Спосіб отримання похідних цефалоспорину чи їх легко гідролізуємих скадних ефірів або їх солей з лужними металами

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ЛЕГКО ГИДРОЛИЗУЕКЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЯИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ формулы I (0)П і X - атом кислорода или серы или сульфиншц п - 0 или 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы ІІ CHr-X-Rj Й-і где R_, X и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособчым производным кислоты формулы jt [ N—n-Cс-соон «ami \ в виде син-изомеров, где R , - атом водорода, С^-С. ал. кил, возможно замещенный атомом брома, карбоксиметил, зтоксикарбонил, бензил, бензоил, 1-окснгексадецкл "или циклододецилоксикарбонил^ R^ - атом водородаs остаток легко гидролизуемой сложноэфирной группы кли катион щелочного металла, такого как натрий, Rj - прямой или разветвленный С ? -С 4 алкил, возможно прерванный атом кислорода, аллил или бенэнл. где Ц - 1-метил-1-метоксиэтил, Cs-C алкил, возможно замещенный атомом >рома, бензил, бензоил, 1-оксигексадецил или циклододецилоксикар бонил, в среде инертного органичес кого растворителя в присутствии основания при температуре от -70 С до комнатной и в полученном продукте удаляют защитные тритильную и 1-метил-1-метоксиэтильну» группы или предварительно удаляют 1-метил-1-метоксиэтильную группу, этерифициї>уют гидроксильную группу с получением ее простого трет.-бутоксикарбонилметилового эфира кли сложного эфира этоксикарбоновой кислоты с последующим удалением тритильной группы в случае необходимости с одновременным переводом простого трет.-бут I— (О 1194279 оксикарбонилметилового эфира в проскислоты или ее сложного легко гидротой карбоксиметиловый эфир и выделялизуемого эфира или ее соли с щелочют целевой продукт в виде свободной ным металлом, таким как натрий. 1 водой, сушат, концентрируют досуха, Изобретение относится к способу растирают с этиловым эфиромз отсасыполучения новых антибиотиков цефаловают и получают 3,07 г сырого проспоринового ряда, а именно новых продукта, который перекристаллизуют в изводных цефалоспорина или их легко 5 метаноле для получения 1,21 г целагидролизуемых сложных эфиров или их вого продукта. солей с щелочными металлами,» которые обладают, антимикробной активностью ЯМР (CDC! 3 ) S ч . / м л н , : 1,52 (двойи. могут найти применение в мепицине. ные СН 3 ); 3,22-3,25 (-0-СН 5 У, 3*45 1 (-CH 2 S); 4,25 (-СН2ОМе), 4,99 (d , Цель изобретения - получение ноW j = 5; Н6), 5,73 (dd, J = 5, J = 8*f вых антибиотиков цефалоспоринового H7); 6,70 (Hj тиазола, с и н ) ; 7 S 2B ряда, обладающих повышенной активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных бакСтадия В: 3-метоксиметил-7-[2~(2терий, в том числе устойчивых по от-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоношению к известным антибиотикам. 1S ацетамидо ]-цеф-3-ем~4-карбоновая кисл о т а , син-иэомер, П р и м е р 1; З-МетоксиметилПри 45-50°С перемешивают в т е ч е -7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидрокние 10 мин 1,1 г полученного продуксиимино)-ацетамидо 3~цеФ~3-ем-4-карбота с 5 см 3 водкой муравьиной кислоновая кислота, син-изомер. Стадия А: п-толуолсульфоновый 226 ты, прибавляют 2 см 3 воды, отсасыва- ( 2~тритиламинотиаэол-4--ил)-2~(1ют, концентрируют досуха фильтрат -метил-1-метоксиэтоксиимино) уксуспод уменьшенным давлением при 30°С, ный ангидрид, син-изомер. отгоняя воду этанолом. Остаток кристаллизуют в воде. Отсасывают и Суспендируют 3,01 г соли триэтиламина 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)25 получают 0 9 54 г сырого продукта, к о -2-(1~метил-1-метоксиэтоксиимино) торый растворяют при помощи триэтилуксусной кислоты, син-изомера, в амика в 5 см3 50%-кого водного э т а 3 15 см ацетона. Прибавляют 1,05 г нола. Подьисляют до рН 2-3 прибавлетозилхлорида и перемешивают в т е ч е нием муравьиной кислоты, отсасывают ние 1 9 5 ч . Вводят 20 ем3 этилового 30 кристаллизованный продукт^ промывают эфира в смесь, охлаждают до -10°С, этанолом, а затем эфиром и получают отсасывают, промывают эфиром и прлу0 F 44 г сольвата. чагот 2,90 г продукта, состоящего из Вычислено,%: С 39,9; И 3,82; целевого ангидрида и хлоргвдрата N 16,58; S 15,18. триэтиламина. ,. С 1 4 Н ifO 4 N 5 S z - 1/2 Н г 0 (мол.м. Стадия Б: метоксиметил-7-[2-(2422,43). -тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1-метилНайдено,%: С 40,0^ Н 4 , 0 ; -1-метокси)-этоксннмнно/-апетамидо1 N 16,1» S 14,8. -цеф-З-ем-4-карбоновая кислота, синИК-спектр (вазелиновое масло), изомер. см"1: 1757 (С=0 /*-л£ктам,) 1637-1638 т Растворяют 0,732 г 7-амино~3-мет(ОС„ С*Ю; 1605-1572-1488 (ароматиоксиметилцеф-3-ем-4~карбоновой кисло ческое соединение)о ты в 10 см 3 хлористого метилена и УФ-спектр (ЕтОН, НСЇ 0,1 н . ) . 0,84 см 3 триэтиламина, охлаждают до Перегиб 220 MMKS Е^ - 288; ^ м а к с -20°С и прибавляют 2„4 г полученной 262 ммк, EJ = 421, t= 17400. . 4й в стадии А смеси, дают температуре Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн; 3f20 подняться до комнатной, прибавляют ( О С Н І ) , 3,50 (S-C42); 4,17 (СН 2 О)^ 0,5 см 3 уксусной кислоты,' промывают 5,14 (d! J* 5, Н6); 5,77 (dd; J = 5, \ З 1 194279 , 4 раствора муравьиной кислоты. Р а з б а в ляют с 90 см 3 воды в горячем с о с т о я нии, отсасывают и отгоняют фильтрат под уменьшенным давлением при темпе5 ратуре ниже 30°С. Остаток забирают в 100 см 3 хлористого метилена, промывают разбавленным до 1/10 насыщенным раствором хлористого натрия и 7 см3 нормального раствора бикарбо10 ната натрия, а затем разбавленным до 1/10 насыщенным раствором хлористого натрия. Органический слой сушат, п е регоняют досуха под уменьшенным д а в лением и остаток забирают в 100 см 3 15 этилового эфира, отсасывают и получают 2,10 г сырого продукта. Забирают его в 15 см 3 этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 30 мин, отсасывают, прополаскивают 20 этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем этиловым эфиром и получают 1,69 г продукта. Растворяют 1,57 г этого продукта в 15 см 3 хлористого метилена, отфильтровывают, перегоня25 ют под уменьшенным давлением,остаток , забирают в 10 см 3 этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 30 мин, отсасывают, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, Зо а затем эфиром и получают 1,29 г целевого продукта (оС)з - + 5 2 в ± 1 ; С = 1,5% DMSO. / = 8; Н7); 6,65 (Н 5 т и а з о л а ) , 7,1 (NH 2 )i 9,43 (d: J= 8, NHCO) t П р и м е р 2. 1-Оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Стадия А: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7-[2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-/(1-метил- 1-метокси)-этоксиимино/-ацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. При комнатной температуре р а с т воряют 4,15 г 3-метоксиметил-7-[2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(/1-метоксиметил/-этоксиимино)-ацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, и 0,456 г сухого карбоната калия в 14 см 3 безводного диметилформамида. Охлаждают до 0°С, вводят в течение 10 мин приготовленную, как это указано ниже, суспензию иодметилового эфира пропионовой кислоты и перемешивают 30 мин при 0 в С, а затем 30 мин при 20 е С. Р е а к ционную среду выливают в смесь, с о стоящую из 340 см 5 воды, 17 см3 нормального водного раствора бикарбоната натрия и 50 см 3 этилового эфира уксусной кислоты. Перемешивают, д е кантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением при температуре ниже 35 С. Остаток забирают в 25 см 3 иэопропилового эфира и отсасывают 4,42 г целевого продукта. ЯМР (CDCI 3 ), ч./млн: 1,15 ( t , J - 7 ) ; 2,40 (q, J= 7, С2Н 5)-, 3,34 ( О С Н ^ ) І 3,55 (5 SCH 2 ), 4,33 (CH.OCHj) j 5,05 (d, J = 5, H6); 6,71 (Ну син- т и а з о л а ) ; 7,33 (тритил). Получение иодметилового эфира пропионовой кислоты. Нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин 1,4 г хлорметилового эфира пропионовой кислоты, 1,71 г йодида натрия и 23 см 3 б е з водного ацетона. Получают суспензию, которую употребляют сразу. Стадия Б: 1-оксопропоксиметиловый эфир 3-метоксиметил-7[2~(2-аминотиазол-4~ил)~2-гидроксииминоацетамидо]- цеф-З-ем-4-карбоновоЙ кислоты, син-изомер. В течение 15 мин при 45-50 С перемешивают 4,37 г полученного про3 дукта з 22 см 65%-ного водного ЯМР (CDC1,), ч./млн: 1,13 ( Т І J - 7 ) І 2,41 ( q i J= 7; C ? H f f )i 3,30 (OCH-)-, 3,53 (SCH 2 5i 4,3 (CH2-OCH3)1, 5,02 (d; J - 5; H6); 6,92 (Ну т и а з о ла, син). П р и м е р 3. 3-Meтоксйметил-7-[2-(2~аминотиазол-4-ил)-2-меток._ сииминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер. Стадия А: h-толуолсульфоновый 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусный ангидрид, синизомер. [ 45 Перемешивают 1,80 г триэтиламиновой соли 2-(2-тритиламинотиаэол— -4-ил)-2-метоксниминоуксусной к и с лоты, син-изомер, и 0,63 г хлорида тоэила в 20 см 3 безводного ацетона. Перемешивают в течение 1 ч при 20 С и получают суспензию, которая сразу употребляется на следующей стадии. Сталин Б: 3-метоксиметил-7-[2-(2~тритиламинотиазол-4-ил)-2-метэксииминоацетамидо ]-цеф-3-ем-4-карДоновая кислота, син-изомер. Приготавливают перед употреблением следующий раствор при 20 С при $ 1194279 перемешивании в инертной атмосфере: C 1 ? H 1 1 O 4 N 5 S 2 (мол.м. 427,459). 0,732 г З-метоксиметил-7-аминоНайдено,%: С 42$ Н 3,9, N. 15,8І -цеф-З-ем-4-карбоновоЙ кислоты, S 15,2. 6,6 см3 молярного раствора бикарбоИК-спектр (вазелиновое масло), ната натрия и 3,4 см3 воды. Охлажсм*1: 1756 ( 0 0 /j-лактам) і 1660 (амид) 5 дают до 5°С и эа 5 мин вводят полуС=С 1637 ченную в стадии А суспензию сметанСопряж» ного ангидрида. Перемешивают C=N 1623 1 ч при 0-5 й С а затем 1 ч при 20°С. + амид 11 1562 Отфильтровывают нерастворимое веще10 ство и перегоняют ацетон под уменьшенным давлением при максимум 30 е С. ONOR 1031 Подкисляют прибавкой 0,7 см3 муравьиной кислоты, экстрагируют хлорисУФ-спектр [ЕтОН - НСІ/10] Перетым метиленом, промывают водой, суt5 гиб 244 ммк, Е\ = 355;, ммк шат и концентрируют досуха под Е; = 437, £= 18700. уменьшенным давлением. ОстатокзабиСпектр Я Р (DMSO)S ч./млиї 3 S 22 М рают в 10 см3 этилового эфира, отса(OCH3)i 3,85 (N-O-CHj); 3,53 (CH 7 S); сывают и получают 1,75 г продукта, 4,18 (СН20СНэ),- 5,t4 (d; J= 5; H6), кбторый употребляют в данном виде -на 20 5,76 (d,d; J = 5, 3 - 8; H7); 6,76 следующей стадии. (Hj тиазола, син), 9,60 (d; J = 8J Стадия В: 3-метоксиметил-7-[2NHCO). -(2-аминотиаэол-4~ил)-2-метоксиимиП р и м е р 4. З-Метилтиометил-ноацетамидо}~цеф-3-ем-4-карбоновая -7~[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроккислота, син-нзомер. 25 сииминоацетамидо ]~цеф-3-ем-4-карбо~ При 45-50 С в инертной атмосфере новая кислота, син-изомер. перемешивают в течение 12 мин 1,07 г Стадия А: 3-метилтиометил-7-[2полученного на предыдущей стадии -(2-тритштаминотиазол-4-ил)-2-(/1продукта и 8 Я 4 см3 66%-ной водной -метил-1-метокси/-этоксиимино)-ацетмуравьиной кислоты, при 45-50°С амидо]-цеф-1~3-ем-4-карбоновая кисприбавляют 3,4 см3 воды и сразу лота, син-изомер» отсасывают. Фильтрат перегоняют под Перемешивают 2,60 г 3-метилтиоуменьшенным давлением, сушат переметил-7-аминоцеф-3-ем-4-карбоновой киспотьц 37,5 см3 хлористого метилена гонкой с этанолом, растирают сухой 3 и 2,8 см3 триэтиламина, охлаждают до экстракт с 10 см воды. Отсасывают, 35 -20°С и вводят 9,5 г паратолуолсульпрополаскивают водой, а затем этилофонового 2-(2-тритиламинотиазол-4вым эфиром и получают 0,436 г целе-ил)-2-(1-метил-1-метоксиэтоксиимивого продукта. Из маточных растворов но) уксусного ангидрида, полученнорекуперируют после очистки- 0,111 г го как это указано в стадии А приидентичного продукта. Забирают мера 1. Перемешивают при 0 С в тече0 s 542 г этого продукта в 5,5 см3 воние 2 ч, подкисляют прибавкой ды в течение 1 ч . Отсасываютs пропо1,75 см3 уксусной кислоты, промываласкивают водой, а затем эфиром и получают 0 Р 453 г продукта, который ют водой органический слой, сушат сгущают в ацетоне. Отсасываютя сушат и концентрируют досуха под уменьшен" и получают 0,379 г продукта. Этот иым давлением. Остаток забирают в продукт забирается в 10 см3 воды. 50 см3 этилового эфира, отсасывают, Медленно прибавляют 0,83 см3 молярнопрополаскивают эфиром и получают го раствора бикарбоната нгтрия, р а з 8,45 г сырого продукта. Забирают бавляют 1 см3 2 М раствора хлористоего в 45 см3 метанола и перемешивают го натрия, отсасывают, прополаскива- 50 в течение 30 мин. Затравляют крисют водой. Фильтрат подкисляют таллизацию, отсасывают, прополаски0,5 см3 2 н. раствора соляной кисловают метанолом, а затем этиловым ты до рН - 3, отсасывают, прополасэфиром и получают 5,2 г целевого кивают водой, эфиром, сгущают ацепродукта» тоном и получают 0,227 г очищенного 55 Я Р (CDCI,), ч./млн: 1S85 (CH^S); М продукта. 5,05 (d; J=J5-> H6); 5,70 (d,d, J = Вычислено,%: С 42,15; Н 4 , 0 1 ; = 5, 3 = 8 , H7V, 6,71 (H 5 тиазола, N 16,38; S 15,00. син), 7,28-тритил. т 8 7 11 94279 приготовленной перед употреблением, Стадия Б: 3-метилтиометил-7-[2исходя из 1,7 15 г хлорметилового -эфи-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(гидроксира пропионовой кислоты. Перемешивают имино) ацетамидо]-цеф-3-ем--4-карбо30 мин при 5°С, а затем 30 мин при новая кислота, син-иэомер. 5 При 50 С и в течение 10 мин пере- 5 20 С. Реакционную смесь выпивают в раствор, образованный 260 см 3 воды мешивают 3,72 г полученного выше про э при 10-15°С, 20 см3 н. водного дукта и 18,6 см 66%-ной водной муэ раствора бикарбоната натрия и 50 см 3 равьиной кислоты. Прибавляют 7,4 см этилового эфира уксусной кислоты, певоды и сразу отсасывают. Фильтрат перегоняют под уменьшенным давлени- 10 ремешивают, декантируют, экстрагируют ем при максимум 30°С, перегоняют этиловым эфиром уксусной кислоты, 2 раза со смесью этанол-вода ( 2 - 1 ) , промывают водой, сушат и перегоняют забирают остаток в 10 см3 воды, отдосуха под уменьшенным давлением. сасывают, прополаскивают водой, а Остаток забирают в 50 см 3 нзопропилозатем этиловым эфиром и получают (5 вого эфира, отсасывают и получают 1,945 г сырого продукта. Забирают 5,53 г целевого продукта. его в 136 см 3 50%-ного водного э т а Стадия Б: 1-оксопропоксиметиловый нола и медленно прибавляют 0,63 смэ эфир З-метилтнометил-7-[2-(2-аминотриэтиламина. Отсасывают нерастворитиаэол-4-ил)-2-гкдроксинминоацетамимое вещество, подкисляют фильтрат 20 до]~цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, до рН х 3-4 прибавкой 0,45 см 5 син-иэомер. 50%-ной водной муравьиной кислоты. і При 50°С в течение 10 мин перемеОтсасывают, прополаскивают 50%-ным шивают 3,75 г полученного выше проводным этанолом, безводным этанолом дукта в 18да7 см3 66Х-ной водной муа затем этиловым эфиром и получают 25 равьиной кислоты. Прибавляют 7,5 см3 1,392 г очищенного продукта. воды, отсасывают, перегоняют фильтИК-спектр (вазелиновое масло), рат под уменьшенным давлением при см' 1 : 1772 (С=0/5-лактам), 1693 амид; максимум 30°С и производят две пере1619 (NH^, образование). гонки со смесью этанол-вода ( 2 - 1 ) . Ароматическое Г1595 30 Остаток забирают в 10 см3 воды, отсоединение і 1535 сасывают, прополаскивают водой, а УФ-спектр [ЕтОН - 1/10 н.НСІ]. затем этиповым эфиром и получают Перегиб 220 ммк, Е^ = 320; Д 2,17 г сырого продукта. Этот последС 262 ммк, Е!, = 444, £ = 19100. ний хроматографируют на двуокиси Спектр ЯМР (DMSO), ч./млн: 1,98~' 3 5 кремния, элюнруют смесью этиловый (CH3S)-, 3,58 (CH 2 S), 5,17 (d,- J = 5, эфир уксусной кислоты - ацетон ( 3 - 1 ) , H6)-, 5,72 ( d , d , J = 5, J = 8; H7); забирают сухой остаток в 10 см 3 6,66 (H 5 тиазола, с и н ) ; 9,43 (d, изопропнлового эфира, отсасывают J= 8, NHCO). 1,55 г продукта, который забирают в П р и м е р 5. 1-0ксопропокси4Q 4,5 см 3 этилового эфира уксусной метиловый эфир З-метилтнометил-7кислоты, прибавляют 7,5 см3 этилово-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиго эфира уксусной кислоты, отсасываиминоацетамидо]-цеф-3-ем-4-карбоноют, прополаскивают этиловым эфиром вой кислоты, снн-изомер. уксусной кислоты, а затем нэопропиСтадия А: 1-оксопропоксиметиловый повым эфиром к получают 0,536 г це45 эфир 3-метиотиометил-7-С2-(2-тритиллевого продукта. аминотиаэол-4-ил)-2-(1-метил-1-метУФ-спектр (этанол) . Д ^ к с 222 ммк, оксиэтоксиимино)-ацетамидоЗ-цеф-3ЕІ = 384; 1= 19,800; Л ^ я к с 262 ммк, -ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер Е^ = 271, £ - 14,000, (этанол, ' При 20^0 перемешивают 5,2 г 30,1 н.НСІ). Перегиб 218ММК, Е{ ~ 50 -метилтиометил-7-Г2-(2~тритилакиноти - 293, Д МЧКС 263 ммк, ЕІ = 382, азол-4-ил)-2-(1-метил-1-метоксиЄ- 19,700. -карбоновой кислоты, снн-изомер, и 0,56 г карбоната калия в 20 см3 55 безводного диметилформамида, охлаждают до 5°С и прибавляют при 5-10°С 28 см3 ацетоновой суспензии йодометилового эфира пропионовой кислоты, Спектр ЯМР 1,17 ( т ; J = 7) 2,42 ( * І J - 7) 2,1 , 3,6~ 3,8 (-Р (ОСН^ ) . П р и м е р 89. 2 - 0 , 3 - б и с ) -Ацетилоксипропнловый эфир 3-метоксиметил-7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2~оксиимииоадетамидоЗ~цеф-3-ем~4-карбоновэй кислоты, син-изомер. Стадия А: 2~{\ Э 3-бис)-ацетилоксипропиловнй эфир З-метоксиметіш-Т-СЗ-(2~трктилаі>оінотиазап-4-ил)-2-(1-метокси-1-метилэтокси)-иминоацет- • амидоЗ'~цеф-'3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, • 3,63 г 3-метоксиметил-7-[2-(2окси-1-метмлзгокси~и№їноацета*£идо]-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, 1,, 55 г глицерин-1 ,,3-ци ацетата,, 30 кг 4-диметилаі'*мнопмридигіа раство3 ряют в 36 ск метиленхлор-ида. Охлаждают до 5-Ю °С и добавляют 1,2 дкітклогексилкарбодиимида о Доводят до комнатной температуры и выдержи