайменше більша його частина, зазвичай містить стерильну воду, хоча можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, з метою полегшити розчинність. Можуть бути отримані, наприклад, розчини для ін'єкцій, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину і розчину глюкози. Можуть бути отримані, наприклад, розчини для ін'єкцій, в яких носій є фізіологічним розчином, розчином глюкози або сумішшю фізіологічного розчину і розчину глюкози. Розчини для ін'єкцій, що містять сполуки формули (I), можуть бути складені в олії, з метою забезпечити пролонговану дію. Прийнятними для цієї мети оліями є, наприклад, арахісова олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, соєва олія, синтетичні складні ефіри гліцерину з довголанцюговими жирними кислотами і суміші цих і інших олій. Можуть також бути отримані суспензії для ін'єкцій, і в цьому випадку 20 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть використовуватись відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти і тому подібне. Також включені препарати в твердій формі, які необхідно безпосередньо перед застосуванням перетворити на препарати в рідкій формі. У композиціях, придатних для підшкірного введення, носій необов'язково включає засіб, що полегшує проникнення, та/або прийнятну змочуючу речовину, необов'язково в комбінації з відповідними добавками будь-якого хімічного складу в незначних пропорціях, при цьому вказані добавки не спричиняють істотної шкідливої дії на шкіру. Вказані добавки можуть полегшити нанесення на шкіру та/або можуть допомогти при отриманні необхідних композицій. Вказані композиції можуть бути введені різними способами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, у вигляді точкової обробки, у вигляді мазі. Кислотно-аддитивні або основно-аддитивні солі сполук формули (I), завдяки їх вищій розчинності у воді, у порівнянні з відповідними основними або кислотними формами, більш придатні для отримання водних композицій. Композиції для доставки препарату через ніготь мають форму розчину, і носій необов'язково включає агент, що підсилює проникнення, який сприяє проникненню протигрибкового засобу через кератинізований шар нігтя. Середовище розчинника включає воду, змішану із спільно використовуємим розчинником, таким як спирт, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, етанол. Щоб збільшити розчинність та/або стабільність сполук формули (I) у фармацевтичних композиціях, зручно використовувати α-, β- або γ-циклодекстрини або їх похідні, зокрема, гідроксіалкілзаміщені циклодекстрини, наприклад, 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрин або сульфобутил-β-циклодекстрин. Крім того, розчинність та/або стабільність сполук за даним винаходом у фармацевтичних композиціях можуть поліпшити спільно використовуваніі розчинники, такі як спирти. Відношення активного інгредієнта до циклодекстрину може змінюватись у широких межах. Наприклад, можуть застосовуватись відношення в діапазоні від 1/100 до 100/1. Відношення активного інгредієнта, що представляють інтерес, до циклодекстрину замінюються в діапазоні від приблизно 1/10 до 10/1. Ще більший інтерес представляють відношення активного інгредієнта до циклодекстрину, що змінюються в діапазоні від приблизно 1/5 до 5/1. Залежно від способу введення фармацевтична композиція, бажано, включає від 0,05 до 99 % мас., бажаніше, від 0,1 до 70 % мас., ще бажаніше, від 0,1 до 50 % мас. сполуки формули (I), і від 1 до 99,95 % мас., бажаніше від 30 до 99,9 % мас., ще бажаніше, від 50 до 99,9 % мас. фармацевтично прийнятного носія, при цьому всі відсотки наведені відносно загальної маси композиції. При отриманні парентеральних композицій також можуть бути включені інші інгредієнти з тим, щоб допомогти розчинності, зокрема, наприклад, циклодекстрини. Прийнятними циклодекстринами є α-, β- і γ-циклодекстрини або їх ефіри і змішані ефіри, де одна або декілька гідроксильних груп ангідроглюкозних фрагментів циклодекстрина заміщені C 1-6алкілом, зокрема, метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, у випадковим чином метилованих β-CD; гідроксиC1-6алкілом, зокрема, гідроксиетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; карбоксиC1-6алкілом, зокрема, карбоксиметилом або карбоксиетилом; C 1-6алкілкарбонілом, зокрема, ацетилом. Особливий інтерес як комплексоутворювачі та/або солюбілізатори представляють β-CD, випадковим чином метилований β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гідроксиетилβ-CD, 2-гідроксиетил-γ-CD, 2-гідроксипропіл-γ-CD і (2-карбоксиметокси)пропіл-β-CD, і зокрема, 2-гідроксипропіл-β-CD (2-HP-β-CD). Термін "змішаний простий ефір" позначає похідні циклодекстринів, в яких щонайменше дві гідроксильні групи циклодекстрина етерифіковани різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропіл і гідроксиетил. Середнє молярне заміщення (M.S.) використовують як міру середньої кількості молів алкоксильних фрагментів на моль ангідроглюкози. Середня міра заміщення (D.S.) відноситься до середньої кількості заміщених гідроксилів на один ангідроглюкозний залишок. Значення M.S. і D.S можна визначити різними аналітичними методами, такими як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), мас-спектрометрія (МС) і інфрачервона спектроскопія (ІЧС). Залежно від використаної методики, для одного вибраного похідного циклодекстрина можуть бути отримані декілька різних значень. Для величин, отриманих методом мас-спектрометрії, M.S., бажано, змінюється в діапазоні від 0,125 до 10, а D.S. змінюється в діапазоні від 0,125 до 3. Інші прийнятні композиції для перорального або ректального введення включають частки, що є твердою дисперсією, що містить сполуку формули (I) і один або декілька фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів. Термін "тверда дисперсія" визначає систему в твердому стані (на противагу рідкому або газоподібному стану), яка включає щонайменше два компоненти, в даному випадку, сполуку 21 UA 109676 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули (I) і водорозчинний полімер, де один компонент більш або менш рівномірно диспергований в іншому компоненті або компонентах (у тому випадку, коли включені додаткові фармацевтично прийнятні для складання рецептури агенти, в загальному випадку відомі з області техніки, такі як пластифікатори, консерванти і тому подібне). Коли вказана дисперсія компонента таку, що система повністю хімічно і фізично однорідна або складається з однієї фази, що визначають методами термодинаміки, то таку тверду дисперсію називають "твердим розчином". Твердими розчинами є бажані фізичні системи, оскільки компоненти, що входять в їх склад, зазвичай легко біодоступні для організму, в який вони вводяться. Цю перевага можна, ймовірно, пояснити тією легкістю, з якою вказані тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контакті з рідким середовищем, таким як шлунково-кишкові соки. Легкість розчинення можна пояснити, щонайменше частково, тим, що енергія, потрібна для розчинення компонентів твердого розчину, менше, ніж енергія, потрібна для розчинення компонентів з кристалічної або мікрокристалічної твердої фази. Термін "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які в цілому менш однорідні, чим тверді розчини. Подібні дисперсії не повністю хімічно і фізично однорідні або включають більше ніж одну фазу. Наприклад, термін "тверда дисперсія" також відноситься до системи, що має домени або невеликі області, де аморфна, мікрокристалічна або кристалічна сполука формули (I) або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний водорозчинний полімер, або обидві вказані речовини, диспергують більш або менш рівномірно в іншій фазі, що включає водорозчинний полімер, або сполуку формули (I), або твердий розчин, який включає сполуку формули (I) і водорозчинний полімер. Вказаними доменами є області в твердій дисперсії, що помітно відрізняються за своїми певними фізичними властивостями, мають малий розмір, і рівномірно і випадково розподілені в твердій дисперсії. Крім того, може виявитись зручним готувати склади з протигрибкових сполук за даним винаходом у формі наночасток, на поверхні яких адсорбований модифікатор поверхні в кількості, достатній для того, щоб підтримувати ефективну середню величину часток, яка складає менше, ніж 1000 нм. Як вважають, придатні для використання поверхневі модифікатори, включають ті з них, які фізично прикріпляються до поверхні протигрибкового засобу, але хімічно не зв'язуються з вказаним протигрибковим засобом. Прийнятні модифікатори поверхні, переважно, вибирають з відомих органічних або неорганічних фармацевтичних ексципієнтів. Подібні ексципієнти включають всілякі полімери, низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти і поверхнево-активні речовини. Бажані модифікатори поверхні включають неіоногенні і аніонні поверхнево-активні речовини. Ще один спосіб отримання складів із сполук по даному винаходу, що представляє інтерес, включає фармацевтичну композицію, при цьому протигрибкові засоби за даним винаходом вводять у гідрофільні полімери і наносять отриману суміш у вигляді плівки на множину маленьких кульок, отримуючи таким чином композицію, яку легко приготувати і яка придатна для отримання готових лікарських форм для перорального введення. Вказані кульки включають центральне закруглене або сферичне ядро, покривну плівку з гідрофільного полімеру і протигрибкового засобу і ізолюючий шар. Як ядро вказаних кульок можуть використовуватись різні речовини, за умови, що вказані речовини фармацевтично прийнятні і мають прийнятні розміри і твердість. Прикладами таких речовин є полімери, неорганічні речовини, органічні речовини і сахариди і їх похідні. Особливо зручно складати вищезгадані фармацевтичні композиції у вигляді стандартної лікарської форми для легкості введення і однорідності дозування. Стандартна лікарська форма в даному описі і формулі винаходу відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як дозування для однократних прийомів, кожна з яких містить заздалегідь певну кількість активного інгредієнта, яка розрахована так, щоб викликати необхідний терапевтичний ефект, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами подібних стандартних лікарських форм є пігулки, у тому числі пігулки з насічками або вкриті оболонкою пігулки, капсули, пілюлі, супозиторії, пакетики-саше, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, дози, що уміщаються в чайній ложці, дози, що уміщаються в столовій ложці, і тому подібне і роздільні частини багатократних доз. Оскільки сполуки по даному винаходу потенційно можна вводити перорально, то найбільш зручними є фармацевтичні композиції, що містять вказані сполуки, придатні для перорального введення. Наступні приклади ілюструють даний винахід. Експериментальна частина Нижче в даному описі термін "DCM" означає дихлорметан; "РХ/МС" означає рідинну хроматографію/мас-спектрометрію; "ТСХ" означає тонкошарову хроматографію; "DIPE" означає 22 UA 109676 C2 5 10 діізопропіловий ефір; "PE" означає петролейний ефір; "TFA" означає трифтороцтову кислоту; "ВЕРХ" означає високоефективну рідинну хроматографію; "r.t." означає кімнатну температуру; "т.пл." означає температуру плавлення; "хв" означає хвилину(-и); "година" означає година(-и); "EtOAc" означає етилацетат; "EtOH" означає етанол; "r.m." означає реакційну(-і) суміш(-і); "q.s." означає скільки потрібно; "ТГФ" означає тетрагідрофуран; "HOAc" означає оцтову кислоту; ' ΉΟΒΤ " означає 1-гідрокси-1H-бензотриазол; "Me2S" означає диметилсульфід; "PPTS" означає 4-метилбензолсульфонову кислоту, сполука з піридином (1:1); "DHP" означає дигідропіран; і "EDCI" означає моногідрохлорид N'-(етилкарбонімідоїл)-N, N-диметил-1,3-пропандіаміна. Спеціалісту в даній області техніки повинно бути зрозуміло, що деякі з вказаних у прикладах реакцій необхідно проводити в безводих умовах і в інертній захисній атмосфері, такій як, наприклад, N2 або аргон. А. Отримання проміжних сполук Приклад А1 a) Отримання проміжної сполуки 1 15 20 2-аміно-4,6-дихлорбензамід (30 г, 0,15 міль) розчиняли в POCl3 (108 г, 0,7 моль). Розчин перемішували при 100 °C протягом 2 годин, а потім виливали на кригу. Отриману суміш фільтрували і сушили. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: PE/EtOAc 20/1). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали, отримуючи 10,5 г проміжної сполуки 1 (вихід 37,5 %). b) Отримання проміжної сполуки 2 25 30 Суміш проміжної сполуки 1 (8,13 г, 0,043 моль) і тетрагідро-2,5-диметоксифурана (6,55 г, 0,049 моль) у HOAc (80 мл) перемішували при кип'ятинні із зворотним холодильником до того часу, поки реакція не закінчиться (за ходом реакції стежили методом ТСХ). Суміш охолоджували і випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією (елюент: DIPE/EtOAc 20/1). Необхідні фракції збирали, і розчинник випарювали, отримуючи 8,2 г проміжної сполуки 2 (вихід 80,5 %). c) Отримання проміжної сполуки 3 35 40 45 Боран-диметілсульфід (1:1) (3,1 мл 10 М розчину BH 3 в Me2S, 0,03 моль) додавали по краплях до суміші проміжної сполуки 2 (6,52 г, 0,0275 моль) і ТГФ (50 мл) в атмосфері N 2. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 10 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і по краплях додавали розчин HCl (6 N). Суміш знову кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хв, а потім охолоджували до 0 °C. Додавали NaOH (6 N), і амін, що вивільнився, екстрагували за допомогою EtOAc. Виділений органічний шар сушили (Na2SO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Додавали HCl у діоксані (q.s) і знову випарювали. Продукт промивали за допомогою DCM. Вихід: 6,5 г проміжної сполуки 3 (85,5 %;.HCl). 23 UA 109676 C2 Приклад А2 a) Отримання проміжної сполуки 4 5 Суміш 3-хлор-2-фторбензонітрила (25 г, 160,7 ммоль), пірролу (12,94 г, 192,8 ммоль) і Cs2CO3 (62,81 г, 192,8 ммоль) у ДМФА (150 мл) перемішували протягом ночі при температурі 100 °C. Суміш охолоджували і виливали в крижану воду. Тверду речовину фільтрували і розчиняли в DCM. Розчин сушили (Na2SO4), фільтрували і випарювали, отримуючи 29 г проміжної сполуки 4 (вихід 90,1 %). b) Отримання проміжної сполуки 5 10 15 20 Проміжну сполуку 4 (29 г, 143 ммоль) розчиняли в ТГФ (200 мл). До отриманого розчину в атмосфері N2 повільно додавали 10М розчин BH 3.Me2S (15,45 мл, 154,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Потім суміш охолоджували і підкислювали за допомогою 6 N розчину HCl до рН 1. Далі суміш перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хв. Суміш знову охолоджували і виливали в крижану воду. Доводили рН отриманої суміші до значення 8-9 за допомогою NaOH, а потім екстрагували за допомогою EtOAc. Виділений органічний шар сушили (Na2SO4), фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в суміші HCl/діоксан. Розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок промивали за допомогою DCM (50 мл). Тверду речовину фільтрували і сушили у вакуумі. Вихід: 22 г проміжної сполуки 5 (вихід 64,7 %;.HCl). Приклад А3 a) Отримання проміжної сполуки 6 25 30 Тетрагідро-2,5-диметоксифуран (49,9 г, 0,378 моль) додавали до розчину 2-аміно-4хлорбензонітрила (50,0 г, 0,328 моль) у HOAc (300 мл). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 годин, а потім охолоджували. Після цього розчинник випарювали. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: DCM). Фракції, що містять продукт, збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 13 г проміжної сполуки 6 (вихід 98,4 %). b) Отримання проміжної сполуки 7 35 40 Проміжну сполуку 6 (33 г, 0,163 моль) розчиняли в ТГФ (250 мл). До отриманого розчину в атмосфері N2 повільно додавали 10М розчин BH3 в Me2S (17,6 мл, 0,176 моль). Реакційну суміш перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Потім суміш охолоджували і підкислювали за допомогою 6N розчину HCl до рН 1. Суміш перемішували і знову кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хв. Суміш охолоджували і виливали в 24 UA 109676 C2 5 крижану воду. Доводили рН суміші до 8-9 за допомогою NaOH, а потім екстрагували за допомогою EtOAc. Виділений органічний шар сушили (Na 2SO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розчиняли в суміші HCl/діоксан. Розчинник з отриманого розчину випарювали, а залишок промивали за допомогою DCM (50 мл). Тверду речовину фільтрували і сушили у вакуумі. Вихід: 23,5 г проміжної сполуки 7 (вихід 59,4 %;.HCl). Приклад А4 a) Отримання проміжної сполуки 8 10 15 Суміш 3,5-дифторбензаміна (129 г, 1,00 моль) і концентрованою HCl (350 мл) в H2O (1 л) додавали до суміші 2,2,2-трихлорацетальальдегіду (179 г, 1,22 моль) і Na2SO4 (1500 г) у H2O (2 л). Потім додавали NH2OH.HCl (207 г, 3,00 моль) у H2O (500 мл), і реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години Потім реакційну суміш охолоджували до 0 °C. Тверду речовину збирали і розчиняли в EtOAc. Отриманий розчин сушили (Na 2SO4), фільтрували, і розчинник випарювали, отримуючи тверду сіру речовину. Вихід: 160 г проміжної сполуки 8 (вихід 80 %). b) Отримання проміжної сполуки 9 20 25 30 35 40 Проміжну сполуку 8 (160 г, 0.8 моль) додавали порціями до конц. H 2SO4 (1 л) при температурі 50 °C. Розчин нагрівали до 100 °C протягом 2 годин, а потім виливали в крижану воду (3 л). Осад (приблизно 0,8 моль) збирали і розчиняли в 1N розчині NaOH (2 л). До отриманого розчину при 0 °C додавали H2O2 (300 мл) і залишали на ніч, даючи реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Потім суміш фільтрували і до фільтрату додавали 2N розчин HCl до того часу, поки рН не досягне значення 1. Осад фільтрували і розчиняли в EtOAc (2 л). Розчин сушили (Na2SO4), фільтрували, і розчинник випарювали, отримуючи 120 г проміжної сполуки 9 (вихід 83 %) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. c) Отримання проміжної сполуки 10 Суміш проміжної сполуки 9 (60,0 г, 0,346 моль), тетрагідро-2,5-диметоксифурана (45,7 г, 0,346 моль) і гідрохлорида піридину (1:1) (40 г, 0,346 моль) у діоксані (500 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в EtOAc (100 мл). Отриманий розчин промивали насиченим розчином солі і водою. Виділений органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали, отримуючи 70 г проміжної сполуки 10, яку одразу ж використовували на наступній стадії реакції. d) Отримання проміжної сполуки 11 25 UA 109676 C2 5 NH3.H2O (100 мл) додавали до розчину проміжної сполуки 10 (70 г (сирий продукт), приблизно 0,311 моль), HOBT (47 г, 0,346 моль) і EDCI (70 г, 0,346 моль) у ДМФА (300 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляють, а залишок розчиняли в EtOAc. Отриманий розчин промивали насиченим розчином солі і H 2O. Виділений органічний шар сушили (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 55 г проміжної сполуки 11, яку одразу ж використовували на наступній стадії реакції. e) Отримання проміжної сполуки 12 10 15 20 25 30 10 М розчин BH3 у Me2S (40,5 мл, 0,405 моль) додавали до суміші проміжної сполуки 11 (45 г, 0,2025 моль) у ТГФ (500 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником в атмосфері N2 протягом ночі. Потім при охолоджуванні на бані з кригою додавали 6N розчин HCl (10 мл). Суміш знову кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хв., а потім додавали твердий NaOH до рН >9, охолоджуючи суміш на бані з крижаною водою. Суміш екстрагували за допомогою DCM (2 рази по 300 мл). Виділений органічний шар сушили (MgSO 4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок коричневого кольору перетворювали на сіль HCl (.HCl) за допомогою розчину HCl/2-пропанол). Вихід: 35 г проміжної сполуки 12 (вихід 71 %). Приклад А5 a) Отримання проміжної сполуки 13 Суміш проміжної сполуки 3 (2,8 г, 10,0 ммоль) і 4-(метилтіо)бензальдегіда (1,8 г, 12,0 ммоль) в EtOH (15 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 години Суміш охолоджували і кристалізували протягом ночі. Осад фільтрували, промивали ізопропіловим ефіром і сушили у вакуумі. Вихід: 2,85 г сирої проміжної сполуки 13 (.HCl), яку використовували у такому вигляді на наступній стадії реакції. Якщо необхідно, продукт можна додатково очистити методом ВЕРХ. b) Отримання проміжної сполуки 14 26 UA 109676 C2 5 10 15 Сиру проміжну сполуку 13 (2,8 г; приблизно 6,9 ммоль), нейтралізували за допомогою NH3.H2O (10 мл), і суміш екстрагували за допомогою DCM. Виділений органічний шар сушили (Na2SO4), фільтрували, і розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в DCM (40 мл) і при перемішуванні додавали до цього розчину MnO 2 (7,2 г, 83,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі, а потім фільтрували через діатомову землю (елюент: PE/EtOAc від 5/1 до 2/1). Необхідні фракції збирали, і розчинник випарювали у вакуумі. Вихід: 1,60 г проміжної сполуки 14 (вихід 62,2 %). Приклад А6 a) Отримання проміжної сполуки 15 DHP (7 мл) і PPTS (0,58 г) додавали до розчину 4-бромбензолетанола (9,4 г; 0,0467 моль) у DCM (q.s.) при 25 °C. Розчин перемішували при 25 °C протягом 10 години Суміш промивали водою (3×50 мл), сушили (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Вихід: 12,63 г проміжної сполуки 15 (вихід 95 %). b) Отримання проміжної сполуки 16 20 25 30 Реакцію проводили в безводих умовах. 2 М розчин н-бутиллітію в н-гексані (15 мл) додавали по краплях до розчину проміжної сполуки 15 (8,62 г) у ТГФ (150 мл) при температурі -78 °C. Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі -78 °C. Потім по краплях додавали ДМФА (7 мл), і реакційну суміш перемішували протягом ще 2 годин при температурі -78 °C. Реакційну суміш об'єднували з розчином NH4Cl і екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари промивали 3 рази насиченим розчином NaCl, сушили (Na2SO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний ефір/EtOAc 8/1). Необхідні фракції збирали, і розчинник випарювали. Вихід: 6,57 г проміжної сполуки 16 (вихід 94 %). Приклад А7 a) Отримання проміжної сполуки 17 35 40 45 2,5-диметокситетрагідрофуран (180 ммоль) додавали до суміші 2-аміно-4-хлорбензонітрила (164 ммоль) у HOAc (250 мл). Реакційну суміш перемішували при кип'ятинні із зворотним холодильником протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До концентрату додавали насичений водний розчин NaHCO 3. Суміш екстрагували за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином NaHCO 3 і водою, сушили над безводним Na2SO4, фільтрували і випарювали. Отримують кристали темного кольору. Отриманий сирий продукт розчиняли в DCM і фільтрували через шар силікагеля. Вихід: проміжна сполука 17 (вихід 99 %; кристалічна речовина жовтого кольору). b) Отримання проміжної сполуки 18 27 UA 109676 C2 5 10 15 Алюміній(III) літій гідрид (250 ммоль) у безводому ТГФ (20 мл) додавали протягом 2 хв до охолодженого льодом розчину проміжної сполуки 17 (114 ммоль) у безводому ТГФ (200 мл). Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш додавали до охолодженого кригою 15 %-ому водному розчину тетрагідрату 2,3дигідросукцината натрію калію (сіль Рошеле) при енергійному перемішуванні, а потім додавали EtOAc (300 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв. Шари розділяли, і водний шар екстрагували за допомогою EtOAc (300 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл), сушили над безводим Na2SO4, фільтрували і випарювали при зниженому тиску, отримуючи прозоре масло жовтого кольору. Отримане масло розчиняли в діетиловому ефірі (800 мл), і до отриманого розчину додавали 4М розчин HCl у діоксані (28,5 мл). Отриману суспензію фільтрували і промивали діетиловим ефіром. Залишок на фільтрі сушили при температурі 50 °C, отримуючи проміжну сполуку 18 (вихід 65 %; тверда речовина жовтого кольору). B. Отримання сполук Приклад B1 a) Отримання сполуки 12 20 25 30 35 Суміш проміжної сполуки 3 (0,552 г, 0,002 моль) і 4-ацетилбензальдегіда (0,385 г, 0,0026 моль) в EtOH (4 мл) перемішували при кип'ятинні із зворотним холодильником протягом 3 години Потім суміш охолоджували і кристалізували протягом ночі. Продукт фільтрували, промивали (EtOH) і сушили. Вихід: 0,684 г сполуки 12 (вихід 84,2 %). b) Отримання сполуки 22 Сполуку 12 (0,390 г, 0,00096 моль) перемішували в NH 3.H2O (4 мл). Отриману суміш екстрагували за допомогою DCM (20 мл). Виділений органічний шар сушили (Na2SO4) і фільтрували. Розчин після фільтрації перемішували разом з MnO 2 (2,5 г, 0,028 моль) протягом 4 днів, а потім розчинник видаляли. Продукт сушили у вакуумі. Вихід: 0,010 г сполуки 2 (вихід 2,8 %). Приклад B2 a) Отримання сполуки 32 28