Ліганди рецептора crth2 для застосування в медицині

УКРАЇНА (19) UA (11) 85512 (13) C2 (51) МПК (2009) A61K 31/415 A61K 31/454 (2006.01) A61P 29/00 A61P 43/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ЛІГАНДИ РЕЦ ЕПТОРА CRTH2 ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ В МЕДИЦИНІ O O O * ** N N L2 O C H ** N N N R * N * O O O ** A Ar2 * N N * O ** N N R A1 O O O Ar1 , (I) дe А представляє карбоксильну гр упу -СООН або карбоксильну біоізостеру; А1 являє собою водень або метил; кільце Аr1 являє собою фенільне кільце або 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, в якому АА1НО- та L2 зв’язані з суміжними атомами O S * N R N ** * N ** * N C2 (13) (11) * 85512 кільця, і де необов’язкові замісники вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, (С1-С3алкіл)SО2-, NH 2SO2-, (С1-С3алкіл)NНSО2-, (С1-С3алкіл)2NSO2-, С1-С6 алкіл, С1-С6 алкокси, циклоалкіл, арил, арилокси, арил(С1-С6) або арил(С 1-С6алкокси)-; кільце Аr2 представляє феніл або 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, або біциклічну систему кілець, яка складається з 5- або 6членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, конденсованого з бензолом або конденсованого з 5- або 6-членним моноциклічним гетероарильним кільцем, причому вказане кільце або система кілець необов’язково є заміщеними; L2 представляє двовалентний радикал, вибраний з однієї з наступних формул, де (і) зв’язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr2 ", тоді як зв’язок, позначений **, означає "приєднаний до Аr1 ", або (іі) зв’язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr1 ", тоді як зв’язок, позначений **, означає "приєднаний до Аr2 ": (19) (21) a200614018 (22) 30.05.2005 (24) 26.01.2009 (86) PCT/EP2005/005884, 30.05.2005 (31) 0412198.4 (32) 29.05.2004 (33) GB (31) 0414196.6 (32) 24.06.2004 (33) GB (31) 0424018.0 (32) 29.10.2004 (33) GB (46) 26.01.2009, Бюл.№ 2, 2009 р. (72) УЛВЕН ТРОНД, ФРІМУРЕР ТОМАС, РІСТ ЕЮСТАЙН, КОСТЕНІС ЕВІ, ХЬОГБЕРГ ТОМАС, РЕСЕВЕУР ЖАН-МАРІ, ГРІМСТРУП МАРІ (73) 7ТМ ФАРМА А/С (56) WO2005018529 A 03.03.2005 WO2004089885 A 21.10.2004 WO0121591 A 29.03.2001 WO9957101 A 11.11.1999 WO9413643 A 23.06.1994 ULVEN T ET AL: "Minor Structural Modifications Convert the Dual TP/CRTH2 Antagonist Ramatroban into a Highly Selective and Potent CRTH2 Antagonist" JOURNAL OF MEDICIN AL CHEMISTR Y, AMERIC AN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 48, no. 4, 24 February 2005 (2005-02-24), pages 897-900, XP002339598 ISSN: 0022-2623 (57) 1. Застосування сполуки формули (І) або її солі, гідрату або сольвату: 2 UA 1 ** 3 85512 O N N * N O ** * O N N ** * S N N N ** * * O N ** ** N N * ** * типу, не фротичний синдром, гломерулонефрит, гостра і хронічна ниркова недостатність, еозинофільний фасциїт, синдром гіпер-lgE, сепсис, септичний шок, ішемічне реперфузійне пошкодження серця, відторгнення алотрансплантата після трансплантації та хвороба "трансплантат проти хазяїна". 2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що в сполуці (І) А1 являє собою водень та L2 має структур у, що являє собою одну з наступних формул, де зв’язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr2 ", тоді як зв’язок, позначений **, означає "приєднаний до Аr1 ". N O * N ** N O ** * 4 O R O N N * ** * S O * N * ** N N N O * * ** N N * ** ** N S O O O N * ** * O ** N N R ** * * N R N ** N O O * O N ** N N R N O O ** * O N * O O O S N * N ** * N N N ** * * ** N ** N R O O O O N ** N * N * N N * N O R де R являє собою водень або С1-С3алкіл; у виготовленні композиції для лікування наступного: астма, риніт, алергічний синдром дихальних шляхів, алергічний ринобронхіт, бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (XOЗЛ), назальний поліпоз, саркоїдоз, легеня фермера, фіброзна легеня, цистофіброз, хронічний кашель, кон’юнктивіт, атонічний дерматит, хвороба Альцгеймера, аміотрофний латеральний склероз, комплекс деменції СНІДу, хвороба Гентингтона, лобно-скронева деменція, деменція Леві, судинна деменція, синдром Гуійєна-Барре, хронічна демієлінізуюча полірадикулоневропатія, багатовогнищева моторна невропатія, плексопатія, множинний склероз, енцефаломієліт, паненцефаліт, дегенерація мозочка та енцефаломієліт, травма ЦНС, мігрень, інсульт, ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондиліт, хвороба Бехчета, бурсит, зап’ястковий синдром, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, виразковий коліт, дерматоміозит, Синдром Елерса-Данлоса, фіброміалгія, міофасціальний біль, остеоартрит (ОА), остеонекроз, псоріатичний артрит, синдром Рейтера (реактивний артрит), саркоїдоз, склеродермія, синдром Сьоргена, захворювання м’якої тканини, хвороба Стілла, тендиніт, вузловий поліартеріїт, грануломатоз Вегенера, міозит (поліміозит, дерматоміозит), подагра, атеросклероз, червоний вовчак, системний вовчак червоний (СЧВ), діабет І * * ** ** O O N N N ** * O N * ** O N ** * ** * S ** O N N O N ** * N R ** * S * N ** * N ** N N * N N N O * ** N R де R являє собою водень або С1-С3алкіл. 3. Застосування за п.1 або 2, яке відрізняється тим, що композиція призначена для лікування запального, аутоімунного, респіраторного або алергічного захворювання. 4. Застосування за п.3, яке відрізняється тим, що захворювання вибране з астми, риніту, алергічного синдрому дихальних шля хів та алергічного ринобронхіту. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняє ться тим, що в сполуці (І) кільце Аг2 являє собою: (і) необов’язково заміщене фенільне або нафтильне кільце; (іі) фенільне кільце, конденсоване з 5- або 6членним азотовмісним гетероциклічним кільцем, причому будь-яке або обидва такі кільця необов’язково є заміщеними; (ііі) необов’язково заміщене азотовмісне 5- або 6членне гетероарильне кільце; або 5 85512 (iv) азотовмісне 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, конденсоване з фенільним кільцем, причому будь-яке або обидва такі кільця необов’язково є заміщеними. 6. Застосування за п.5, яке відрізняється тим, що в сполуці (І) кільце Аr2 являє собою необов’язково заміщений феніл, піридил, піримідил, діазоліл, тіазоліл, оксазоліл, триазиніл, хінолініл, піроліл, фураніл, тіазоліл. 7. Застосування за п.5 або 6, яке відрізняється тим, що в сполуці (І) необов’язкові замісники в Аr2 вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, (С1С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно ціано, (С1-С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (C1-C3aлкіл)NHSO2-, (C1-C3aлкіл)2NSO2- тa нітро. 8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що в сполуці (І) Аr1 являє собою 5- або 6-членне азотовмісне гетероарильне кільце, необов’язково заміщене, як зазначено у п.1. 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що в сполуці (І) А являє собою -СООН. 10. Застосування за будь-яким з пп.1 до 8, яке відрізняє ться тим, що в сполуці (І) А являє собою карбоксильну біоізостеру, вибрану з -SO2NHR та P(=O)(OH)(OR), де R являє собою водень, метил або етил, -SO2OH, -P(=O)(OH)(NH 2), -C(=O)NHCN та гр упи формул: H N N O O N OH N * N * * OH , O , . 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняє ться тим, що в сполуці (І) А1 являє собою водень. 12. Сполука формули (IV) або її сіль, гідрат або сольват 6 R N * O O O * ** ** * N O N ** N N R O O O O S * ** N N * ** N * ** N R N N O ** N N N ** N ** * O * O N O S ** * O N N N N ** ** * ** * S * ** O N ** * N N * N * ** * ** * N O O * N ** N R R де R являє собою водень або С1-С3алкіл. 14. Сполука за п.12 або 13, яка відрізняється тим, що А являє собою -СООН. 15. Сполука за п.12 або 13, яка відрізняється тим, що А являє собою карбоксильну біоізостеру, вибрану з -SO2NHR тa -P(=O)(OH)(OR), де R являє собою водень, метил або етил, -SO2OH, P(=O)(OH)(NH 2), -C(=O)NHCN та групи формул: N H N O N N A O OH N * * * O Ar 2 L2 C H OH , O , . 16. Сполука формули (IVA) або її сіль, гідрат або сольват A1 A R13 , (IV) де А, А1, Аr 2 та L2 є такими, як визначено в пп.1 або 2, і R13 представляє водень або один, або більше необов’язкових замісників з наступного: фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, (C1-C3aлкіл)SO2-, NH2SO2-, (C1-C3aлкіл)NHSO2-, (С1-С3алкіл)2NSO2-, C1-C6алкіл, С1-С6алкокси, циклоалкіл, арил, арилокси, арил(С 1-С6)- або арил(С 1-С6 алкокси)-. 13. Сполука за п.12, де А1 являє собою водень та L2 вибраний з наступного, де зв’язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr2", тоді як зв’язок, позначений **, означає "приєднаний до фенільного кільця": O O * N ** O R1 4 C H A1 N N R1 3 , (IVA) яка відрізняється тим, що А, А1 і R13 є такими, як визначено в будь-якому з пп.12-15, та R14 являє собою необов’язково заміщений феніл або 5- або 6- членний гетероарил. 17. Сполука формули (IVC) або її сіль, гідрат або сольват OH O O R14 O O O C H A1 N N * N N ** * ** N N R1 3 , (IVC) 7 85512 яка відрізняється тим, що R13 представляє замісник, вибраний з наступного: фтор, хлор, бром, йод, (С1-С6)алкіл, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкілмеркапто, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1-С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (C1-С3алкіл)NНSО2-, (C1-C3aлкіл)2NSO2тa нітро, та R14 являє собою необов’язково заміщений феніл або 5- або 6- членний гетероарил. 18. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що R14 являє собою 2-заміщене, 2,4-дизаміщене, 2,6дизаміщене або 2,4,6-тризаміщене фенільне кільце, де замісники вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, йод, (С1-С6)алкіл, трифторметил, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкілмеркапто, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, (С1С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (C1-C3aлкіл)NHSO2-, (C1C3aлкіл)2NSO2- та ціано. 19. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що R14 являє собою 2-заміщене, 2,4-дизаміщене або 2,6-дизаміщене фенільне кільце, де замісники вибрані з наступного: фтор, хлор, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкілмеркапто, трифторметокси, трифторметилтіо та ціано. 20. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що R14 являє собою 2-заміщене або 2,6-дизаміщене піридильне кільце, де замісники вибрані з наступного: фтор, хлор, (С1-С 3)алкіл, трифторметил, (С1С3)алкокси, (С1-С3)алкілмеркапто, трифторметокси, трифторметилтіо та ціано. 21. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що R13 вибраний з наступного: фтор, хлор, бром, йод, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, трифторметокси та трифторметилтіо, та R14 являє собою необов’язково заміщений феніл або необов’язково заміщений 5- або 6-членний гетероарил. 22. Сполука за будь-яким з пп.12-21, яка відрізняється тим, що А1 являє собою водень. 23. Енантіомер сполуки за будь-яким з пп.12-22, який відрізняється тим, що А1 являє собою метил, та атом вуглецю, до якого він приєднаний, має стереохімічну конфігурацію. 24. Сполука за п.12, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яка складається з наступного: 4-хлор-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)феноксіоцтова кислота, 4-бром-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)феноксіоцтова кислота, [4-бром-2-(1-піридин-2-іл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(3-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-етилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-бромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-фторфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-трифторметилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 8 {4-бром-2-[1-(3-бромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {2-[1-(2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]-4нітрофенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {2-[1-(2-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]-4етилфенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4-дибромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 2-[4-бром-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]пропіонова кислота, (S)-2-[4-бром-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, {4-бром-2-[1-(2-етоксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-етилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси]оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-феноксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-метилтіофеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-бром-4-метилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(4-бром-2-етилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2-метилтіо)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2-метилтіо)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4-диметилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,5-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфеніл)-1Н-піразол4-карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, {4-бром-2-[1-(2,6-діетилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,6-диметилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-етил-6-метилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 9 85512 10 {4-бром-2-[1-(2-хлор-6-метилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-1Н-піразол4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, [4-бром-2-(1-нафталін-1-іл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]оцтова кислота, {4-бром-2-[2-(4-хлорбензил)тіазол-4іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-фторфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-метоксифеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-хлорфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-фторбензил)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(2-трифторметилбензил)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фенокси}оцтова кислота, 4-бром-2-[3-(2,6-дихлорфеніл)ізоксазол-5карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(1-фенілциклопропіл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(2,4-дихлорфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]фенокси}оцтова кислота та їх солей, гідратів та сольватів. 25. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп.12-24 разом з фармацевтично прийнятним носієм. Даний винахід стосується застосування класу сполук, що являють собою ліганди рецептора CRTH2 (молекула, гомологічна хемоатрактивному рецептору, що експресується на Т-хелперних клітинах типу 2), в лікуванні захворювань, що відповідають на модулювання активності рецептора CRTH2, головним чином захворювань, що включають виражений запальний компонент. Винахід також стосується нових членів вказаного класу лігандів та фармацевтичних композицій з їх вмістом. Відомо багато класів протизапальних речовин, в тому числі нестероїдні протизапальні сполуки, відомі як НПЗП, та інгібітори циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2). Бензоїлфенілоцтова кислота та деякі похідні бензофенону з карбоксиметоксизамісниками в одному з кілець ідентифіковані як протизапальні речовини [див., наприклад, Khanum et. al. Bioorganic Chemistry Vol 32, No 4, 2004, pages 211-222 та цитовані в даній роботі посилання]. Повідомлялося,: що деякі похідні о-фенілкарбамоїл-феноксиоцтової кислоти та обензамідо-феноксиметилтетразолу є потенційними протизапальними речовинами, [див, наприклад, Dram et. Al. J. Pharm Pharmac, 1971, 23, 857864, and ibid 1970, 22, 684-693 WO 99/15520] розкриває декілька похідних бензофенону з карбоксиметокси- або тетразолілметокси-замісниками в одному з кілець, синтезовані як члени групи сполук, щодо яких вказано, що вони є активними як інгібітори рецептора, що активується проліфератором пероксисом (PPAR), та є корисними при численних патологічних станах, в тому числі діабеті, захворюванні серця та захворюванні, пов'язаному з порушенням кровообігу. Природний ліганд сполученого з G-білком рецептора CRTH2 - це простагландин D2. Як вказує його назва, CRTH2 експресується на Т-хелперних клітинах 2 типу (клітини ТН2), але також відомо, що він експресується на клітинах еозинофілів та базофілів. Активація клітини як результат зв'язування PGD2 з рецептором CRTH2 приводить до комплексної" біологічної реакції, що включає вивільнення медіаторів запалення. Підвищені рівні PGD2, таким чином, асоціюються з численними захворюваннями, які включають виражений запа льний компонент, наприклад, астмою та алергічним ринітом. Таким чином, блокування зв'язування PGD2 з рецептором CRTH2 представляє терапевтичну стратегію, корисну для лікування таких захворювань. Деякі низькомолекулярні ліганди CRTH2, що очевидно діють як антагоністи PGD2, відомі, наприклад з наступних патентних публікацій: [WO 03/097042, WO 03/097598, WO 03/066046, WO 03/066047, WO 03/101961, WO 03/101981, GB 2388540, WO 04/089885 та WO 05/018529]. Структури сполук антагоніста PGD2, що згадуються у вищенаведених публікаціях, мають ядро у вигляді біциклічної або трициклічної системи кілець, пов'язаної з індольним ядром індометацину, відомої протизапальної речовини, що, як відомо на цей час, зв'язується з CRTH2. Даний винахід є результатом ідентифікації класу сполук, що містять моноциклічне ядро, таке як тіазольне кільце, замісники в якому вибрані та орієнтовані моноциклічним ядром таким чином, щоб взаємодіяти з CRTH2 та зв'язуватися з ним Клас сполук, якого стосується даний винахід, таким чином, здатний модулювати активність CRTH2 та є корисним в лікуванні захворювань, при яких пацієнти отримують користь від такого модулювання, наприклад, астма та алергічний риніт. У відповідності до даного винаходу, пропонується застосування сполуки формули (І) або її солі, гідрату або сольвату у виробництві композиції для лікування захворювання, яке відповідає на модулювання активності рецептора CRTH2. (I) де А представляє карбоксильну груп у -СООН або карбоксильну бюізостеру, A1 являє собою водень або метил; кільце Аr1 являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або 5- або 6-членне моноцик 11 85512 лічне гетероарильне кільце, в якому АА1СНО- та L2 зв'язані з суміжними атомами кільця; кожне з кілець Аr2, Аr3 незалежно представляє феніл або 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце або біциклічну систему кілець, яка складається з 5-або 6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, конденсованого з бензолом або конденсованого з 5- або 6-членним моноциклічним гетероарильним кільцем, причому вказане кільце або система кілець необов'язково є заміщеними; t дорівнює 0 або 1, кожен з L2 та L3 незалежно представляє двохвалентний радикал формули -(Alk1)m-(Z)n(Alk2) p, де m, n та p незалежно дорівнюють 0 або 1, Alk1 та Alk2 незалежно являють собою необов'язково заміщений C1-C3алкіленовий або С2С3алкеніленовий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який може містити сумісний -О-, -S- або -NR- зв'язок, де R являє собою водень або C1-C3алкіл, та Ζ являє собою -О-; -S-; -С(=О)-; -SO2-; -SO-; NR-, -NRSO2-, -SO2NR -, -C(=O)NR-, -NRC(=O)-, NRCONH-, -NHCONR-, -NRC(=NR)NH-, NHC(=NR)NR-, -C(R)=N-NR- або -NR-N=C(R)-, де R являє собою водень або C1-C3алкіл; або двохвалентний 5- або 6-членний моноциклічний карбоциклічний або гетероциклічний радикал, за умови, що (A) загальна довжина L2 та L3 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 10 атомами вуглецю; та (B) L2 не є групою -С(=О)-, -C(=O)NR- або NRC(=O)-, коли Аr2 являє собою необов'язково заміщений феніл; та (C) (a) L2 не є зв'язком та (b) p в L2 не є О, коли η дорівнює 1 та Ζ являє собою арил або гетероарил, та (D) (a) L2 не є групою -О-, -SO2-, -NR-, CHRXRY- або -CH(RX)(ORY)-, де RX та RY незалежно являють собою водень, галоген, C1-C6алкіл, С2С6алкеніл, С2-С6алкініл або С 3-С7циклоалкіл, або з'єднані з утворенням кільця та (b) якщо ρ дорівнює 1 та n дорівнює 1 та Ζ являє собою арил або гетероарил, то Alk2 не є групою -CHRXRY - або CH(RX)(ORY)-, де RX та RY незалежно являють собою водень, галоген, C1-C6алкіл, С2-С6 алкеніл, С2С6алкініл або С 3-С7 циклоалкіл, або з'єднані з утворенням кільця. В одному аспекті винаходу в сполуках (І), довжина кожного з L2 та L3 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 5 атомами вуглецю та (іі) загальна довжина L2 та L3 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 7 атомами вуглецю та (ііі) ні один з L2 та L3 не включає більше двох R замісників, що відрізняються від водню. В більш вузькому аспекті винаходу можуть застосовуватися сполуки (І), як визначено вище, де А, являє собою водень та Ζ являє собою -О-; -S-; С(=О)-; -SO2-; -SO-; -NR-, - NRSO2-, -C(=O)NR-, NRCONH-, -NRC(=NR)NH- або -C(R)=N-NR-, де R являє собою водень або Сі-С 3 алкіл, або двохвалентний 5- або 6-членний моноциклічний карбоциклічний або гетероциклічний радикал 12 В іншому, більш вузькому аспекті, винаходу можуть застосовуватися сполуки (І), як визначено вище, де L2 являє собою -N=CR-, -OCR 2C(=O)NRN=CR-, -C(=O)NR-, -N=CR-, -C(=O)-, -CH=CHC(=O)-(CH2)0-3NRC(=O)-, -NRC(=O)(CH 2)0-3-, -O-N=CH-, CH2NRCH2-, -NR(CH2)1-3-, -(CH2)1-3NR-, -S-, СН2ОСН2-, -О(СН2)1-3-, -(СН2)1-3O -, -CH2SCH2-, S(CH2)0-3-, (CH2)0-3S-, дво хвалентний (С2С6)алкіленовий радикал, двохвалентний (С2С6)алкеніленовий радикал, або двохвалентний (С2-С6)алкініленовий радикал, де R являє собою водень або С1-С3алкіл. В додатковому, більш вузькому аспекті винаходу можуть застосовуватися сполуки (І), як визначено вище, де L2 являє собою -NRN=CH-, ON=CH- або -N=CH-; або L2 являє собою -С(=О)-, або L2 являє собою -NHC(=O)- або -C(=O)NH-. Незалежний аспект винаходу являє собою застосування сполуки формули (І), визначеної вище, або її солі, гідрату або сольвату у виробництві композиції для лікування захворювання, яке відповідає на модулювання активності рецептора CRTH2, де в сполуці (І): А представляє карбоксильну груп у -СООН або карбоксильну біоізостеру; А1 являє собою водень або метил, кільце Аr1 являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце або 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, в якому АА1СНО- та L2 зв'язані з суміжними атомами кільця; кожне з кілець Аr2, Аr3 незалежно представляє феніл або 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, або біциклічну систему кілець, яка складається з 5-або 6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, конденсованого з бензолом або конденсованого з 5- або 6-членним моноциклічним гетероарильним кільцем, причому вказане кільце або система кілець необов'язково є заміщеними; t дорівнює 0 або 1 ; L3 представляє двохвалентний радикал формули -(Alk1) m-(Z) n-(Alk2))p де m, n та p незалежно дорівнюють 0 або 1, Alk1 та АІк 2 незалежно являють собою необов'язково заміщений С 1-С3алкіленовий або С2С3алкеніленовий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який може містити сумісний -О-, -S- або -NR- зв'язок, де R являє собою водень або С1-С3алкіл, та Ζ являє собою -О-; -S-; -С(=О)-; -SO2-; -SO-; NR-, - NRSO2-, -SO2NR-, -C(=O)NR-, -NRC(=O)-, NRCONH-, -NHCONR-, -NRC(=NR)NH-, NHC(=NR)NR-, -C(R)=N-NR- або -NR-N=C(R)-, де R являє собою водень або С1-С3алкіл; або двохвалентний 5- або 6-членний моноциклічний карбоциклічний або гетероциклічний радикал; L2 представляє двохвалентний радикал, вибраний як одна з наступних формул (які в даному описі іноді мають назву "L2, набір А"), де (і) зв'язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr2", тоді як зв'язок, позначений **, означає "приєднаний до Аr1 ", або (іі) зв'язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr1", тоді як зв'язок, позначений **, означає "приєднаний до Аr2": 13 де R являє собою водень або С1-С3алкіл; та загальна довжина L2 та L3 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 10 атомами вуглецю. В більш вузькому визначенні даного аспекту винаходу, в сполуках (І): (і) довжина L3 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 5 атомами вуглецю та (іі) загальна довжина L2 та L3 не перевищує довжини нерозгалуженого 85512 14 насиченого ланцюга з 7 атомами вуглецю та (ііі) L3 не включає більше двох R замісників, що відрізняються від водню. У двох останніх аспектах винаходу в сполуках (І), А1 може бути воднем та L2 може бути однією з наступних формул (в даному описі іноді мають назву "L2, набір В") де зв'язок, позначений *, означає "приєднаний до Аr2", тоді як зв'язок, позначений **, означає "приєднаний до Аr1": 15 85512 де R являє собою водень або С1-С3алкіл. Сполуки, яких стосується винахід, визначені шляхом посилання на формулу (І) як результат досліджень в напрямку роз'яснення лігандзв'язуючого сайта CRTH2. Такі дослідження привели до загального висновку, що загальний фармакофор, який включає один негативно заряджений фрагмент, представлений АА1СНО-, а також два ароматичні та/або гідрофобні фрагменти, які представлені Ar2L2 та або H(Ar3)tL3-Ar1 або тільки Аr1 , розташованими приблизно в трикутнику, буде створювати розташування для взаємодії з сайтом зв'язування рецептора. Було зроблено висновок, що угр уповання замісників АА1CНО- та Аr 2L2 мають бути розташовані при суміжних атомах кільця Аr1 . Лінкери L2 та L3 забезпечують деяку гнучкість молекули для полегшення оптимального зв'язування. Обмеження довжини та заміщення для лінкерів L2 та L3 здійснюється з метою обмеження загального розміру молекули та складності структур для застосування у відповідності до винаходу. З метою усунення двозначності загальна довжина L2 та L3 дорівнює, для цілей даного опису та формули, сумі n2+n3, де n2 дорівнює кількості з'єднаних атомів в найкоротшому ланцюгу атомів від кінцевого атома до кінцевого атома лінкера L2 та L3 дорівнює кількості з'єднаних атомів в найкоротшому ланцюгу атомів від кінцевого атома до кінцевого атома лінкера L2. Переважно, сполуки за винаходом повинні мати молекулярну масу не більше 600. Необов'язкові замісники в будь-якому елементі сполук (І) дозволені у відповідності до визначення сполук (І). Такі замісники можуть модулюва ти фармакокінетичні властивості та розчинність, а також забезпечувати додаткову зв'язувальну взаємодію з рецептором. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування суб'єкта, який страждає на хворобу, чутливу до модулювання активності рецептора CRTH2, який включає введення суб'єкту кількості сполуки (І), як визначено та обговорено в даному описі, ефективної, щоб полегшити захворювання. Конкретно, сполуки, яких стосується винахід, є корисними в лікуванні захворювань, пов'язаних із підвищеними рівнями простагландину D2 (PGD2) або одного або більше активних метаболітів вказаних компонентів. Приклади таких захворювань включають астму, риніт, алергічний синдром дихальних шляхів, алергічний ринобронхіт, бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), назальний поліпоз, саркоїдоз, легеню фермера, фіброзну легеню, цистофіброз, хронічний кашель, кон'юнктивіт, атопічний дерматит, хворобу Альцгеймера, аміотрофний латеральний склероз, комплекс деменції СНІДу, хворобу Гентингтона, лобноскронєву деменцію, деменцію тілець Леві, судинну деменцію, синдром Гуійєна-Барре, хронічну демієлінізуючу полірадикулоневропатію, багатовогнищеву моторну невропатію, плексопатію, множинний склероз, енцефаломієліт, паненцефаліт, дегенерацію мізочка та енцефаломієліт, травму ЦНС, мігрень, інсульт, ревматоїдний артрит, анкілозуальний спондиліт, хворобу Бе хчета, бурсит, 16 зап'ястковий синдром, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, дерматоміозит, Синдром Елерса-Данлоса, фіброміалгію, міофасціальний біль, остеоартрит (ОА), остеонекроз, псоріатичний артрит, синдром Рейтера (реактивний артрит), саркоїдоз, склеродермію, синдром Сьоргена, захворювання м'якої тканини, хворобу Стілла, тендиніт, вузловий поліартеріїт, гранулематоз Вегенера, міозит (поліміозит, дерматоміозит), подагру, атеросклероз, червоний вовчак, системний вовчак червоний (СЧВ), діабет І типу, не фротичний синдром, гломерулонефрит, гостру і хронічну ниркову недостатність, еозинофільний фасциїт, синдром гіпер-lgE, сепсис, септичний шок, ішемічне реперфузійне пошкодження серця, відторгнення аллотрансплантата після трансплантації та хворобу "трансплантат проти хазяїна". Однак, сполуки за винаходом, перш за все, є корисними для лікування астми, риніту, алергічного синдрому дихальних шля хів та алергічного ринобронхіту. Багато згаданих вище сполук формули (І) самі по собі є новими, і винахід включає такі по суті нові сполуки. В даному описі термін "(Са-Сb)алкіл", де а та b являють собою цілі числа, позначає алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від а до b атомів вуглецю. Таким чином, якщо а дорівнює 1 та b дорівнює 6, наприклад, термін включає метил, етил, w-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутмп, н-пентил та н-гексил. В даному описі термін "двовалентний (Са-Сb) алкіленовий радикал" , де а та b являють собою цілі числа, позначає насичений вуглеводневий ланцюг, який містить від а до b атомів вуглецю і дві незайняті валентності. В даному описі термін "(Са-Сb)алкеніл", де а та b являють собою цілі числа, позначає алкенільний фрагмент з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від а до b атомів вуглецю, який включає як мінімум один подвійний зв'язок із стереохімією Ε або Ζ за придатних обставин. Термін включає, наприклад, вініл, аліл, 1- та 2-бутеніл, а також 2-метил-2-пропеніл. В даному описі термін "двовалентний (Са-Сb) алкеніленовий радикал" означає вуглеводневий ланцюг, який містить від а до а атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок та дві незайняті валентності. В даному описі термін " Са-Сb алкініл", де а та b являють собою цілі числа, позначає вуглеводневі групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю і містять додатково один потрійний зв'язок. Цей термін буде включати, наприклад, етиніл, 1- та 2-пропініл, 1-, 2- та 3-бутиніл, 1, 2-, 3- та 4-пентиніл, 1-, 2-, 3-, 4- та 5-гексиніл, 3-метил-1-бутиніл, 1-метил-2пентиніл. В даному описі термін "двовалентний (Са-Сb) алкініленовий радикал", де а та b являють собою цілі числа, позначає двовалентний вуглеводневий ланцюг, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, 17 85512 щонайменше один потрійний зв'язок і дві незайняті валентності. В даному описі термін "карбоциклічний" означає моно-, бі- або трициклічний радикал, що містить до 16 кільцевих атомів, всі з яких являють собою вуглець, та включає арил та циклоалкіл. В даному описі термін "циклоалкіл" означає моноциклічний насичений карбоциклічний радикал, що містить 3-8 атомів вуглецю та включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. В даному описі неконкретизований термін "арил" означає моно-, бі- або трициклічний карбоциклічний ароматичний радикал та включає радикали, що містять два моноциклічні карбоциклічні ароматичні кільця, які безпосередньо зв'язані за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративними прикладами таких радикалів є феніл, біфеніл та нафтил. В даному описі неконкретизований термін "гетероарил" означає моно-, бі- або трициклічний ароматичний радикал, який містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N та О, та включає радикали, що містять два таких моноциклічних кільця або одне таке моноциклічне кільце та одне моноциклічне арильне кільце, яке безпосередньо зв'язане за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративними прикладами таких радикалів є тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, піроліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, бензтриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, індоліл та індазоліл. В даному описі неконкретизований термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" включає "гетероарил", як визначено, та додатково означає моно-, бі- або трициклічний неароматичний радикал, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N та О, та гр упи, що складаються з моноциклічного неароматичного радикалу, що містить один або більше таких гетероатомів, який ковалентно зв'язаний з іншим таким радикалом або з моноциклічним карбоциклічним радикалом. Ілюстративними прикладами таких радикалів є піроліл, фураніл, тієніл, піперидиніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, піридиніл, піролідиніл, піримідиніл, морфолініл, піперазиніл, індоліл, морфолініл, бензфураніл, піраніл, ізоксазоліл, бензімідазоліл, метилендіоксифеніл, етилендіоксифеніл, малеінмідо та сукцинімідо групи. Термін "карбоксильна біоізостера" являє собою термін, знайомий медичним хімікам [див. наприклад "The Organic Chemistry of Drug Design та Drug Action", b y Richard B. Silverman, pub. Academic Press, 1992] та означає групу, яка має кислотно-основні властивості, подібні до властивостей карбоксильної групи Добре відомі карбоксильні біоізостери включають -SO2NHR або P(=O)(OH)(OR), де R являє собою, наприклад, водень метил або етил, -SO2OH, -P(=O)(OH)(NH 2), -C(=O)NHCN та групи формули: 18 Якщо не вказано інше, в контексті, в якому він зустрічається, термін "заміщений", коли він застосовується по відношенню до будь-якого фрагмента в даному описі, означає заміщений до чотирьох сумісних замісників, кожен з яких незалежно може являти собою, наприклад, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, гідрокси, гідрокси(С 1-С6)алкіл, меркапто, меркапто(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілтіо, галоген (в тому числі фтор, бром та хлор), повністю або частково фторований (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкокси або (С1-С3)алкілтіо, такий як трифторметил, трифторметокси та трифторметилтіо, нітро, нітрил (CN), оксо, феніл, фенокси, -COOR A, -COR A, OCORA, -SO2RA , -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, OCONRARB, -NRBCORA, - NRBCOORA, -NRBSO2ORA або -NRACONRARB, де RA та RB незалежно являють собою водень або (СгСе)алкільну груп у, або, у випадку, коли RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту, RA та RB разом з азотом можуть утворювати кільце циклічного аміну. Якщо замісник являє собою феніл або фенокси, його фенільне кільце може бути заміщене будь-яким з наведених вище замісників, за винятком фенілу або фенокси. "Необов'язковий замісник" може являти собою одну із згаданих ви ще гр уп. В даному описі термін "сіль" включає основноадитивні, кислотно-адитивні та четвертинні солі. Сполуки за винаходом, які є кислими за своєю природою, можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі, з основами, такими як гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксиди натрію та калію; гідроксидами лужноземельних металів, наприклад, гідроксидами кальцію, барію та магнію; з органічними основами, такими як N-метил-D-глюкамін, холін трис(гідроксиметил)аміно-метан, L-арпнін, L-лізин, N-етилпіперидин, дибензиламін і т. п.Ті сполуки (І), які є основними за своєю природою, можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі, з неорганічними кислотами, наприклад, з гідрофільними кислотами, такими як хлористоводнева або бромоводнева кислоти, сірчана кислота, азотна кислота або фосфорна кислота і т. п., та з органічними кислотами, наприклад, з оцтовою, винною, бурштиновою, фумаровою, малеїновою, яблучною, саліциловою, лимонною, метансульфоновою, р-толуолсульфоновою, бензойною, бензолсульфоновою, глутаміновою, молочною та мигдалевою кислотами і т. п.Сполуки, яких стосується винахід, можуть існувати в одній або більше стереоізомерних форм внаслідок присутності будьяких асиметричних атомів обмежень обертання, можуть існувати у вигляді численних стереоізомерів з стереохімією R або S при кожному хіральному центрі або у вигляді атропізомерів з стереохімією R або S при кожній хіральній вісі. Винахід включає всі такі енантіомери та діастереомери та їх суміші. 19 85512 Застосування проліків, таких як естери, сполук (І), яких стосується винахід, також є частиною винаходу. Для застосування у відповідності з описаними вище аспектами винаходу, в сполуках (І) можуть бути присутні наступні стр уктурні характеристики, в будь-якій сумісній комбінації: L2 може бути членом L2, набору А, згаданого вище (звичайно, L2, набір А включає L2, набір В); L2 може являти собою -N=CR-, OCR2C(=O)NR-N=CR -, -C(=O)NR-, -N=CR-, -C(=O), -CH=CHC(=O)-(CH 2)0-3NRC(=O)-, -NRC(=O)(CH 2)03-, -O-N=CH-, -CH 2NRCH 2-, -NR(CH 2)1-3-, -(CH 2)13NR-, -S-, -СН 2ОСН 2-, -O(CH 2)1-3-, -(CH 2)1-3 O-, CH2SCH2-, -S(CH2)0-3-, -(CH2) 0-3S-, двохвалентний (С2-С6)алкіленовий радикал, двохвалентний (С2С6)алкеніленовий радикал або двохвалентний (С2С6)алкініленовий радикал, де R являє собою водень або С 1-С3алкіл, L2 може являти собою -NRN=CH-, -ON=CH-, N=CH-, -C(=O)-, -NHC(=O)- або -C(=O)NH-; Аr2 може являти собою необов'язково заміщений феніл або 5- або 6-членне азотовмісне гетероарильне кільце, наприклад, піридил, піримідил, діазоліл, тіазоліл, оксазоліл, триазиніл, хінолініл, піролініл, фураніл, тіазоліл; Необов'язкові замісники в Аr2 можуть бути вибрані з наступного, фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (С1-С3aлкiл)NHSO2-, (С1С3алкіл)2NSО2-та нітро; Аr1 може являти собою необов'язково заміщене 5- або 6-членне азотовмісне гетероарильне кільце, наприклад, піридил, піримідил, діазоліл, тіазоліл, оксазоліл, триазиніл, хінолініл, піроліл, фураніл, тіазоліл, де L3 може бути зв'язаний з вуглецем кільця в (для 6-членного кільця) положенні 4 відносно радикалу АСНА1 О- або (для 5-членного кільця) в положенні 4, вважаючи, що радикал АСНА1О- розташований в положенні 1 та радикал Аr2L2- розташований в положенні 2 кільця; Аr1 може являти собою необов'язково заміщене фенільне кільце, де L3 зв'язаний з положенням 4 відносно радикалу АСН А1 О-, якщо t дорівнює 1, Аr 3 може являти собою необов'язково заміщене фенільне кільце або необов'язково заміщене 5- або 6-членне гетероарильне кільце, наприклад, піридил, піримідил, діазоліл, тіазоліл, оксазоліл, триазиніл, хінолініл, піроліл, фураніл або тіазоліл; необов'язкові замісники в кільці Аr1 або Аr3 можуть бути вибрані з наступного, фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, (С1С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (С1-С3алкіл)NНSО2-, (С1С3алкіл)2NSО2-, С1-С6алкіл, С1-С6алкокси, циклоалкіл, арил, арилокси, арил(С 1-С6) або арил(С 1С6алкокси)-; якщо t дорівнює 0, L3 може являти собою зв'язок, А може являти собою -СООН або карбоксильну біоізостеру, вибрану з -SO2NHR та P(=O)(OH)(OR), де R являє собою водень метил або етил, -SO2OH, -P(=O)(OH)(NH 2), -C(=O)NHCN та гр упи формул: 20 На цей час переважним є, щоб А являв собою карбоксил; А1 може бути воднем або метилом. Сполуки (І) для застосування у відповідності до винаходу включають сполуки формули (IV) та їх солі, гідрати або сольвати, які самі по собі вважаються по суті новими та які утворюють інший аспект винаходу де А, А1, L3, Аr3 , Аr2 та t є такими, як визначено та обговорено вище у відношенні формули (І), R13 представляє водень або один або більше необов'язкових замісників та L2 є членом L2 набору А, як визначено вище. Зазначене включає випадок, де А1 являє собою водень та L2 є членом L2 набору В, як визначено вище. Наступні структурні характеристики можуть бути присутні в сполуках (IV), в будь-якій сумісній комбінації: А може являти собою -СООН, або карбоксильну біоізостеру, вибрану з -SO2NHR та P(=O)(OH)(OR), де R являє собою водень метил або етил, -SO2OH, -P(=O)(OH)(NH 2), -C(=O)NHCN, та гр упи формул: На цей час переважним є, щоб А являв собою карбоксил; R13 може представляти один або більше замісників, вибраних з наступного: фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, (С1-С3алкіл)8О2-, NH2SO2-, (С1С3алкіл)NНSО2, (С1-С3алкіл)2NSО2-, С1-С6алкіл, С1С6алкокси, циклоалкіл, арил, арилокси, арил(С 1С6- або арил(С1-С6алкокси)-. Α1 може являти собою метил або А1 може бути воднем. Одна переважна підмножина сполук (IV) має формулу (IVA) де А, А1 L3, t, Ar3 , R13 є такими, як визначено та обговорено вище у відношенні сполук формули (І) та (IV), та R14 являє собою необов'язково заміщений феніл або 5- або 6-членний гетероарил. 21 85512 Інша переважна підмножина сполук (IV) має формулу (IVB): де Α1, L3, t та Аr 3 є такими, як визначено та обговорено вище у відношенні формул (І), (IV) та (IVA), та R14 являє собою необов'язково заміщений феніл або 5- або 6- членний гетероарил. Інша переважна підмножина сполук (IV) має формулу (IVC): де R13 представляє замісник, вибраний з наступного: фтор, хлор, бром, йод, (С1-С6алкіл, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкілмеркапто, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1-С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (С1С3алкіл)NНSО2-, (С1-С3алкіл)2NSО2- та нітро, та R14 являє собою необов'язково заміщений феніл або 5- або 6- членний гетероарил. В даній підмножині R14 може являти собою 2-заміщене, 2,4дизаміщене, 2,6-дизаміщене або 2,4,6тризаміщене фенільне кільце, де замісники вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, йод, (С1С6)алкіл, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкілмеркапто, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, (С1-С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (С1-С3алкiл)NНSО2-, (С1-С3алкіл)2NSО2- та ціано. Дана підмножина конкретно включає сполуки, в яких Α1 являє собою водень В будь-якій сполуці (І), (IV) (IVA), (IVB) або (IVC), визначеній та обговореній вище, де А1 являє собою метил, атом вуглецю, до якого він приєднаний, переважно має стереохімічну конфігурацію S. Конкретними новими сполуками за винаходом є наступні: 4-хлор-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)феноксиоцтова кислота, 4-бром-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)феноксиоцтова кислота, 4-бром-2-(1-піридин-2-іл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]оцтова кислота, 4-бром-2-[1-(2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(З-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-бромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 22 {4-бром-2-[1-(4-хлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-етилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-бромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-фторфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-трифторметилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(3-бромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {2-[1-(2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]-4нітрофенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {2-[1-(2-бромфеніл)-1Н-піразол-4-карбоніл]-4етилфенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4-дибромфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфеніл)-1Н-піразол4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфеніл)-1Н-піразол4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 2-[4-бром-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]пропіонова кислота, (S)-2-[4-бром-2-(1-феніл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфеніл)-1-Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2-хлорфеніл)-1-Н-піразол-4карбоніл]фенокси}-пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, {4-бром-2-[1-(2-етоксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-бром-2-етилфеніл)-1Н-піразол4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-феноксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-метилтіофеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-бром-4-метилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(4-бром-2-етилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2-феноксифеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2-метилтіо)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, (S)-2-{4-бром-2-[1-(2-метилтіо)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, {4-бром-2-[1-(2,4-диметилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,5-дихлорфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, 23 85512 2-{4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, 2-{4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}пропіонова кислота, {4-бром-2-[1-(2,6-діетил-феніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2,6-диметилфеніл)-1Н-піразол-4карбоніл]фенокси]оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-етил-6-метилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(2-хлор-6-метилфеніл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[1-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-1Нпіразол-4-карбоніл]фенокси}оцтова кислота, [4-бром-2-(1-нафталін-1-іл-1Н-піразол-4карбоніл)фенокси]оцтова кислота, {4-бром-2-[2-(4-хлорбензил)тіазол-4іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-фтор-феніл)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-метокси-феніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-хлорфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-5іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(4-фтор-бензил)-[1,2,4]оксадіазол5-іл]-фенокси}-оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(2,6-дихлор-бензил)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]-фенокси}-оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(2-трифторметилбензил)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фенокси}-оцтова кислота, 4-бром-2-[3-(2,6-дихлор-феніл)ізоксазол-5карбоніл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(1-фенілциклопропіл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фенокси}оцтова кислота, {4-бром-2-[3-(2,4-дихлорфеніл)[1,2,4]оксадіазол-5-іл]фенокси}оцтова кислота та їх солі, гідрати та сольвати. Винахід також включає фармацевтичні композиції, які включають сполуки, що належать до описаних вище сполук формули (IV), (IVA), (IVB) або (IVC), разом з фармацевтично прийнятним носієм. Композиції Як згадувалося вище, сполуки за даним винаходом здатні модулювати активність CRTH2 та є корисними в лікуванні захворювань, при яких пацієнти отримують вигоду від такого модулювання. Приклади таких захворювань були наведені вище ι включають астму, алергію та риніт. Буде зрозуміло, що конкретний рівень доз для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від численних факторів, в тому числі активності конкретної сполуки, яку використовують, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, стаді, харчування, часу введення, способу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських засобів, а також вираженості конкретного захворювання, яке підлягає лікуванню. Оптимальні рівні доз і частота введення буде визначена клінічним випробуванням, як цього вимагає фармацевтична практика. Сполуки за даним винаходом можуть бути виготовлені для введення будь-яким способом, який узгоджується з ίχ фармацевтичними властивостями. Композиції для прийому всередину можуть бути у формі таблеток, капсул, порошків, гранул, 24 пастилок, рідких препаратів або препаратів у вигляді гелю, таких як розчини або суспензії для перорального, місцевого застосування або стерильні розчини або суспензії для парентерального введення Таблетки і капсули для перорального ведення можуть бути у формі однодозової лікарської форми і можуть містити традиційні допоміжні речовини, такі як зв'язуючі агенти, наприклад сироп, акація, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон, наповнювачі, наприклад, лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, кальцію фосфат, сорбіт або гліцин, змащувальний агент для таблетування, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або кремнію діоксид, дезінтегранти, наприклад, картопляний крохмаль або прийнятні зволожувальні агенти, наприклад, натрію лаурилсульфат. На таблетки може бути нанесене покриття у відповідності до способів, добре відомих із звичайної фармацевтичної практики. Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути у формі, наприклад, водної або маслянистої суспензії, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для розведення водою або іншим придатним носієм перед використанням Такі рідкі препарати можуть містити традиційні добавки, наприклад, суспендувальні агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, сироп глюкози, желатин, гідрогенізовані харчові жири; емульгуючі агенти, наприклад, лецитин, сорбітан моноолеат або акація; неводні розчинники (які можуть включати харчові масла), наприклад, мигдалева олія, фракційоване кокосове масло, маслянисті естери, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, спирт або етиловий спирт; консерванти, наприклад метилабо пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінова кислота та, за бажанням, традиційні ароматизатори або барвники. Для місцевого застосування на шкірі лікарський засіб може бути введений в крем, лосьйон або мазь. Рецептури крему або мазі, які можуть бути використані для лікарського засобу, являють собою традиційні рецептури, добре відомі з рівня техніки, наприклад, як описано в стандартних посібниках з фармацевтики, наприклад, Британській Фармакопеї. Для місцевого застосування в оці лікарський засіб може бути введений у розчин або суспензію в придатному стерильному водному або неводному розчиннику. Також можуть бути включені добавки, наприклад, буфери, таю як натрію метабісульфіт або динатрію едетат; консерванти, в тому числі бактерицидні та фунгіцидні агенти, такі як фенілртуті ацетат або нітрат, бензалконію хлорид або хлоргексидин, та загущувальні агенти, такі як гіпромелоза. Лікарський засіб також може бути введений в лікарську форму для інгаляції, наприклад, назальний спрій, або інгалятори з сухим порошком або аерозолем. Активний інгредієнт також може бути введений парентерально в стерильному середовищі. В залежності від використаного розчинника і концентрації лікарський засіб може бути суспендований або розчинений в розчиннику. Переважно, в роз 25 85512 26 чиннику можуть бути розчинені допоміжні речовини, таю як місцево анестезувальні агенти, консерванти та буферизуючі агенти. Сполуки за даним винаходом можуть вводитися окремо, або як частина комбінованої терапії з іншими препаратами, які використовуються для лікування захворювань з основним запальним компонентом. У випадку астми, риніту та алергічного синдрому дихальних шляхів такі лікарські засоби включають кортикостероїди, інгаляційні бета-агоністи тривалої дії, бета-агоністи, кромолін, недокроміл, теофілін, антагоністи рецепторів лейкотрієна, антигістамінні засоби та антихолінергічні засоби (наприклад, іпратропій), і часто використовуються у вигляді назальних спреїв, інгаляторів з сухим порошком або аерозолей. У випадку артриту та подібних запальних захворювань інші відомі лікарські засоби включають глюкокортикостероїди, НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати - традиційні інгібітори синтезу простагландинів, інгібітори ЦОГ-2, саліцилати), а також протиревматичні лікарські засоби, які модифікують перебіг захворювання, таю як метотрексат, сульфасалазин, золото, циклоспорин). Шляхи синтезу Існують численні стратегії синтезу сполук (І) за даним винаходом, але всі вони засновані на хіміч них методах, відомих спеціалісту в галузі органічного синтезу Таким чином, сполуки у відповідності до формули (І) можуть бути синтезовані у відповідності до методик, описаних в стандартній літературі і є добре відомими спеціалісту в даній галузі. Типові літературні джерела – ["Ad vanced organic chemistry", 4 th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2 nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky), оглядові статті, наприклад, в "Синтез", "Асе . Chem. Res ", "Chem. Rev"], або первинні літературні джерела, виявлені шляхом інтерактивного стандартного літературного пошуку або з вторинних джерел, таких як ["Chemical Abstracts" або "Beilstein"]. В наступному обговоренні А представляє карбонову кислоту, карбоксильну біоізостеру або захи щену карбонову кислоту або біоізостеру або прекурсор вказаних груп.В останньому випадку застосовується стадія зняття захисту. А1 представляє водень або метил. Багато сполук, заявлених в даному винаході, можутьбути синтезовані шляхом реакції фенольного прекурсору з LG-CH(A1)-A, де LG являє собою груп у, що уходить, та А являє собою карбонову кислоту або захищений аналог або прекурсор або біоізостеру або і захищений аналог вказаної групи. Лінкер L2 може бути утворений шляхом з'єднання двох фрагментів з відповідними функціональними групами, при необхідності належним чином захищених, які містять La2 та Lb2 як реакційноздатні фрагменти, як показано нижче. La2 та Lb2 визначаються як будь-які фрагменти, що можуть реагувати, наприклад, шляхом нуклеофільного заміщення, приєднання до кратних зв'язків або реакції циклізації з утворенням даного лінкера L2, як показано на прикладах нижче. Наприклад, редактор зв'язків -L2-, що являє собою -Alk1-Z-(Alk2)p-, може бути утворений шляхом реакції Ar2-Alk1- "гp yпa, яка уходить" з нуклеофільним похідним H-Z-(Alk2)p-Ar 1(L1A)L3Ar 3H, де Ζ може являти собою О, S або NR та Alk1 може являти собою алкільну групу. Реакції також можуть здійснюватися шляхом обернення функціональності La2 та Lb2 з метою утворення зв'язку між Ζ та Alk2. Лінкери, що містять Z, який являє собою SO або SO2, можуть бути одержані окисненням відповідних похідних -(Alk 1)m-S-(Alk2) p- за відповідних умов. В подальших показових прикладах -L2- являє собою -Alk1-Z-(Alk2) p-, де Ζ являє собою NH(CO) або NHSO2, може бути утворений шляхом реакції Ar2-(Alk 1)-NH2 з ацилювальним похідним "група, яка уходить"-СО-(Аlk2)р-Аr 1(L1А)L3Аr 3Н або "група, яка yxoдить" -SO2-(Alk 2)p-Ar1(L1 A)L3Ar 3H, відповідно. Альтернативно, перетворення може бути здійснене безпосередньо з кислотами HO-CO-(Alk2)pAr1(L1 A)L3Ar 3H та HO-SO2-(Alk2) p-Ar1(L1 A)L3Ar3H, відповідно, з використанням придатних реагентів для сполучення, наприклад, дициклогексилкарбодіїміду (ДЦК) та промоторів, наприклад, 1гідроксибензотриазолу. Аналогічно, -L2-, що являє собою -Alk1-Z-(Alk2) p-, де Z, що являє собою NH(CO)NH, може бути утворений шляхом реакції Аr2-(АІк 1)-NH2 з похідним ізоціанату OCN-(Alk2)pAr1(L1 A)L3Ar 3H з використанням придатного кислотного або основного каталізу. Реакції також можуть бути здійснені шляхом обернення функціоналізації La2 та Lb2 з одержанням "ретро-зв'язків" у випадку NН(СО) або NHSO2. Аналогічно, зв'язки можуть буди створені між Ζ та Alk2. 27 85512 Каталізовані металами реакції сполучення, такі як реакція сполучення Штілле, реакція сполучення Сузукі, реакція Гека та реакція Соногашіра, є корисними в синтезі прикладів L2, що являє собою двохвалентний алкіленовий радикал, двохвалентний алкеніленовий радикал або двохвалентний алкініленовий радикал. Сполуки, де L2 являє собою гідразон, звичайно одержують традиційним способом шляхом реакції конденсації між відповідними гідразинами та альдегідами в етанолі або без розчинника. Подібним чином, L2, що являє собою -(Alk1)mZ-(Alk2) p-, де Ζ являє собою 5-членну гетероциклічну систему, наприклад, 28 може бути одержаний у відповідності до стандартних методик циклізації з використанням відповідних розчинників, каталізаторів та температур. Наприклад, утворення 1,2,4-триазолу досягають з Lа2, що являє собою ацилгідразид, та Lb2, що являє собою амід або тіоамід, або зворотною орі єнтацією La2 та Lb2. 1,2,4-Оксадіазол може бути одержаний з La2, що являє собою амідоксим, та Lb2, що являє собою карбоксильний естер, або зворотною орієнтацією La2 та Lb2. 1,3,4Оксадіазол може бути одержаний з La2, що являє собою ацилгідразид, та Lb2, що являє собою карбоксильний естер, або зворотною орієнтацією La2 та Lb2. Тіазол може бути одержаний з La2, що являє собою тіоамід, та Lb2, що являє собою αгалокетон, або зворотною орієнтацією La2 та Lb2. Ізоксазол може бути одержаний з La2, що являє собою алкін, та Lb2, що являє собою нітрилоксид або зворотною орієнтацією в реакції циклоприєднання. Аналогічним способом сполуки формули І можуть бути одержані шляхом утворення лінкера L3, у відповідності до методик, показаних для L2, як зображено нижче. Таким чином, La та Lb визначаються як будь-які фрагменти, які можуть реагувати, наприклад, шляхом нуклеофільного заміщення, приєднання до кратних зв'язків або реакції циклізації з утворенням даного лінкера, приклади чого приведені нижче. Фрагмент Аr1 може також бути центральним фрагментом, який використовується в сполученні з частинами L2 та L3 постадійним чином. Це може бути здійснене шляхом ароматичного заміщення ядра Аr1 для приєднання L2 та/або L3, в які далі можуть бути ведені функціональні групи для одержання кінцевих сполук Формули І. Крім того, фрагмент Аr1 також може бути зібраний шляхом реакцій циклізації кільця з реагентами, які містять L2 та L3 фрагменти або містять об'ємні додатки, наприклад, як показано нижче: або у формах, де функціональні групи далі можуть бути введені в кінцеві структури формули (І), як було описано раніше. Одна така ілюстрація наводиться нижче 29 85512 Наприклад, 1,2,4-триазоли можуть бути одержані з ацилгідразидів та амідів або тіоамідів; 1,2,4оксадіазоли - з амідоксимів та естерів карбонових кислот; 1,3,4-оксадіазоли - з ацилгідразидів та естерів карбонових кислот; тіазоли - з тіоамідів та αгалокетонів; піридини - за допомогою різноманітних реакцій конденсації та циклоприєднання. Фрагменти для збирання, які використовують в реакціях, є комерційно доступними або одержані у відповідності до стандартних методик, добре відомих фахівцю в даній галузі, як описано в ["Advanced organic chemistry, 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R. С. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2 nd Edition (Pergamon), A.R. Katntzky] або інших придатних літературних джерелах. Приклади в даному описі описують конкретні стратегії синтезу сполук, де Аr1 являє собою феніл. Аналогічні сполуки можна одержати шля 30 хом варіювання напівпродуктів, які використовують в Прикладах. Наступні Приклади ілюструють одержання сполук за даним винаходом. Деякі сполуки синтезували, а деякі були придбані з комерційних джерел У Прикладах: Загальні коментарі: Обробку мікрохвилями здійснювали в Personal Chemistry Emrys Optimizer. Спектри ЯМР одержували на інструменті Bruker Avance AMX 300МГц. РХ/МС здійснювали на серійному інструменті Agilent 1100. Методи РХ/МС були наступними: Аn10р8: Колонка: ХТеrrа MS C18; Швидкість потоку: 1,0мл/хв, Градієнт: 0-5хв: 15-100% MeCN у воді, 5-7½хв: 100% MeCN; Модифікатор: 5мМ амонію форміат; Метод МС-іонізація. API-ES (поз.). Аn10n8: Колонка: ХТеrrа MS C18; Швидкість потоку 1,0мл/хв; Градієнт 0-5хв. 15-100% MeCN у воді, 5-7½хв: 100% MeCN; Модифікатор: 5мМ амонію форміат, Метод МС-іонізація: API-ES (нег.). 31 85512 32 Загальна методика 1 (GP1): Конденсація 3-формілхромону з арилгідразином До 3-формілхромону (1,0ммоль) та арилгідразину (1,0ммоль) в етанолі (3,0мл) в пробірці для здійснення реакції додають 4,0Μ водн. КОН (1,0мл, 4,0ммоль). Пробірку закупорюють та нагрівають за допомогою мікрохвиль до 120°С, витримуючи при цій температурі протягом 7хв (420с). До реакційної суміші додають 3% НСІ до рН2год, додають 3% НСІ до рН