Аміди, що мають властивості відкривача каналів для клітинного калію, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

1. Амиды формулы (I) О Rd (I) где а) Е-азот и Х-фенилсульфонил или б) Е-группа CZ, где Z-водород, цианогруппа, галоген, гидроксил, C t -C 4 -ajiкил, или С^-Сд-алкоксил; X-ArY-группа, где Y - связующая группа, выбранная из карбонила, сульфонила или сульфинила; Аг незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, С^Сд-алкила или С^С^алкоксила, фенил, при условии, что 4-е положение фенила замещено только фтором и что фенил не может быть 3,5-двузамещенным или пиридил-, пиразинил-, пиримидинил-, тиенил- или тиазол ил-группа, при условии, что Аг не является 3-хлор-, 3-йодо-, 3-бром- или 3С,-С4-алкил-фенилом или 4-пиридилом, если Y-карбонил, и что Аг не является 5пиримидинилом, если Y-сульфонил или карбонил, или в) Х-цианогруппа, и Z-фенилсульфонил; R2 и R3 - незамещенный или замещенный атомами фтора С^Сд-алкил, при условии, что R2 и R3 одновременно не 2 3 являются метилом, или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный циклоалкил, обладающие свойствами открывателей каналов для клеточного калия. 2. Амиды по п.1 формулы ^ о т л и чающиеся тем, что представляют собой: М-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил]3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 -метилпропанамид; Б-/-/-М-[4-(4-пиридилсульфонил)фенил]-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид; М-/4-(фенилкарбонил)-фенил/-3,3,3трифтор-2-гидрокси-2- метилпропанамид; 3-/-/-Ы-[4-(фенилкарбонил)-фенилЗ3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 -метилпропанамид; М-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил]3,3-дифтор-2-гидрокси-2-дифтор -метилпропанамид; Ы-[4-(фенилкарбонил)-фенил] -3,3,3трифтор-2-гидрокси-2- трифторметилпропанамид; М-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил]3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 -трифторметилпропанамид; или М-[3-гидрокси-4-(4-пиридилсульфонил)-фенил]-3,3,3-трифтор-2 -гидрокси-2метилпропанамид 3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия, включающая активный ингредиент и целевые добавки, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что в качестве активного ингредиента содержит о 26490 где R2 и R3 имеют указанные значения. 5. Способ получения амидов формулы I, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что у амидов формулы IV амид формулы I, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Амид формулы I 1-20 Целевые добавки Остальное 4. Способ получения амидов формулы I, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что анилин формулы II (III) (IV) где Е, X, R2 и R3 имеют указанные значения; PG-защитная группа, проводят снятие защитной группы. 6. Способ получения амидов формулы (I), где X - фенилсульфинил или фенилсульфонил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соответствующий амид формулы (I), где X - фенилсульфид, подвергают окислению. Изобретение касается соединений, полезных в качестве средств для открывания каналов клеточному калию у млекопитающих, таких как человек. Более конкретно изобретение касается некоторых замещенных амидов, полезных при лечении недержания мочи у млекопитающих. Поскольку соединения согласно изобретению функционируют как открывателя каналов для клеточного калия, то они могут быть также полезны при лечении состояний и заболеваний, при которых лекарственное средство и его действие, открывающее каналы калию, желательно, или известно для получения положительного эффекта. Такие состояния или заболевания включают гипертонию, астму, заболевание периферических кровеносных сосудов, правожелудочковую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, ангину, ишемическую болезнь сердца, почечные колики, расстройства, связанные с камнями в почках, синдром раздраженной толстой кишки, некоторые формы облысения у мужчин, преждевременные роды, импотенцию и пептическую язву. Лечение с использованием соединения согласно изобретению может. быть излечивающим или терапевтическим как при введении соединения в начале или при прогрессировании недержания мочи у больного. Лечение может быть также профилактическим или упреждающим при введении соединения в предвидении того, что недержание мочи может развиваться, например, у больного, который в прошлом страдал от недержания мочи. Известно, что ткань мочевого пузыря является возбудимой и что недержание мочи может быть вызвано неконтролируемыми или нестабильными сокращениями мочевого пузыря. Далее известно, что при выполнении функции вскрытия калиевых каналов соединения, открывающие калиевые каналы, действуют как релаксанты гладкой мышцы. Не вдаваясь глубоко в вопросы теории явления, полагаем, что соединения согласно изобретению действуют при открытии калиевых каналов в клетках мочевого пузыря и при этом расслабляют ткани гладкой мышцы мочевого пузыря, предотвращая или ослабляя интенсивность неконтролируемых сокращений мочевого пузыря, которые могут вызывать недержание мочи. Это изобретение предусматривает амид формулы (І) в которой: Е выбрано из азота или CZ, где С является кольцевым углеродом и Z является заместителем, определенным ниже, при этом, если Е является CZ, то X и Z выбраны из группы, состоящей из: где Е и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы (III) О R2 ОН 5 10 15 20 25 30 26490 (A) X является ArY, где Y является связующей группой, выбранной из карбони ла, сульфинила и сульфонила, и Аг выбрано из группы, состоящей из: фенила, замещенного 0 - 2 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, циано, (С,-С 4 )-алкила и (С 1 -С 4 )-алкокси при условии, что 4-е положение упомянутого фенила может быть замещено только атомом фтора и что упомянутый фенил не может быть 3,5-двузамещенным; шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота как единственные гетероатомы; пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, при условии, что Аг не является 3-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 3-йодофенилом, 3-(С,С4)-алкилфенилом или 4-пиридином, если Y является карбонилом, и что Аг не является 5-пиримидинилом, если Y является сульфонилом или карбонилом, и Z выбран из водорода, циано, гало, гидрокси, {С,-С 4 )-алкила и (С^С^-алкокси. (B) X является циано, и Z выбран из группы, включающей фенилтио, фенилтионил и фенилсульфонил, фенильные кольца которых замещены 0 - 2 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, циано, нитро, (С 1 -С 4 )-алкилда и (С 1 -С 4 )-алкокси; если Е является азотом, то X независимо выбран из любого значения, представленного для X в пункте (А); R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С^-С3)-алкил, замещенный от 0 до 2 и +1 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, в которых и является числом атомов углерода в упомянутом (С,-С3)-алкиле при 2 3 условии, что R и R не являются оба метилом; или вместе с атомом углерода, к которо2 3 му оба из R и R присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное от 0 до 2 т - 2 атомами фтора, в которых m является числом атомов углерода в упомянутом кольце; и фармацевтически приемлемые, гидролизующие in vivo сложные эфиры упомянутого амида; и фармацевтически приемлемые соли упомянутых амидов и сложных эфиров. Изобретение далее предусматривает фармацевтическую композицию, подходящую для лечения недержания мочи, включающую амиды формулы (I), как определено выше, или фармацевтически прием 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лемый in vivo гидролизуемый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В этом описании термины "алкил" и "алкокси" включают радикалы с прямой и разветвленной цепью, но следует иметь ввиду, что ссылки на индивидуальные радикалы, такие как "пропил" или "пропокси", касаются только радикалов с прямой цепью ("нормальный" радикал), изомеры с разветвленной цепью, такие как "изопропил" ил "изопропокси" называются конкретно. Термин "гало" включает атом фтора, хлора, брома и йода, если не оговорено иначе. Специалистам в данной области следует иметь ввиду, что некоторые соединения формулы f содержат асимметрически замещенный атом углерода и/или серы; и, следовательно, могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует иметь ввиду, что изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, если форма обладает свойствами, полезными при лечении недержания мочи, и что в данной области широко известно, как получить оптически активные формы (например, разделение рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением, используя хиральную стационарную фазу), и как определить эффективность лечения недержания мочи описанными позднее стандартными тестами. Конкретные значения для Аг как фенила, замещенного 0-2-заместителям, включают фенил, 2- и 3-галофенил, 4-фторфенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-метилфенил, 2- и 3-этилфенил, 2- и 3-пропилфеиил, 2- и 3-метоксифенил, 2- и 3-этоксифенил, 2- и 3пропоксифенил, 2,5-дифторфенил и 2,3дифторфенил. Конкретные значения для Аг как шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, включают 2,3- и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4пиримидинил и 3- и 4-пиридазинил. Конкретные значения для Аг как пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 3-, 26490 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил. Конкретные значения для Z как (С,С4)-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретные значения для Z как (С,С4)-алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретные значения для Z как фенилтио, замещенного 0-2-заместителями, включают фенилтио, 2-, 3- и 4-галофе г нилтио, 2-, 3- и 4-оксофенилтио, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-метилфенилтио, 2-, -3- и 4-этилфенилтио, 2-, 3- и 4пропилфенилтио, 2-, 3- и 4-метоксифенилтио, 2-, 3- и 4-этоксифенилтио, 2-, 3и 4-пропоксифенилтио, 2,4-дифторфенилтио и 2,3-дифторфенилтио. Конкретные значения для Z как фенилтионила, замещенного 0-2-заместителями, включают фенилтионил, 2-, 3- и 4галофенилтионил, 2-, 3- и 4-оксифенилтионил, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3и 4-метилфенилтионил, 2-, 3- и 4-этилфенилтионил, 2-, 3- и 4-пропилфенилтионил, 2-, 3- и 4-метоксифенилтионил, 2-, 3- и 4-этоксифенилтионил, 2-, 3- и 4-пропоксифенилтионил, 2,4-дифторфенилтионил и 2,3-дифторфенилтионил. Конкретные значения для Z как фенилсульфонила, замещенного 0-2 заместителями, включают 2-, 3- и 4-галофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-оксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-цианофенилсульфонил, 2, 3- и 4-метилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4этилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-пропилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метоксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4- этоксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-пропоксифенилсульфонил, 2,4-дифторфенилсульфонил и 2,3дифторфенилсульфонил. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3 Конкретные значения для R и R как (С1-С3)-алкила, замещенного от 0 до 2к+1 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, включают метил, этил, пропил, изопропил, хлорметил, дихлорметил, хлордиф- 50 торметил, трихлорметил, 1-хлорэтил, 1,1дихлорэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,1,2трихлорэтил, 1,2,2-трихлорэтил, 1,1,2,2тетрахлорэтил, 1,2,2,2-тетрахлорэтил, 55 1,1,2,2,2-пентахлорэтил, 1-хлорпропил, 1,1дихлорпропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,2 8 трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 1-фторпропил и 1,1 -дифторпропил. Конкретные значения для 3-5-членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2т-2 атомами фтора, которое может быть образовано радикалами R2 и R3 вместе с агомом углерода, и которому присоединены R2 и R3, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3дифторциклопропил, 2,2,3-трифторциклопропил, 2,2,3,3-тетрафторциклопропил, 2фторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил, 2,2-дифторциклобугил, 2,3,4-трифторциклобутил, 2,3,3-трифторциклобутил, 2,2,3-трифторциклобутил, 2,2,4-трифторциклобутил, 2,2,3,4-тетрафторциклобутил, 2,3,3,4-тетрафторциклобутил, 2,2,3,3-тетрафторциклобутил, 2,2,4,4-тетрафторциклобутил, 2,2,3,3,4-пентафторциклобутил, 2,2,3,4,4пентафторциклобутил, гексафторциклобутил, 2-фторциклопентил, 3-фторциклопентил, 2,2-дмфторциклопентил, 2,3-дифторциклопентил, 2,4-дифторциклопентил, 2,5дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил, 2,2,3-трифторциклопентил, 2,2,4-трифторциклопентил, 2,2,5-трифторциклопентил, 2,3,3-трифторциклопентил, 3,3,4-трифторциклопентил, 2,4,4-трифторциклопентил, 2,2,3,3-тетрафторциклопентил, 2,2,4,4-тетрафторциклопентил, 2,2,5,5-тетрафторциклопентил, 3,3,4,4-тетрафторциклопентил, 2,2,3,4-тетрафторциклопентил 2, 2,3,5-тетрафторциклопентил, 2,2,4,5-тетрафторциклопентил, 2,3,3,4-тетрафторциклопентил, 2,3,3,5-тетрафторциклопентил, 3,3,4,5-тетрафторциклопентил, 2,3,4,5-тетрафторциклопентил, 2,2,3,3,4-пентафторциклопентил, 2,2,3,3,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,4,4пентафторциклопентил, 2,2,3,5,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,4,5-пентафторциклопентил, 2,3,3,4,4-пентафторциклопентил. 2,3,3,5,5-пентафторциклопентил, 2,3,3,4,5пентафторциклопентил, 2,2,3,3,4,4-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,5,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,4,5-гексафторциклопентил, 2,3,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,3,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,4,4,5-гептафторциклопентил, 2,2,3,3,4,5,5-гептафторциклопентил и оксафторциклопентил. Более конкретным значением для Е является CZ, где Z выбран из более конкретных значений, определенных ниже. Более конкретными значениями для Аг как фенила, замещенного 0-2 замес 26490 тителями, являются те значение фенила, замещенного 0- одним заместителем, которые включают фенил, 2-, 3- и 4-фторфенил, 2- и 3-хлорфенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-метоксифенил и 2- и 3-метилфенил. Более конкретными значениями для Аг как шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, являются 2-, 3- и 4-пиридил и 2- и 4пиримидил. Более конкретными значениями для Аг как пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, являются 3- и 4-изотиазолил, 2- и 4-оксазолил, 2- и 4-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3тиенил. Более конкретными значениями для Z как (С^-С^-апкила, являются значения (С,С2)-алкила, включающие метил и этил. Более конкретными значениями для Z как (С^-С^-алкокси, являются значения (С^-С^-алІкокси, включающие метокси и этокси. Более конкретными значениями для Z как фенилтио, замещенного 0-2 заместителями, являются значения фенилтио, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилтио, 2-, 3- и 4-фторфенилтио, 2-, 3- и 4-хлорфенилтио, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-оксифенилтио, 2-, 3и 4-метоксифенилтио и 2-, 3- и 4-метилфенилтио. Более конкретными значениями для Z как фенилтионила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенилтионила, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилтионил, 2-, 3- и 4-фторфенилтионил, 2-, 3- и 4-хлорфенилтионил, 2-, 3- и 4-циклофенилтионил, 2-, 3- и 4-оксифенилтионил, 2-, 3- и 4метоксифенилтионил и 2-, 3- и 4-метилфенилтионил. Более конкретными значениями для Z как фенилсульфонила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенилсульфонила, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилсульфонил, 2-, 3- и 4-фторфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-хлорфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-цианофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-оксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метоксифенилсульфонил и 2-, 3- и 4-метилфенилсульфонил. Более конкретными значениями для R2 и R3 как (С,-С3)-алкила, замещенного от 0 до 2к+1 группами, выбранными из атомов хлора и фтора, являются только те фторзамещенные группы, включающие фторметил, дифторметил, трифторметил, 5 10 15 20 25 30 35 40 4р 50 55 10 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2дифторэтил, 1,1,2-дифторэтил, 1,1,2трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил и 1,1,2,2,2-пентафторэтил. Особый амид имеет формулу Id, в которой: X и Z выбраны из группы, включающей: (A) X является ArY, где Y является связующей группой, выбранной из карбонила, сульфонила и тионила, и Аг выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4фторфенил, 2- и 3-хлорфенил, 2- и 3цианофенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3метоксифенил, 2- и 3-метилфенил, 2,3- и 4-пиридил, 2- и' 4-пиримидинил, 3- и 4изотиазолил, 2- и 4-оксазолил, 2- и 4тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил; Z выбран из водорода, циано, гало, гидрокси, (С,-С2)-алкила и (С^-Су-алкокси; (B) X является CN, Z является фенилсульфонилом; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С^-Су-алкил, замещенный от 0 до 2к+1 атомами фтора, где к является числом углеродных атомов в (С,-С3)-алкиле при условии, что R2 и R3 оба не являются метилом; и фармацевтически приемлемые гидролизующиеся in vivo сложные эфиры упО" мянутого амида и фармацевтически приемлемые соли упомянутых амидов и сложных эфиров. Предпочтительный амид имеет формулу Id, в которой X является ArY и где: Аг, Y и Z выбраны из группы, включающей: (i) Y является сульфонилом, Z является водородом и Аг выбран из группы, включающей: фенил, замещенный 0-1 заместителем, выбранным из фенила, 2-, 3- и 4фторфенила, 2- и 3-хлорфенила, 2- и 3метоксифенила, 2- и 3-цианофенила, 2- и 3-оксифенила и 2- и 3-метилфенила; шестичленные гетероарильные кольца, выбранные из 2-, 3- и 4-пиридина и 2-пиримидинила; пятичленные гетероарильные кольца, выбранные из 2-тиенила и 2-тиазолила; (и) Y является сульфонилом, Аг является фенилом или 4-пиридилом и Z выбран из группы, включающей циано, фторо, окси, метокси и метил, и (ш) Y является карбонилом, Z является водородом и Аг выбран из группы, включающей фенил и 2-пиридил, и 11 26490 12 (a) взаимодействием анилина формуR2 и R3 независимо друг от друга выблы II с кислотой формулы III, где G явраны из группы, состоящей из: ляется оксигруппой. Реакция может быть (i) R2 является трифторметилом и R3 проведена в подходящем растворителе и выбран из группы, включающей метил, этил и трифторметил, и 5 в присутствии подходящего сочетающегося реактива. Сочетающиеся подходящие реа(и) R2 является дифторметилом и R3 генты обычно известны в данной области является дифтометилом, и как стандартные пептидные сочетающиефармацевтически приемлемые гидрося реактивы, и как таковые могут быть лизующиеся in vivo сложные эфиры упомянутого амида, и 10 использованы хлористый тионил (Моррис и др. J.Med.Chem. 34, 447 (1991), карбофармацевтически приемлемые соли нилдиимидазол (CDI) и ди-циклогексиламида и сложных эфиров. карбодиимид, необязательно в присутстГде применимо, S-конфигурация обычвии катализатора, такого как диметилано представляет собой предпочтительную стереохимию соединений согласно изоб- 15 минопиридин (ДМАР) или 4-пирролидинопиридин. Подходящие растворители вклюретению. чают диметилацетамид, дихлорметан, бенОсобенно предпочтительные амиды вкзол, тетрагидрофуран и диметилформалючают следующие соединения: мид. Реакцию соединения можно провоМ-(4-(4-пиридилсульфоь/Ш)-фенил)дить при (-40) - (40)°С; 3,3,3-трифтор-2-окси-2 -метьлпропанамид, 20 (b) снятием защиты защищенного амида, имеющего формулу IV, где PG являетнил)-3,3,3-трифтор-2-окси~2 -метилпропася подходящей защитной группой, такой намид, как бензильная группа. М-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3Примеры подходящих реагентов для трифтор-2-окси-2-метил -пропанамид, 25 использования при расщеплении эфир5-(-)-Ы-(4-фенилкарбонил)-фенил)ной части молекулы для получения оксиг3,3,3-трифтор-2-окси-2- метилпропанамид, руппы включают (1) водород в присутстМ-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)вии катализатора палладия на угле, т.е. 3,3-дифтор-2-окси-2 -дифторметилпропанамид, 30 гидрогенолиз; (2) бромистый водород или йодистый водород; (3) йодистый тримеМ-(4-фенилкарбонил)-фенил}-3,3,3тилсилил и (4) алкилсульфиды или алкилтрифтор-2-окси-2 -трифторметилметилпрофосфиды. Реакция может быть проведена панамид, в подходящем растворителе, таком как •1Ч-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)этанол, метанол, ацетонитрил или диме3,3,3«трифтор-2-окси-2 -трифторметиллро- 35 тилсульфоксид при (-40)-(100)°С. панамид и 1Ч-(3-окси-4-(4-пиридилсульфонил)-фе(c) в соединении формулы I, где X нил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2 -метилпропаявляется замещенным или незамещенным намид, фенилтионилом или фенилсульфонилом, Перечисленные выше соединения 40 окислением соответствующего замещенного или незамещенногоо фенилсульфипредпочтительны благодаря их избирательда. Подходящие окислители включают перности к мочевому пузырю не оказывают манганат калия, оксон, периодат натрия и существенного воздействия на сердечноперекись водорода. Реакция может быть сосудистую систему, как показывают измерения кровяного давления в тесте in 45 проведена в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, метанол, этаvivo, прогнозирующем избирательность, нол, вода, уксусная кислота и смеси двух которая упомянута в описании. или более из перечисленных растворитеАмиды формулы I могут быть получелей. Реакция может быть проведена при ны способами, которые включают процессы, известные в данной области хи- 50 (-40) - (70)°С; мии, и получения структурных аналогов (d) взаимодействие амида формулы V соединений. Такие процессы получения с достаточно сильным основанием (т.е. амида формулы I, определенного выше, например, диалкиламидом лития, таким представляют дальнейшие признаки изобкак диизолропиламид лития) с получением ретения и показаны на следующих про- 55 дианиона амида с последующим взаимоцессах, в которых значения основных радействием дианиона, полученного при дикалов приведены выше, если не квалиэтом, с кислородом в присутствии воссфицировано особо. Такой процесс может тановителя (например, такого как трифебыть осуществлен, в общем, следующим нилфосфин) с получением соответствуюобразом: щего соединения формулы (t). Последо 13 26490 вательность реакций может быть осуществлена при (-100) - (-20)°С в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофурана или диэтиловый эфир. (e) в соединении формулы Id, где X является замещенным или незамещенным фенилсульфонилом, взаимодействием соответствующего замещенного или незамещенного соединения формулы VI, где значение, соответствующее X, является незамещенным или замещенным фенилсульфонилом, и Hal указывает на галогеновый заместитель (например, соответствующий хлорид) с соответствующим дианионом амида щелочного металла, имеющего формулу VII, где А является щелочным металлом, таким как натрий или литий. Реакция может быть проведена при (-40} - (100)°С и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран; (f) взаимодействием соединения (сложный алкиЛовый эфир) формулы VIII, где R4 является (С 1 -С 4 )-алкильной группой (например, метил, этил или пропил) с ( С 2 С3)-алкилгалогенидом магния (например, реактив Гриньяра). Реакцию, т.е. добавление реактива Гриньяра к сложному эфиру, можно проводить при (-100) - (20)°С в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, іиогут быть использованы сложные эфиры высших алкилов, но они не дают особых преимуществ; (д) если X является замещенным или незамещенным бензоилом (в формуле I), взаимодействием соответствующего соединения формулы IXa с соответственно замещенным или незамещенным трифенилалюминием или трифенилоловом или окисью углерода в присутствии подходящего катализатора, такого как хлористый бис-(трифенилфосфин)-палладий (II). Реакция может быть проведена при (-20) - (100)°С в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир; (h) если X является замещенным или незамещенным бензоилом, окислением соединения формулы IXb до соответствующего соединения формулы I, где X является соответствующей замещенной или незамещенной частью бензоила, могут быть использованы окислители, такие как бром и дихромат пиридиния, и растворители, такие как, соответственно, метанол и дихлорметан. Если невозможно приобрести на рынке, то некоторые из необходимых исходных материалов для проведения описан 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14 ных выше процессов могут быть получены способами, выбранными среди стандартных методов органической химии, методов, которые являются аналогами синтеза известных структурно похожих соединений, или методов, аналогичных описанным выше процессам, или методами, описанными в примерах. В последующем обсуждении Аг касается незамещенной или замещенной фенильной группы или гетероциклического радикала, как определено ранее. В общем, соединения формул (IV), (V), (VIII), (IXa) и (IXb) могут быть получены способом, аналогичным описанному в процессе (а) выше для получения амида формулы I, т.е. сочетанием соответствующего анилина с соответствующей кислотой. Таким образом, чтобы получить защищенный амид формулы IV, соответствующий анилин формулы II может быть соединен с кислотой формулы III, где группа, соответствующая G, является OPG. Защищенная кислота может быть получена традиционным способом, например, (і) этерификацией кислоты формулы III, где Q является оксигруппой, путем традиционного процесса этерификации, такого как реакция низшего спирта (например, метанола), в присутствии кислотного катализатора (например, серная кислота); (и) реакцией полученного таким образом сложного эфира с реагентом, кото>рый обеспечивает защитную группу PG, таким как хлористый бензоил (чтобы получить бензилзащитную группу) или любой из обычных известных и используемых для этих целей силилирующих реагентов ( т а к о й как хлористый 2триметилсилилэтоксиметил, SEM, в присутствии подходящего основания, такого как гидроокись натрия или триэтиламин, необязательно в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин), и (in) расщеплением группы сложного эфира в мягких щелочных условиях (т.е. применяя основание, такое как карбонат калия) с получением желаемой защищенной кислоты. В качестве дальнейшего примера соединение формулы IXa может быть получено взаимодействием кислоты формулы III, где G является оксигруппой, с анилином формулы II, где группа, соответствующая X, является атомом иода и Е является СН. Следует иметь ввиду, что соединения, имеющие другие формулы, указанные выше, могут быть получены аналогичным образом, используя подходящие соответствующие исходные материалы. 15 26490 Анилин формулы (XI), где п=0, 1 или 2 (т.е. анилин формулы (II), где X является ArS, ArSO или ArSO2), может быть получен восстановлением соответствующего нитросоединения формулы XIJ подходящим восстановителем, как известно в данной области (A.Cowetm, Jlelv, Chim, Acta, 1046, 66 (1983) and H.Jilman et al., J.Amer.Chem.Soc, 09.2053. (1947). Подходящие восстановители включают дигидрат хлористого олова (II) в этаноле, и восстановление проводят при температуре от 20°С до температуры образования флегмы; железо в водно-этаноловой смеси и восстановление проводят при температуре от Цельсия до температуры обратного холодильника, и анилин может быть получен каталитической гидрогенизацией с использованием палладиевого или платинового катализатора, проводимой при 20-50°С. Анилин формулы XI, в котором п=2, может быть также получен кислотным гидролизом (водная смесь хлористоводородной кислоты и этанола при температуре обратного холодильника) ацетанилида формулы XIII до получения соответствующего анилина. Нитросоединение формулы XII, в котором п~1 или 2, может быть получено окислением соответствующего соединения формулы XII, где п=0 (т.е. соответствующего сигьфида), получая при этом соответствующее соединение формулы XII, в котором п=1 или 2. Подходящими реагентами для получения соединения, в котором п=1, являются периодат натрия в подходящем растворителе, таком как метанол или диоксан, при 20-80°С; бром и карбонат калия в смеси воды и хлористого метилена при комнатной температуре и 30% перекись водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре. Подходящими реагентами для получения соединения, в котором п=2, являются перманганат калия в смеси уксусная кислота - вода при 70°С, оксон в водном метаноле при комнатной температуре и метахлорнадбензойная кислота в хлористом метилене при температуре от 0°С до температуры обратного холодильника. Нитросоединение формулы XII, в котором п=0 или 2, может быть также получено взаимодействием соответствующего кислой соли щелочного металла формулы ArSOnAm, где Am является щелочным металлом, таким как натрий, литий или калий, с галогени дом формулы XIV, в котором Hal означает галоидный заместитель (такой, как атом хлора). Реакцию 16 проводят в растворителях, таких как водный этанол, диметилформамид или диметилацетамид при 20-155°С. Нитросоединение формулы XII, в ко5 тором п=0 или 2, может быть также получено взаимодействием соответствующего соединения формулы ArHal, где Hal является галогеном (например, 2-хлор-5-нитропиридин) с соответствующей солью фор10 мулы XV (п=0 или 2); где Am является щелочным металлом, таким как натрий, литий или калий. Реакцию проводят в растворителях, таких как смесь этанолвода, диметилформамид или диметилаце15 тамид при 20-155°С. Анилин формулы XVI может быть по• лучен взаимодействием соответствующей кислоты формулы АгСООН или соответствующего ангидрида формулы АгСОО-О20 СОАг с анилином в присутствии полифосфорной кислоты (В. Staskum. J.Org. Chem. 29.2856 (1964) and A.Denton et al., J.Chem.Soc. 4741 (1963). Следует заметить, что большинство 25 исходных материалов для проведения синтеза, как описано выше, имеются в продаже и/или широко освещены в научной литературе. В случаях, когда соединение форму30 лы I (и/или Id) достаточно основные или кислые, чтобы образовать стабильные соли кислоты или основания, введение соединения в форме соли может быть подходящим, и фармацевтически приемлемые 35 соли могут быть получены традиционными методами, такими, как описанные далее. Примерами фармацевтически приемлемые солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные с кислотами, ко40 торые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, ос-кетоглутарат и а-глицерофосфат. Подходящие неоргани45 ческие соли также могут быть образованы, такие как сульфат, нитрат и гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, используя стандартные методы, широко известные в дан50 ной области. Например, взаимодействием достаточно основного соединения формулы I (или его сложного эфира) с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также возможно с 55 большинством соединений согласно изобретению получить соответствующую соль щелочного металла (например, натрия, калия или лития) и щелочно-земельногоо металла (например, кальция) обработкой амида формулы I (и в некоторых случаях 17 26490 сложного эфира) одним эквивалентом гидроокиси щелочного металла или щелочно-земельного металла или алкоголятом (например, этилатом или метил атом) в водной среде с последующими традиционными методами очистки. Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединений согласно изобретению могут быть получены взаимодействием с фармацевтически приемлемой карбоновой кислотой или ее активированным производным. Например, сочетание может быть проведено обработкой исходного амида формулы I подходящим хлорангидридом (например, хлористым ацетилом, хлористым пропионилом или хлористым бензоилом) или ангидридом кислоты (например, уксусным ангидридом, пропионовым ангидридом или ангидридом бензойной кислоты) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Следует принимать во внимание то, что другие подходящие ка^боновые кислоты (включая их активированные производные) для образования in vivo гидролизующихся сложных эфиров известны в данной области и что они также включены в объем изобретения. Полезно также могут быть применены катализаторы, такие как 4-диметиламинопиридин. При использовании для лечения недержания мочи соединение формулы I обычно вводят как подходящую фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, как определено ранее, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем .или носителем, и композиция предназначена для выбранного конкретного пути введения. Такие композиции являются дальнейшими признаками изобретения. Они могут быть получены с использованием традиционных методов и наполнителей, и связующих, и могут быть в различных дозированных формах. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального введения, суппозиториев для введения через прямую кишку, в форме стерильных растворов или суспензий для внутривенного, внутрипузырькового (т.е. непосредственно в мочевой пузырь), подкожного или внутримышечного вливания или инъецирования, или в форме клейкого пластыря для чрескожного введения. Доза соединения формулы I, подлежащего введению, будет неизбежно изменяться в соответствии с принципами, широко известными в данной области, принимая во внимание путь введения, тяжесть 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 18 заболевания, вес и возраст больного. В общем, соединение формулы I вводят теплокровным животным (таким, как человек) таким образом, чтобы достичь эффективной пероральной дозы, при этом обычно дневная доза составляет 50-500 мг. Для упомянутых ранее конкретных соединений предпочтительных благодаря своей селективности к мочевому пузырю эффективная пер оральная доза может составлять от общей дневной дозы в 50 мг до дозы 200 мг. Никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось у лабораторных животных после введения соединений согласно изобретению в многократно увеличенных минимальных эффективных дозах в описанных ниже экспериментах на животных. Следует принимать во внимание то, что соединение формулы I может быть введено совместно с другими терапевтическими или профилактическими средствами и/или медикаментами, которые совместимы с ним. Действие соединений формулы I как релаксантов гладкой мышцы, полезных в качестве терапевтических средств для лечения недержания мочи, может быть показано с использованием подходяще оформленных тестов in vitro, таких как эксперимент, описанный ниже. Соединения согласно изобретению типично показывают ИКэд при 30 мкмоль или менее в эксперименте. ИК^ является широко известным термином и означает концентрацию испытываемого соединения, которая вызывает 50% уменьшение сокращения ткани мочевого пузыря in vitro, описанное в последующем тесте. Самцов-альбиносов морских свинок линии Хартлей (весом 450-500 г) умерщвляли смещением шейных позвонков. Нижнюю полость живота вскрывали, и мочевой пузырь локализовали. Фиксированный мочевой пузырь очищали от окружающей соединительной и жировой ткани. Два нерва почечной лоханки на центральной поверхности мочевого пузыря срезали, затем тело мочевого пузыря удаляли надустьем мочеточников. Мочевой пузырь промывали в буферном растворе KrebsJlenseleit (состав, ммоль): NaCI 118,0; KCI 4,7; MgSO4 1,2; КН2РО4 1,2; CaCI2 2,5; NaHSO3 25,0 и D-глюкоза 11,1) и затем помещали на пропитанную буфером марлю в чашку Петри. Свод пузыря отрезали и удаляли. Ножницами делали средневентральный продольный разрез и пузырь укладывали плоско на марлю. Отрезали полоски от 19 26490 края купола и края основания и удаляли. Оставшуюся укороченную срединную секцию разрезали на две широкие (горизонтальные) полоски приблизительно шириной 2,0 мм. Эти две полоски разрезали пополам в среднедорсальной части, получая четыре полоски аналогичных размеров. Каждая полоска содержала, таким образом, как дорсальную, так и вентральную части мочевого пузыря. Каждую отдельную полоску привязывали одним концом непосредственно к стеклянному опорному стержню и к другому концу привязывали черный плетеный шелковый шовный материал длиной 4-0. Стеклянные стержни помещали в 20-миллиметровые тканевые ванны, и концы шовного материала присоединяли к динамометрическому электромеханическому датчику (Grass модель FT03). Ткани промывали в буферном растворе Krebs-Jlenseleif. Промывочный раствор нагревали до 37°С и аэрировали 5% СО2 и 95% О2 с энергичным барботированием. Раствор должен иметь значение рН, близкое к 7,4. Датчики были присоединены к полиграфу (Jrass модель 7Е) и связаны с сигнальной процессорной системой получения, передачи и обработки данных (Biwindow Data Aoquisition Saftware) (выполненной на микрософт OS/2 с совместимым с IBM персональным компьютером) Полиграф откалиброван на 5 мВт/см, и калибровку контролировали на линейность при нагрузке в 5 и 0,5 г, Ткань инкубировали в буфере в течение 15 мин без предварительного нагружения, затем в течение 30 мин с приложенным нагружением. Предварительное приложенное нагружение составляло 2 г, которое ослабевало приблизительно до 1,0 г. Ткань промывали с 15-минутными интервалами, устанавливая натяжение в 2,0 г, как до начала промывки. После этого 45-минутного равновесного периода вводили первоначальную дозу в 15 ммоль хлористого калия (общая концентрация в ванне). Ткань промывали через 10 мин и промывали еще два раза при 15-минутных интервалах с нагружением с 2 г, устанавливаемым перед каждой промывкой. Когда ткань расслаблялась до устойчивого состояния, после конечной промывки снова добавляли 15 ммоль KCI. По достижении тканью устойчивого состояния в системе получения данных Biowmdow Data Aoquisition System появляются базовые данные. Это достигается усреднением 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 20 данных за 5 мин, собранных при 32 Гц. После получения нулевого отсчета экспериментальные соединения дозируют кумулятивным образом в полулогарифмических единицах приращения. Контактное время для каждой дозы составляет 10 мин, из которых последние 5 мин являются периодом времени, когда получают данные, характеризующие реакцию ткани на дозу. Если 30 мкмоль испытываемого соединения не устраняют сдвига механической активности, то добавляют 30 мкмоль кромакалима, чтобы вызвать максимальную реакцию. Действие соединений выражено в процентах максимальной релаксации нагружения, обусловленной агонистом. Типичными значениями ИК^, в описанном выше тесте являются 1,27±0,31 мкмоль для соединения по примеру 1 и 5,14±1,89 мкмоль для соединения по примеру 2. Следует иметь ввиду, что эффективность соединений согласно изобретению может быть продемонстрирована стандартными анализами in vivo. Ниже следует описание такого стандартного теста, который используют для оценки испытываемых соединений на их способность и релаксации гладкой мышцы. Самцов крыс линии Вистар., весивших 450-550 г, анестезировали 20 мг/кг нембутала внутрибрюшинно и 80 мг/кг кетамина внутрибрюшинно. В трахею вводили канюлю, чтобы предотвратить блокаду воздушного пути. Температуру тела поддерживали с помощью грелки-матраца. Артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли датчиком давления, соединенным с полиэтиленом трубкой (РЕ 50), введенной в правую сонную артерию. В первую яремную вену вводили канюлю для подведения лекарств. Мочевой пузырь был обнажен рассечением по средней линии брюшной полости и освобожден от содержимого легким сдавлением рукой. Катетер (50 РЕ) вводили через верхушку мочевого пузыря примерно на 3-4 мм в его просвет и перевязывали шовным материалом (4-0 щели) для предотвращения истечения. Катетер мочевого пузыря присоединяли к датчику давления для измерения давления мочевого пузыря. Затем мочевой пузырь помещали обратно в брюшную полость и разрез зашивали за исключением места введения катетера в полость. Мочевой пузырь приводили в равновесное состояние приблизительно за 15 мин. 21 26490 После равновесного периода крысам вливали физиологический раствор непосредственно в мочевой пузырь со скоростью 0,05 мл/мин в течейие всего времени эксперимента. Давление мочевого пузыря регистрировали на мониторе для определения начала сокращений мочевого пузыря. После начала сокращений животному позволяли стабилизировать собственный ритм сокращений примерно за 30-45 мин до введения лекарств. Испытываемые соединения вводили внутривенно, и прерывистая доза составляет 3 мг/кг. В этой модели эксперимента оценивали ссылочное лекарственное средство кромакалим (Smith-Kin. vBrecham), Drugs 40(6), 785-791, 1990} веденное внутривенно в количестве 0,05-0,5 мг/кг. В описанном выше эксперименте in vivo получена возможность оценка как для кровяного давления, так и цистометрической активности испытываемого соединения. Кровяное давление измеряют сразу же после инъекции лекарства и позднее через 5,15 и 30 мин. Сокращения мочевого пузыря, проводящие к мочеиспусканию, вызваны медленной непрерывной инфузией, солевого раствора непосредственно в мочевой пузырь. Среднее изменение (в секундах от контроля) в длител^ ности интервала времени между сокращениями примерно за 20 мин получены для каждого соединения. Типичные результаты примеров приведены в табл.1. МВР - среднее артериальное давление крови. Давление показано в мм рт.ст. и отражает изменения от контроля. Время, показанное в табл.1, отражает немедленное действие и действия через 5, 15 и 30 мин после внутривеп; юго введения соединения. 1С - интервал между сокращениями. Изменение в интервале сокращений означает пиковую реакцию в секундах от контроля. Далее следует описание тес га in vivo, который является дополнительным к описанным выше тестам и может быть использован для того, чтобы убедиться, является ли испытываемое соединение активным и проявляет ли избирательность к мочевому пузырю без существенного влияния на сердечно-сосудистую систему при пероральном введении. В этом тесте особенно предпочтительные соединения, перечисленные ранее, показали активность и избирательное действие. Самцов крыс линии Вистар (400-500 г) анастезировали 50 мг/кг нембутала внут 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 22 рибрюшинно. У каждой крысы выбривали абдоминальную область и участки на шее спереди и сзади и на кожу наносили смесь повидон-иод. Для катетеризации сонной артерии обнажали левую сонную артерию через небольшой вентральный шейный разрез. Обнаженную область промывали 2% ным раствором солянокислого лидокаин для релаксации сосуда. Ка"-тер, запол; енчый 0,9%-сэле^ым раствором, был введон ірь блшительно на 2,4 см в артерию, так что е г о * онэц находился в дуге аорты. Периферический конец катетера был введен наружу на заднюю часть шеи, заполнен гепарином (1000 ед./ мл) и загерметизирован сваркой теплом. Для катетеризации пузыря катетеры вжиь ляли по методу Jakui ТІ., Drenant Рас, Brent CR. Мочеиспускание у крыс. Хроническая модель для изучения функции мочевого пузыря и влияния анестезии (Am.J. Physiol, 251 (Requlatory Jntegrative С о т р . Physiol., 20): R1177-R1185, 1986). Пузырь выводили через расселение по ере/ чей линии живота. Троакар пропускали ч^рез брюшинную мышцу примерно на 1 см от верхнего конца разреза и затем продвигали подкожно, чтобы выступал через кожу на тыльной стороне шеи. Через троакар пропускали катетер, наполненный физиологическим раствором. Маленькое отверстие в куполе мочевого пузыря прожигали термокаутером Асса.- Femp. Катетер помещали в мочевой пузырь и фиксировали лигатурой из шелка 4-0. Катетер промывали напором струи соляного раствора и наблюдали раскрытое состояние. Внешний конец каіетера сваривали теплом, чтобы предотвратить истечение мочи. Мышцы живота и кожу сшивали. Оба катетера продевали через фиксатор (Jntech), который затем пришивали в подкожной мышце в точке экстериоризации (выхода на поверхность). Кожу сшивали над фиксатором. Животных выводили из состояния наркоза. Через 24-48 ч после операции каждую крысу помещали в обменную клетку и соединяли через фиксатор к эластичному предохранителю Jntech и шарнирной системе, чтобы защитить катетеры в клетке. Каротидный катетер был присоединен к датчику давления Gould P23XL, для измерения кровяного давления. Катетер мочевого пузыря был присоединен к насосу для вливания физиологического раствора и к датчику давления посредством системы трубопроводов и 4-ходового запорного крана. Нагружаемые сверху весы со 23 26490 сборной кюветой помещали под клеткой для измерения выхода мочи. Крыс взвешивали, ложно дозировали перорально (вводили дозировочную иглу, но жидкость не выталкивали) и начинали инфузию физиологического раствора через мочевой пузырь со скоростью 0,18 мл/мин и продолжали ее на протяжении всего эксперимента. Изменения кровяного давления, сердечного пульса, давления мочевого пузыря и выхода мочи регистрировали либо на полиграфе Jrassa или на регистрирующей системе Gofd ТА 4000. Животным позволяли придти в равновесие до тех пор, пока пробы мочи станут обычными (приблизительно 45-90 мин). В это время регистрировали нулевое показание каждого параметра и крысам вводили перорально зондовое питание с соответствующей дозой соединения (в 75% РЕС 400 - носителе из солевого раствора) в концентрациях так, чтобы объем составил 1 мл/кг веса тела. Влияние соединений на экспериментальные параметры прослеживали в течение 4 ч после введения. Кромакалим (Smithkfme-Brecham) использовали как сравнительный стандарт (эталон). Экспериментальные результаты для обоих параметров-интервала между сокращениями мочевого пузыря и также частоты сердечных сокращений у крыс выражали как среднее значение ± среднестатическая погрешность в процентах от нулевого уровня для каждого животного, служившего своим собственным контролем. Среднее артериальное давление выражено как среднее значение ± среднестатическая погрешность изменений в мм ртутного столба от базового отсчета. Типичные значения приведены в табл.2 для указанных примеров. Соединения согласно изобретению являются активными в одном или более из описанных выше тестов. Со ссылкой на те (предпочтительные) соединения, которые были перечислены выше, как проявляющие селективность к мочевому пузырю, большинство соединений из этого перечня испытывали также in vivo на модели собаки, и все соединения, которые были испытаны, показали активность и селективность. Изобретение будет далее иллюстрировано на следующих ниже, не являющихся ограничивающими примерах, в которых, если не утверждается иначе, то: (і) температуры даны в градусах Цельсия (°С): операции проводили при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, т.е. при 18-25°С; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 6 24 (ii) выпаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении 6004000 Па; 4,5-30 мм рт.ст. при температуре ванны до 60°С; (iij) испарительную хроматографию проводили на силикагеле Merck Kiselgel (Art 9385) и колоночную хроматографию на Merck Kieselgel 60 (Art 7734); (эти материалы были получены от Е. Merck, Darmstadt, W,Jermany); тонкослойную хроматографию проводили на 0,25 мм пластинках силикагеля CHLF (Art 21521), полученных от Analtech, New-Jork, DE, USA. (in) в общем, течение реакций прослеживали тонкослойной хроматографией и время реакций приведено только для иллюстрации; (v) точки плавления не корректировали, и (d) указывает на разложение; точки плавления, приведенные в описании, получены для материалов, приготовленных как описано; полиморфизм может привести к выделению материалов с различными точками плавления в некоторых препаратах; (vi) все конечные продукты были достаточно чистыми по результатам тонкослойной хроматографии и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и данные элементного анализа; (vit) выходы приведены только в целях иллюстрации; (vui) пониженные давления приведены как абсолютные давления в Паскалях (Па); другие давления даны как показания прибора в барах; (ix) отношения растворителей дано по объему. П р и м е р 1. Ы-(4-(2-фторфенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 -метилпропанамид. К перемешивающему охлажденному до -20°С раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метиловому эфиру пропионовой кислоты (1,42 г, 9,0 ммоль) в N.N-диметилфомамиде (13 мл) быстро добавляли хлористый тионил (1,13 г, 9,5 ммоль), и смесь (осадок образовывался через несколько минут) перемешивали при (-15) - (-5)°С 1 ч. Затем одной порцией добавляли 4-(2фторфенилсульфонил)-бензамин (1,51 г, 6,0 ммоль) и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Раствор выливали в воду, мутный раствор сливали с полученной смолы и фильтровали через тонкий слой целита. Слой целита промывали хлористым метиленом, и раствор добавляли и раствору 25 -•mm 26490 смолы в хлористом метилене. Объединенный раствор хлористого метилена сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученную смолу обрабатывали гексаном (100 мл) и достаточным количеством хлористого метилена (около 100 мл) для получения раствора. Затем хлористый метилен выпаривали в паровой ванне при а г мосферном давлении до появления помутнения. Раствор охлаждали и соскребали шпателем до тех пор, пока не нач нется рост кристаллов, возвращали в паровую ванну и концентрировали с завихрением до конечного объема 100 мл. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и получали указанный в названии примера пропанамид (1,92 г, 82%) в виде светло-коричневого твердого вещества, точка пгавления 124-133°С. Gn 9,0 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 100 мл). Объединенные органические 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 50 экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали не совсем твердое белое вещество. Перекристаллизацией из смеси абсолютный этанол - гексан получали целевой бензол-амин (0,45 г, 100%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 183-185°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 2,36 ( с , ЗН, СН3), 6,17 (с, 2Н, NH2), 6,61 (дд., 2Н, J=7,0 и 1,8 Гц, ароматический), 7,43 (д., 2Н, J=7,1 Гц, ароматический), 7,54 (2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 7,63 (м., 2Н, ароматический). Масс-спектр (CI, метан): 248 (М+1). Элементный анализ для С13Н NO2S. Вычислено, %: С 63,14; Н 5.30; N 5,66. Найдено, %: С 63,13; Н 5,28; N 5,64. Исходный З-метилфенил-4-нитрофения-сульфон приобретали на рынке. П р и м е р 22. М-((4-фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 метилпропанамид. К перемешиваемому, охлажденному до -20°С раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси2-метилпропионовой кислоты (10,54 г, 66 ммоль) в N.N-диметилацетамиде (100 мл) добавляли хлористый тионил (7,94 г, 66 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) - (-15°С) 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-бензофенон (8,67 г, 44 моль), и реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и белое твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывали из раствора, сушили на фильтрате 1 ч и перекристаллизовывали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:2 по объему. Первый выход давал целевой пропанамид (9,51 г, 64%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 151-153°С. Второй выход получали фильтрованием охлажденного фильтрата за 72 ч и получали дополнительно 3,21 г (2%) белого твердого вещества, которое было идентично первому по точке плавления и спектральным свойствам. Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,61 (с, ЗН, ароматический), 7,75 (д., 2НГ J=8,5 Гц, ароматический), 7,8 (д., 2Н, J=8,5 55 Гц, ароматический), 10,35 (с, 1Н, Н). Масс-спектр (CI, метан): 388 (М+1). Элементный анализ для CJ7H14F3NO3. Вычислено, %: С 60,54; Н 4,23; N 4,15. Найдено, %: С 60,33; Н 4,23; N 4,12. 51 26490 Исходный 4-аминобензофенон приобретали на рынке. П р и м е р 23. Ы-(4-((3-пиридилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 5 -метилпропанамид. К перемешиваемому, охлажденному до -20°С раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси2-метилпропановой кислоты (0,63 г, 4,0 ммоль) в N.N-диметилацетамиде (7 мл) добавляли хлористый тионил (0,48 г, 4,0 10 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) - (-15)°С 1 ч. Одной порцией добавляли 3-(4-аминобензол)-пиридин (0,66 г, 3,3 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнат- 15 ной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этиловым эфиром (два раза по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат маг- 20 ния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали бледно-желтое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси абсолютный этанол - гексан получали целевой пропанамид, указанный в 25 названии примера (0,42 г, 37%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 206-208°С. Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,60 (с, ЗН, СНЭ), 7,57 ( с , 1Н, ОН), 7,58- 30 7,62 (м., 1Н, ароматический), 7,79 (дд., 2Н, J=7,0 и 1,7 Гц, ароматический), 7,98 (дд., 2Н, J=7,0 и 1,7 Гц, ароматический), 8,08-8,12 (м., 1Н, ароматический), 8,83 (дд., 1Н, J=4,8 и 1,7 Гц, ароматический), 35 8,87 (д., 1Н, J=1,7 Гц, ароматический), 10,38 (с, 1Н, NH). Масс-спектр (CI, метан): 339 (М+1). Элементный анализ для C ip H ia F N2O,. Вычислено, %: С 56,81; Н 3,87; N 40 8,28. Найдено, %: С 56,60; Н 3,88; N 8,23. Исходный 3-(4-аминобензоил)-лиридин получали следующим образом. а) 3-(4-аминобензоил)-пиридин. 45 Перемешиваемый раствор 3-(4-нитробензоил)-пиридина (1,08 г, 4,7 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (5,34 г, 23,7 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником 50 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 150 мл). Объединенные органические экстрак- 55 ты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали желтое твердое вещество. Очисткой твердого вещества колоночной хроматографией (элюент - этиловый эфир) и 52 выпариванием элюента получали целевой пиридин (0,71 г, 76%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 103105°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,31 (с, 2Н, NH2), 6,64 (д., 2Н, J=8,6 Гц, ароматический), 7,52-7,58 (м., ЗН, ароматический), 7,97-8,01 (м., 1Н, ароматический), 8,74-8,77 (м., 2Н, ароматический). Масс-спектр (CI, метан): 199 (М+1). Исходный 3-(4-нитробензоил)пиридин описан. П р и м е р 24. ІЧ-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-1-гидрокси-циклопропил)карбоксамид. Раствор 1 -гидрокси-циклопропанкарбоновой кислоты (0,66 г, 6,44 ммоль) в сухом диметилацетамиде (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при -15°С. Добавляли хлористый тионил (0,77 г, 6,44 ммоль), и полученную смесь оставляли при помешивании при -15°С на 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -15°С дополнительные 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры, при которой оставляли на ночь с помешиванием. Реакционную смесь выливали на лед, экстрагировали 1 М хлористоводородной кислоты. После просушивания (сульфат магния) этилацетат удаляли выпариванием и получали темно-желтое вещество в твердом состоянии. Кристаллизацией этого материала из смеси этилацетат - гексан получали целевой третичный карбонил (0,82 г, 60%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 214-216°С. Спектр 1Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 0,98 (м., 2Н, 2СН2), 1,15 (м., 2Н, СНА 6,63 (с, 1Н, ОН), 7,65 (м., ЗН, АгН), 7,95 (м., 6Н, АгН), 10,29 (с, 1Н, NH). Масс-спектр (CI, метан): 318 (М+1). Элементный анализ для C16H15NO4S. Вычислено, %: С 60,55; Н 4,76; N 4,41. Найдено, %: С 60,51; Н 4,77; N 4,40. П р и м е р 25. М-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-2-гидрокси-2-этилбутанамид. Раствор 2-этил-2-гидрокси-масляной кислоты (1,14 г, 8,69 ммоль) в сухом диметилацетамиде перемешивали в атмосфере азота при -15°С. Добавляли хлористый тионил (1,03 г, 8,69 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -15°С 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,34 г, 5,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -15°С дальнейшие 15 мин. 53 26490 Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 48 ч. Реакционную смесь выливали в лед, экстрагировали этилацетатом, подщелачивали до рН 12 и экстрагировали далее эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили (сульфат магния), выпаривали и получали золотисто-окрашенное твердое вещество. Испарительной хроматографией этого материала, элюированного из силикагелевой стационарной фазы хлористым метиленом, получали целевой третичный карбонил (0,16 г, 8%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 116-119°С. Спектр 1Н-ЯМР (260 МГц, DMCO-d6): 0,80 (т., 6Н, 2СН-), 1,54 (м., 2Н, СН2), 1,73 (м., 2Н, СН2), 5,37 ( с , 1Н, ОН), 7,94 (м., ЗН, АгН), 7,94 (м., 6Н, АгН), 9,89 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, метан): (М+1, 100). Элементный анализ для C18H21NO4S x х 0,25Н2О. Вычислено, %: С 61,43; Н 6,16; N 3,98. Найдено, %: С 61,57; Н 6,02; N 4,09. П р и м е р 26. Ы-(4-(фенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метилбутанамид. Раствор 2-гидрокси-2-метилмасляной кислоты (0,76 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 10°С 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С еще 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры, при которой его оставляли с перемешиванием на ночь. Полученную реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат магния) этилацетат удаляли выпариванием. Кристаллизацией из смеси этилацетат - гексан получали целевой третичный карбонил (0,89 г, 62,5%) в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, точка плавления 163-165°С. Спектр 'Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 0,82 (т., J=7 Гц, ЗН, СН3), 1,32 ( с , ЗН, СН3). 1,56 ( м м J=7 Гц, 1Н, СНа), 1,76 (м., J=7 Гц, 1Н, СНа), 5,65 ( с , 1Н, ОН), 7,64 (м., ЗН, АгН), 7,91 (м., 4Н, АгН), 8,01 (д., J=11,1 Гц, 2Н, АгН), 9,98 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН4): 334 (М+1, 100). Элементный анализ для Ct7H,gNO4S. Вычислено, %: С 61,24; Н 5,74; N 4,20. Найдено, %: С 61,15; Н 5,60; N 4,52. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 SO 55 54 П р и м е р 27. М-(4-фенилсульфонил)-фенил)-1-гидрокси-циклопентакарбоксамид. Раствор 2-гидрокси-циклопентакарбоновой кислоты (0,76 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 10°С 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С еще 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при перемешивании. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат магния) этилацетат удаляли выпариванием. Кристаллизацией из смеси этилацетат - гексан получали целевой третичный карбонил (0,70 г, 47%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 214-216°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-cL): 1,73 (м., 6Н, СН2), 1,97 (м., 2Н, СН2), 5,67 ( с , 1Н, ОН), 7,64 (м., ЗН, АгН), 7,94 (м., 6Н, АгН), 10,13 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН4): 346 (М+1, 100). Элементный анализ для C18H19NO4S. Вычислено, %: С 62,59; Н 5,54; N 4,06. Найдено, %: С 62,67; Н 5,58; N 4,00. П р и м е р 28. 1Ч-(4-фенилсульфонил)-фенил)-3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропанамин. Раствор 2-гидрокси-2-фторметилпропионовой кислоты (0,78 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10°С 1 ч. Затем добавляли 4фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и в этих условиях оставляли на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатом фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) этилацетат удаляли выпариванием и получали янтарную пену. Растиранием со смесью эфир - хлористый метилен получали целевой третичный карбинол (0,75 г, 52%) в виде светло-коричневого твердого вещества, точка плавления 189-192°С. 55 26490 Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-de): 1,31 ( с , ЗН, СН3), 4,38 (дц., J=7,2 и 9,2 Гц, 1Н, CH2F), 4,58 (да., J=7,2 и 9,3 Гц, 1Н, CH.F), 6,29 (с, 1Н, ОН), 7,58-7,68 (м., 4Н, АгН), 7,89-8,02 (м., 5Н, АгН), 10,16 (с, 5 1Н, NH). Масс-спектр (СІ, СН4): 338 (М+1, 100). Элементный анализ для C18K16FNO4S x х 0,1Н2О. Вычислено, %: С 56,66; Н 4,81; N 10 4,13; Найдено, %: С 56,40; Н 4,74; N 4.Q2. П р и м е р 29. Ы-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3-фтор-2-гидрокси-2 -метилпропанамид. 15 Раствор 2-гидрокси-2-фторметилпропионовой кислоты (0,53 г, 4,33 ммоль) в сухом диметилацетамиде (12 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Добавляли хлористый тионил (0,52 г, 4,33 20 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10°С 1 ч. Затем добавляли 4 фенилсульфониланилин (0,68 г, 2 89 ммоль) и реакционную смесь перемеш вали при -10°С дальнейшие 15 мин. ia- 25 тем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли в этих условиях на ночь при помешивании. Реакции іную смесь выливали в воду и устанавливали рН 8,0 раствором бикарбоната натрия. Вод- 30 ный раствор экстрагировали этила.этатом, и объединенные этилацетатные фоакции промывали водой и рассолом После просушивания (сульфат натрия) этилацетат удаляли вьиіариванием и получали жел- 35 то-оранжевое твердое вещество. Твердое вещество промывали смесью эфир - хлористый метилен и получали целевой третичный карбинол (0,32 г, 32%) в виде бледно-желтого твердого вещества, точка 40 плавления 209-211 °С. 1 Спектр Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-cy: 1,31 ( с , ЗН, СН3), 4,38 (ддм J=7,2 и 9,4 Гц, 1Н, CH.F), 4,58 (ддм J=7,2 и 9,3 Гц, 1Н, CH_F), 6,31 ( с , 1Н, ОН), 7,87 (д., J=6 45 Гц, 2Н, РуН), 7,96 (д., J=8,9 Гц, 2Н, РпН), 8,06 (д., и=8.9 Гц, 2Н, РпН), 8,86 (д., J=6 Гц, 2Н, РуН), 10,22 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН4): 339 (М+1, 100). Элементный анализ для C15H15FN.O4S. 50 Вычислено, %: С 53,25; Н 4,47; N 8,28. Найдено, %: С 52,85; Н 4,50; N 8,05. П р и м е р 30. 1Ч-(4-фенилкарбонил)фенил)-3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропа- 55 намид. Раствор 2-гидрокси-2-фторметилпропионовой кислоты (0,93 г, 7,65 ммоль) в сухом диметилацетамиде (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Хло 56 ристый тионил (0,91 г, 7,65 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при -10°С 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 10°С дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные порции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) этилацетат удаляли выпариванием и получали пену соломенного окрашивания. Хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат - гексан в отношении 1:1, получали третичный карбинол (0,75 г, 48%) в виде белого порошка, точка плавления 146-148°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-cL): 1,36 (с, ЗН, СН3), 4,38 (дд., J=72 и 9,4 Гц, 1Н, CH2F), 4,58 (да, J=72 и 9,3 Гц, 1Н, CH2F), 6,32 ( с , 1Н, ОН), 7,56 (т., J=7,7 Гц, 2Н, АгН), 7,65-7,76 (м., 5Н, АгН), 7,97 (д., J=8,7 Гц, 2Н, АгН), 10,08 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН4): 302 (М+1, 100). Элементный анализ для C17H16FNO3. Вычислено, %: С 67,76; Н 6,35; N 4,65. Найдено, %: С 67,45; Н 5,41; N 4,58. П р и м е р 31. Ы-(4-фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2 трифторметилпропанамид. Раствор 4'-фенилсульфонил-2-бензилокси-2,2-бис(трифторметил) -ацетанилида (0,32 г, 0,62 ммоль) в абсолютном этаноле (120 мл) гидрогенизировали, используя 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали и получали масло, которое кристаллизовалось при выдерживании, и получали целевой третичный карбонил (89%N в виде белого твердого вещества, точка плавления 94-98°С. Спектр 'Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,86 (м., ЗН, АгН), 7,92 (м., 6Н, АгН), 9,8 (широкий синглет, 1Н, ОН). Масс-спектр /(бомбардировка быстрыми частицами (-ve ион)/ 426 (М-1, 100%). Элементный анализ для C^H^FgNO^. Вычислено,%: С 44,97; Н 20,60; N 3,28. Найдено, %: С 44,60; Н 2,57; N 3,14. а) Ы-(4-(фенилсульфонил)-фенил)3,3,3-трифтор-2-бензилокси-2 -трифторметилпропанамид. Раствор 2-бензилокси-2,2-бис-(трифторметил)-уксусной кислоты (0,10 г, 0,33 ммоль) в сухом бензоле (3 мл) переме 57 26490 шивали в атмосфере азота. Добавляли хлористый тионил (0,18 г, 1,52 ммоль) с последующим добавлением трех капель диметилформамида, и полученный раствор нагревали с обратным холодильником 20 мин. После охлаждения раствор выпаривали досуха в вакууме. Добавляли бензол (10 мл), и выпаривание повторяли, получая хлорангидрид в виде вязкого масла. Неочищенный хлорангидрид растворяли в хлористом метилене (3 мл) и охлаждали до 0°С. К перемешиваемому раствору добавляли 4-фенилсульфониланилин (0,154 г, 0,66 ммоль), триэтиламин (0,067 г, 0,66 ммоль) и диметиламинопиридин (0,05 г). После перемешивания в течение 10 мич раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли при перемешивании на 18 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (10 мл). Органический слой промывали З М хлористоводородной кислоты и рассолом. Просушивание (сульфат магния) и выпаривание давало золотистосоломенное масло. Хроматографией на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, получали целевой третичный карбинол (0,10 г, 59%) в виде рыжеватого твердого вещества, точка плавления 103-108°С. Спектр 'Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-cL): 4,97 ( с , 2Н, СН ), 7,41 (м., 5Н, АгН), 7,86 (М., ЗН, АгН), 7,98 (м., 8Н, АгН), 11,02 ) с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН4): 518 (М+1, 50%). Элементный анализ для C23H17F6NO4S. Вычислено. %: С 67,76; Н 5,35, N 4,65. Найдено, %: С 67,45; Н 5,41; N 4,58. П р и м е р 32. Ы-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-дифтор-2-гидрокси-2 метилпропанамид. Раствор 2-гидрокси-2-дифторметилпропионовой кислоты (0,9 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10°С 1 ч. Затем добавляли 4фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в раствор хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этил ацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) и обесцвечивания (активированный уголь) раствор выпаривали в вакууме. Получали пену, которую растирали с толуолом и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 58 кристаллизовали из смеси этилацетат гексан и получали целевой третичный карбинол (0,72 г, 47%) в виде белых кристаллов, точка плавления 168-169°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d_): 1,41 ( с , ЗН, СН ), 6,13 (т., J=54,9 гц, 1Н, CHF2), 6,76 ( с , 1Н, ОН), 7,58-7,68 (м., ЗН, АгН), 7,89-8,01 (м., 6Н, АгН), 10,27 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН 4 ): 356 ( М - И , 100%). C 161H615 F 25NO4 S. Элементный анализ 1 2 4 25 39 Вычислено, %: С 54,08; Н 4,25; N 3,94. Найдено, %: С 53,75; Н 4,40; N 3,78. П р и м е р 33. !Ч-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-гидрокси-2 -метилпропанамид. Раствор 2-гидрокси- 2-дифторметилпрогшоновой кислоты (1,07 г, 7,65 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10°С. Добавляли хлористый тионил (0,91 г, 7,65 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10°С 1 ч. Затем добавляли 4аминобензофенон (1,0 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С еще 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при перемешивании. Реакционную смесь выливали в раствор хлористоводородной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) и обесцвечивания (активированный уголь) растворитель выпаривали в вакууме. Получали насовсем белую пену, которую растирали в смеси гексан - этилацетат. Неочищенный продукт фильтровали через короткую колонку силикагеля хлороформом и кристаллизовали из смеси хлороформ - гексан, получая целевой третичный карбинол (0,89 г, 55%) в виде блестящих кристаллов, точка плавления 123-124°С. Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d 6 ): 1,45 ( с , ЗН, СН3), 6,17 (т., J=55 Гц, 1Н, CHF2), 6,77 ( с , 1Н, ОН), 7,56 (т., 2Н, АгН), 7,65-7,76 (м., 5Н, АгН), 7,96 (д., J=8,7 Гц, 2Н, АгН), 10,19 ( с , 1Н, NH). Масс-спектр (С!, СН 4 ): 320 ( М + 1 , 100%). Элементный анализ для C 17 H 15F 2 NO 3 x х 0,2Н2О. Вычислено, %: С 63,23; Н 4,81; N 4,34. Найдено, %; С 63,21; Н 4,74; N 4,30. П р и м е р 34. Ы-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2трифторметилпропанамид. 59 26490 Тетрагидрофуран добавляли (35 мл, сухой) к смеси 2,2-бистрифторметиловому эфиру (2-гидроксиуксусной кислоты (1,08 г, 5,1 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,83 г, 5,1 ммоль) в атмосфере азота. Наблюдалось немедленное выделение двуокиси углерода. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 м и охлаждали до 23°С. Реакционную смеси обрабатывали 4-амино-бензофеноном (1,0 г, 5,1 ммоль), перемешивали при 23°С 1,5 ч, затем нагревали с обратным холодильником 18 ч. Реакцию выпаривали до получения желтой смеси масло - твердое вещество. Смесь растворяли в этиловом эфире, обрабатывали хлористым водородом в этиловом эфире и фильтровали. Фильтрат выпаривали до желтой смеси масло - твердое вещество. Хроматографией этой смеси на силикагеле, элюируя 5%-иым этиловым эфиром в хлористом метилене, получали целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 143-146°С. Спектр 1Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-cL): 7,56 (м„ 2Н, АгН), 7,83 (м., 5Н, АгН), 7,96 (д., J=8,8 Гц, 2Н, АгН), 9,82 (с, 1Н, ОН), 10,82 (с, 1Н, Н). Масс-спектр (CI, СН4): 392 (М+1). Элементный анализ для C,,H,,FeNO, Вычислено, %: С 52,18; H 2,83; N 3 58 Найдено, %: С 52,25; Н 3,10; N 3,50. 2,2-бис-трифторметил-2-гидроксиуксусную кислоту получали из реактивов Fairfield (обычный синтез). П р и м е р 35. ІЧ-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-)-3,3-дифтор-2-гидрокси-2 -дифторметилпропанамид. К раствору 2,2-бис-дифторметил-2гидроксиуксусной кислоты (0,5 г, 2,84 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) при -10°С добавляли хлористый тионил (0,34 г, 2,84 ммоль) по каплям. Полученный раствор перемешивали при -10°С приблизительно 30 мин, Добавляли 4-(4-пиридилсульфонил)-анилин (0,58 г, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду, добавляли раствор бикарбоната натрия, чтобы получить рН 7,0-7,5. Выпадал осадок розово-оранжевого цвета. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили. Перекристаллизацией и обесцвечиванием (древесный уголь) из смеси этилацетат - метанол гексан получали целевое соединение (0,45 г, 46%) в виде твердого вещества соло 10 15 20 25 30 35 40 45 60 менного цвета, точка плавления 248250°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,45 (т., J=52,6 Гц, 2Н, HCF2), 7,88 (д., J=6,1 Гц, 2Н, АгН), 8,04 (м., 5Н, ОН и АгН), 8,86 (с, J=6,1 Гц, 2Н, АгН), 10,58 (с, 1Н, NH). Масс-спектр (CI, СН4): 393 (М+1). Анализ для С15Н F4B2O4S. Вычислено, %: 45,92; Н 3,08; N 7,14. Найдено, %: С 45,80; Н 3,13; N 7,13. 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусную кислоту получали следующим образом. Цианистый триметилсилил (13,1 г, 0,13 ммоль) по каплям добавляли к 1,1,3,3тетрагидрофторацетону (17,17 г, 0,13 ммоль) при помешивании при температуре около 0°С. Реакционную колбу герметизировали и оставляли при комнатной температуре. Прозрачную реакционную смесь по каплям добавляли к концентрированной серной кислоте (60 мл). Наблюдалось экзотермическая реакция. Затем по каплям добавляли воду (220 мл) и полученный раствор перемешивали и оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, насыщали хлористым натрием и экстрагировали этилацетатом (два раза по 150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (сульфат натрия) и выпаривали, получая сироп, который медленно отверждался до белой твердой массы (12,8 г, 56%, точка плавления 72,5-73,5°С. Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,27 (с, 1Н, ОН), 6,26 (т., J=57,4 Гц, 2Н, HCF). Масс-спектр ((CI): 177 (М+1, 100%). 11,3,3,-тетрафторацетон получали по методу W.J.Middfeton and R.V.Zindsey., J.Amer. Chem. Soc, 86, 4948 (1964). П р и м е р 36. М-(3-гидрокси-4(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2гидрокси -2-метилпропанамид. К перемешиваемой суспензии N-(3метокси-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,350 трііфтор-2-гидрокси -2-метилпропанамида (0,75 г, 1,9 ммоль) в сухом хлористом метилене (22 мл) добавляли трибромид бора (3,8 мл 1,0 М раствора трибромида бора в хлористом метилене, 3,8 ммоль). 55 Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 3 ч, разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали не совсем белую пену. Очист