Амідосполуки та їх застосування як лікарських засобів

1. Сполука формули І: C2 2 94028 1 3 94028 R4 R 5 R 6 1A Q R3 R1 L q O B (W"-X"-Y"-Z") r Q2A (W"-X"-Y"-Z") s R9 R2 N Cy 4 R12 R 11 IIIb де: кільце B являє собою конденсований 5- або 6членний арил або конденсовану 5- або 6-членну гетероарильну групу; Q1 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q1A являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2A являє собою O, S, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; r означає 0, 1 або 2; s означє 0, 1 або 2; і сума r і s означає 0, 1 або 2; 13 14 кожен із R і R незалежно являє собою H, галоген, C1-4алкіл, C1-4галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd; R15 являє собою H, C1-4алкіл, C1-4галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, OH, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd; кожен із W, W і W незалежно являє собою відсутність замісника, C1-6алкіленіл, C2-6алкеніленіл, C2e e 6алкініленіл, O, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, SONRe або NReCONRf, де кожен зі згаданих C16алкіленілу, C2-6алкеніленілу, C2-6алкініленілу необов’язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, OH, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, аміно, C14алкіламіно або C2-8діалкіламіно; кожен із X, X і X незалежно являє собою відсутність замісника, C1-8алкіленіл, C2-8алкеніленіл, C28алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, арилалкеніл, циклоалкілалкеніл, гетероарилалкеніл, гетероциклоалкілалкеніл, арилалкініл, циклоалкілалкініл, гетероарилалкініл, гетероциклоалкілалкініл, кожен із яких необов’язково заміщений одним або декількома галогенами, CN, NO2, OH, C1-4алкокси, C14галогеналкокси, аміно, C1-4алкіламіно або C28діалкіламіно; кожен із Y, Y і Y незалежно являє собою відсутність замісника, C1-6алкіленіл, C2-6алкеніленіл, C2e e 6алкініленіл, O, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, R 10 , SONRe або NReCONRf, де кожен зі згаданих C16алкіленілу, C2-6алкеніленілу, C2-6алкініленілу необов’язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, OH, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, аміно, C14алкіламіно або C2-8діалкіламіно; кожен із Z, Z і Z незалежно являє собою H, галоген, CN, NO2, OH, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, аміно, C1-4алкіламіно або C2-8діалкіламіно, C16алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згадані, C16алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов’язково заміщені 1, 2 або 3 галогенами, C1-6алкілами, C26алкенілами, C2-6алкінілами, C1-4галогеналкілами, арилами, циклоалкілами, гетероарилами, гетероциклоалкілами, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd; де -W-X-Y-Z не є H; де -W-X-Y-Z не є H; де -W-X-Y-Z не є H; кожен із Ra і Ra незалежно являє собою H, C16алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; кожен із Rb і Rb незалежно являє собою H, C16алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; кожен із Rc і Rd незалежно являє собою H, C16алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Rc і Rd разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; кожен із Rc і Rd незалежно являє собою H, C16алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Rc і Rd разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; кожен із Re і Rf незалежно являє собою H, C16алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Re і Rf разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; m означає 1, 2, 3 або 4; n означає 0, 1, 2 або 3; p означає 0, 1, 2 або 3; і q означає 0; 5 за умови, що: обидва замісники R3 і R4 не є H або обидва замісники R5 і R6 не є H, або обидва замісники R7 і R8 не є H, або обидва замісники R9 і R10 не є H, де: кожна арильна група являє собою моноциклічний ароматичний вуглеводень, що включає 2, 3 або 4 конденсованих цикли, і містить від 6 до 20 атомів вуглецю; кожна гетероарильна група являє собою ароматичний моноциклічний гетероцикл або поліциклічний ароматичний гетероцикл, що містить 2, 3 або 4 конденсованих кільця, і має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з сірки, кисню або азоту, і включає від 1 до 20 атомів вуглецю; кожну циклоалкільну групу вибирають з групи, що включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил; і кожна гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічний неароматичний гетероцикл і поліциклічний гетероцикл, що включає 2, 3 або 4 конденсованих кільця, і містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з сірки, кисню або азоту, і включає від 1 до 20 атомів вуглецю; 2. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Cy являє собою феніл, необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 3. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Cy являє собою феніл, необов’язково заміщений 1 або 2 галогенами, CN, ціаноалкілами або піридилами. 4. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Cy є заміщеним. 5. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де L є відсутнім. 6. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де L означає (CR13R14)nO(CR13R14)p або (CR13R14)nS(CR13R14)p. 7. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де L означає S. 8. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де L означає O. 9. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де обидва замісники R1 і R2 є метилами. 10. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де -W-X-Y-Z являє собою галоген, ціано, , 94028 6 C1-4ціаноалкіл, нітро, C1-8алкіл, C2-8алкеніл, C18галогеналкіл, C10алкокси, C1-4галогеналкокси, OH, C1-8алкоксіалкіл, аміно, C1-4алкіламіно, C2OC(O)NRcRd, NRcС(O)Rd, 8діалкіламіно, c d c a NR С(=NCN)NR , NR С(O)OR , арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси, гетероарилалкілокси, гетероарилоксіалкіл, арилоксіалкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; де кожен зі згаданих C1-8алкілу, C1-8алкенілу, C18галогеналкілу, C1-8алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси, гетероарилалкілокси, гетероарилоксіалкілу, арилоксіалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, арилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкілу, гетероарилалкенілу, гетероарилалкінілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу необов’язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ціано, нітро, гідроксил-(C1-6алкілами), аміноалкілами, діалкіламіноалкілами, C1-4алкілами, C14галогеналкілами, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, OH, C1-8алкоксіалкілами, аміно, C1-4алкіламіно, C2c d a c d 8діалкіламіно, C(O)NR R , C(O)OR , NR С(O)R , (C1-4алкіл)сульфонілами, арилсульфонілами, арилами, гетероарилами, циклоалкілами або гетероциклоалкілами. 11. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де -W-X-Y-Z являє собою галоген, ціано, C1-4ціаноалкіл, нітро, C1-4нітроалкіл, C1-4алкіл, C14галогеналкіл, C1-4алкокси, C1-4галогеналкокси, OH, C1-8алкоксіалкіл, аміно, C1-4алкіламіно, C28діалкіламіно, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. 12. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де -W-X-Y-Z являє собою галоген, ціано, ціаноалкіл або піридил. 13. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, де -W-X-Y-Z являє собою галоген, C1C1-4галогеналкіл, OH, C1-4алкокси, C14алкіл, 4галогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил, гетероарил, арил, заміщений галогеном, гетероарил, заміщений галогеном. 14. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має формулу IIIa або IIIb: , 7 94028 R4 R 5 R 6 1A Q R3 R1 L q O B (W"-X"-Y"-Z") r Q2A (W"-X"-Y"-Z") s R9 R2 N Cy 8 R 10 R12 R 11 IIIb де: кільце B являє собою конденсовану 5- або 6членну арильну групу або конденсовану 5- або 6членну гетероарильну групу; Q1 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; , Q1A являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2A являє собою O, S, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; r означає 0, 1 або 2; s означає 0, 1 або 2; і сума r і s дорівнює 0, 1 або 2. 15. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має формулу IV: , де: Q1 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; кожен із замісників Q3 і Q4 незалежно являє собою СH або N; r означає 0, 1 або 2; s означає 0, 1 або 2; і сума r і s дорівнює 0, 1 або 2. 16. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q1 являє собою O, NH, CH2 або CO, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 17. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q2 являє собою O, S, NH, CH2, CO або SO2, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 18. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де один із замісників Q1 і Q2 являє со бою CO, а інший являє собою O, NH або CH2, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 19. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де один із замісників Q1 і Q2 являє собою CH2, і інший являє собою O, S, NH або CH2, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 20. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де один із замісників Q1 і Q2 являє собою O, і інший являє собою CO або CONH, причому згаданий CONH необов’язково заміщений -WX-Y-Z. 21. Сполука за п. 15, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q3 являє собою CH, необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 22. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має формулу V: 9 94028 10 , де: Q1 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2 являє собою O, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; кожен із замісників Q3 і Q4 незалежно являє собою СH або N; r означає 0, 1 або 2; s означає 0, 1 або 2; і сума r і s дорівнює 0, 1 або 2. 23. Сполука за п. 22, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q1 являє собою O, NH, CH2 або CO, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 24. Сполука за п. 22, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q2 являє собою O, S, NH, CH2, CO або SO2, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 25. Сполука за п. 22, або її фармацевтично прийнятна сіль, де один із замісників Q1 і Q2 являє собою CO, а інший являє собою O, NH або CH2, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 26. Сполука за п. 22, або її фармацевтично прийнятна сіль, де один із замісників Q1 і Q2 являє собою CH2, і інший являє собою O, S, NH або CH2, причому кожен зі згаданих NH і CH2 необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 27. Сполука за п. 22, або її фармацевтично прийнятна сіль, де один із замісників Q1 і Q2 являє собою O, і інший являє собою CO або CONH, причому згаданий CONH необов’язково заміщений -WX-Y-Z. 28. Сполука за п. 22, або її фармацевтично прийнятна сіль, де Q3 являє собою CH, необов’язково заміщений -W-X-Y-Z. 29. Сполука, вибрана з: 1-[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 2-{2-[(2-хлорбензил)тіо]-2-метилпропаноїл}2,3,3a,4,5,9b-гексагідро-1H-бензо[e]ізоіндолу; 4-[1,1-диметил-2-оксо-2-(3-оксо-1H,3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-1іл)етокси]бензонітрилу; 1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; {4-[1,1-диметил-2-оксо-2-(3-оксо-1H,3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-1іл)етокси]феніл}ацетонітрилу; {4-[1,1-диметил-2-оксо-2-(1H,3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-1іл)етокси]феніл}ацетонітрилу; 1-[2-метил-2-(4-піридин-2-ілфенокси)пропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 1-{2-[(4-фторбіфеніл-4-іл)окси]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; 1-{2-[(4-фторбіфеніл-4-іл)окси]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідину]; (1R)-1-[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(2,4-дихлорфенокси)-2-метилпропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-2-метилпропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-3-ону; 1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-7Hспіро[фуро[3,4-b]піридин-5,3-піролідин]-7-ону; 1-{2-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метилпропаноїл}-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 1-{2-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метилпропаноїл}-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідину]; (1R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; метил 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)піперазин-1-карбоксилату; пропіл 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)піперазин-1-карбоксилату; ізобутил 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)піперазин-1-карбоксилату; ізопропіл 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)піперазин-1-карбоксилату; етил 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)піперазин-1-карбоксилату; (1R)-1-(2-метил-2-{4-[4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]феніл}пропаноїл)3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 11 (1R)-1-(2-{4-[4-(етилсульфоніл)піперазин-1іл]феніл}-2-метилпропаноїл)-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-(2-{4-[4-(бутилсульфоніл)піперазин-1іл]феніл}-2-метилпропаноїл)-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-метил-2-(4-{4[(трифторметил)сульфоніл]піперазин-1іл}феніл)пропаноїл]-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-{2-[4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)феніл]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-{2-метил-2-[4-(4-пропіонілпіперазин-1іл)феніл]пропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-(2-{4-[4-(циклопропілкарбоніл)піперазин-1іл]феніл}-2-метилпропаноїл)-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-{2-[4-(4-ізобутирилпіперазин-1-іл)феніл]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-{2-метил-2-[4-(2-оксопіролідин-1іл)феніл]пропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-[3-(4-хлорфеніл)-2,2-диметилпропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(4-хлорфеніл)-2-метилпропаноїл]-7Hспіро[фуро[3,4-b]піридин-5,3-піролідин]-7-ону; (1R)-1-(2-метил-2-феноксипропаноїл)-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-2-метилпропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(2,4-дихлорфенокси)-2-метилпропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; (1R)-1-{2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенокси]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)-2метилпропаноїл]-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-[2-(4-хлор-2-метилфенокси)-2метилпропаноїл]-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; (1R)-1-{2-метил-2-[4(трифторметил)фенокси]пропаноїл}-3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 1-[2-метил-2-(4-піридин-2-ілфенокси)пропаноїл]3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-3-ону; 4-[1,1-диметил-2-оксо-2-(3-оксо-1H,3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-1іл)етокси]бензонітрилу; {4-[1,1-диметил-2-оксо-2-(3-оксо-1H,3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-1іл)етокси]феніл}ацетонітрилу; {4-[1,1-диметил-2-оксо-2-(1H,3H-спіро[2бензофуран-1,3-піролідин]-1іл)етокси]феніл}ацетонітрилу; 94028 12 1-{2-[(4-фторбіфеніл-4-іл)окси]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; трет-бутил 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етокси}феніл)-піперазин-1-карбоксилату; гідрохлориду (1R)-1-[2-метил-2-(4-піперазин-1ілфенокси)пропаноїл]-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідин]-3-ону; метил 4-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо1H,3H-спіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етокси}феніл)-піперазин-1-карбоксилату; 1-[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропаноїл]-3Hспіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-3-ону; 1-[2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропаноїл]-7-фтор3H-спіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-3-ону; 1-{2-[(4-фторбіфеніл-4-іл)окси]-2метилпропаноїл}-3H-спіро[2-бензофуран-1,3піролідину]; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)-N-метилпіридин-2-карбоксаміду; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1іл]етил}феніл)-N,N-диметилпіридин-2карбоксаміду; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1-іл]етил}-3фторфеніл)-N,N-диметилпіридин-2-карбоксаміду; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1-іл]етил}-3фторфеніл)-N-метилпіридин-2-карбоксаміду; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[2-бензофуран-1,3-піролідин]-1-іл]етил}-3фторфеніл)-N,N-діетилпіридин-2-карбоксаміду; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-1-іл]етил}3-фторфеніл)-N-метилпіридин-2-карбоксаміду; 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-1-іл]етил}3-фторфеніл)-N,N-диметилпіридин-2-карбоксаміду і 5-(4-{1,1-диметил-2-оксо-2-[(1R)-3-оксо-1H,3Hспіро[фуро[3,4-c]піридин-1,3-піролідин]-1-іл]етил}3-фторфеніл)-N,N-діетилпіридин-2-карбоксаміду або фармацевтично прийнятних солей перерахованих сполук. 30. Композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-29 і фармацевтично прийнятний носій. 31. Спосіб модулювання 11HSD1 або MR, в якому здійснюють взаємодію зазначених 11HSD1 або MR зі сполукою за будь-яким з пп. 1-29. 32. Спосіб за п. 31, де модулювання є інгібуванням. 33. Спосіб лікування захворювання у пацієнта, де зазначене захворювання пов’язане з експресією або активністю 11HSD1 або MR, який включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 129. 34. Спосіб за п. 33, де зазначене захворювання являє собою ожиріння, діабет, непереносимість глюкози, стійкість до інсуліну, гіперглікемію, гіпер 13 94028 14 тонію, гіперліпідемію, погіршення пізнавальної здатності, депресію, деменцію, глаукому, серцевосудинні розлади, остеопороз, запалення, серцевосудинні, ниркові або запальні захворювання, серцеву недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, захворювання коронарних артерій, тромбоз, стенокардію, захворювання периферичних судин, ураження стінок судин, інсульт, дисліпідемію, гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром або загальне ураження органа-мішені, пов’язане з альдостероном. 35. Спосіб лікування захворювання у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту, що потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 1-29, або її фармацевтично прийнятної солі, де вказане захворювання являє собою ожиріння, діабет, непереносимість глюкози, стійкість до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпідемію, погіршення пізнавальної здатності, депресію, деменцію, глаукому, серцево-судинні розлади, остеопороз, запалення, серцево-судинне, ниркове або запальне захворювання, серцеву недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, захворювання коронарних артерій, тромбоз, стенокардію, захворювання периферичних судин, ураження стінок судин, інсульт, дисліпідемію, гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром або загальне ураження органамішені, пов'язане з альдостероном. 36. Спосіб за п. 35, де вказане захворювання являє собою діабет типу 2. 37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-29, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для лікування захворювання у пацієнта, де вказане захворювання являє собою ожиріння, діабет, непереносимість глюкози, стійкість до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпідемію, погіршення пізнавальної здатності, депресію, деменцію, глаукому, серцево-судинні розлади, остеопороз, запалення, серцевосудинне, ниркове або запальне захворювання, серцеву недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, захворювання коронарних артерій, тромбоз, стенокардію, захворювання периферичних судин, ураження стінок судин, інсульт, дисліпідемію, гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром або загальне ураження органа-мішені, пов'язане з альдостероном. 38. Застосування за п. 37, де вказане захворювання являє собою діабет типу 2. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується модуляторів 11-гідроксистероїд дегідрогенази типу 1 (11HSD1) і/або мінералокортикоїдного рецептора (MR), їхніх композицій і способів їхнього застосування. Рівень техніки Глюкокортикоїди є стероїдними гормонами, які регулюють метаболізм, функціонування і розподіл жирів. В організмах хребетних глюкокортикоїди, крім того, мають сильний і різноманітний вплив на розвиток, нейробіологію, запальні процеси, кров'яний тиск, метаболізм і запрограмовану смерть клітин. У людей первинним глюкокортикоїдом ендогенного походження є кортизол. Кортизол синтезусться в пучковій зоні кори надниркових залоз під контролем часового нейроендокринного ланцюга зворотного зв'язку, який називається гіпоталамо-гіпофізно-адренальною (ΗΡΑ) віссю. Вироблення кортизолу в надниркових залозах проходить під керуванням адренокортикотропного гормону (АСТН), що є фактором, який виробляється і секретується передньою часткою гіпофіза. Саме вироблення АСТН у передній частці гіпофіза є високо регульованим процесом, який керується кортикотропін-рилізинг-гормоном (CHR), що виробляється паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. Вісь ΗΡΑ підтримує концентрації кортизолу в крові в обмежених межах, з наростанням при добовому максимумі або в періоди стресу, і зі швидким зменшенням під дією петлі негативного зворотного зв'язку, що виникає завдяки здатності кортизону пригнічувати вироблення АСНТ у пе редній частці гіпофіза і вироблення CRH у гіпоталамусі. Альдостерон являє собою інший гормон, який виробляється у корі надниркових залоз; альдостерон регулює калієвий і натрієвий гомеосіаз. П'ятдесят років тому в описі синдрому первинного альдостеронізму (Conn. (1955). J.Lab.Clin.Med. 45: 6-17) з'явилося повідомлення про роль надлишку альдостерону в захворюваннях людини. У цей час стало зрозуміло, що підвищений рівень альдостерону пов'язаний із згубним впливом на серце і нирки, і він є основним фактором, що додає внесок у захворюваність і смертність, як при серцевій недостатності, так і при гіпертонії. Два члени суперсімейства рецепторів ядерних гормонів, а саме глюкокортикоїдний рецептор (GR) і мінералокортикоїдний рецептор (MR), опосередковують дію кортизолу in vivo, тоді як первинним внутрішньоклітинним рецептором альдостерону є MR. Ці рецептори також часто називають "лігандзалежними факторами транскрипції", тому що їхня функціональність залежить від рецептора, що пов'язаний з їхнім лігандом (наприклад, кортизолом); при зв'язуванні з лігандом ці рецептори безпосередньо модулюють транскрипцію через зв'язувальні ДНК цинковмісні пальцеподібні домени і транскрипційноактивні домени. Історично основні детермінанти дії глюкокортикоїдів відносили до трьох першорядних чинників: 1) рівнів глюкокортикоїдів у крові (які є керованими в основному віссю ΗΡΑ), 2) зв'язування глюкокортикоїдів білками в крові та 3) внутрішньоклітинної густини рецептора в цільових тканинах. Останнім 15 часом була встановлена четверта детермінанта дії глюкокортикоїдів: тканиноспецифічний преренепторний метаболізм під дією глюкокортикоїдактивуючих та інактивуючих ферментів. Ці ферменти 11-бета-гідроксистероїд дегідрогенази (11--HSD) діють як пререцепторні регулюючі ферменти, які модулюють активацію GR і MR за рахунок регулювання глюкокортикоїдних гормонів. До цього часу були клоновані та охарактеризовані два ізоферменти 11--HSD, що розрізняються: 11HSD1 (відомий також як 11-бета-HSD типу 1, 11бетаHSD1, HSD11В1, HDL і HSD11L) і 11HSD2, 11HSDl і 11HSD2 каталізують взаємоперетворення гормонально активного кортизолу (кортикостерону у гризунів) і неактивного кортизону (11дегідрокортикостерону у гризунів). 11HSD1 широко розповсюджений у тканинах щурів і людини; експресія ферменту і відповідна мРНК були виявлені в легенях, яєчках і в найбільшій кількості в печінці та жирових тканинах. 11HSD1 каталізує як 11-бета-дегідрогенування, так і зворотну 11окислювально-відновну реакцію, хоча 11HSD1 діє в неушкоджeних клітинах і тканинах переважно як НАДФ-залежна оксиредуктаза, каталізуючи утворення активного кортизолу з інертного кортизону (Low et al. (1994) J.Mol.Endocrin. 13: 167-174) і, як повідомлялося, регулює доступ глюкокортикоїду до GR. Навпаки, 11HSD2, експресія якого виявлена в основному в цільових тканинах мінералокортикоїду, таких як нирки, плацента, товста кишка і слинні залози, діє як НАД-залежна дегідрогеназа, що каталізує перетворення кортизолу в неактивний кортизон (Albiston et al., (1994) Mol.Cell.Endocrin. 105: R11-R17) і, як було виявлено, захищає MR від надлишку глюкокортикоїдів, як, наприклад, від високих рівнів активного стосовно рецепторів кортизолу (Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216). In vitro MR зв'язує кортизол і альдостерон з однаковою спорідненістю. Однак, за рахунок експресії 11HSD2 активності альдостерону надається властивість тканинної специфічності (Funder et al., (1988), Science 242: 583-585). Інактивація кортизолу в кортизон під дією 11HSD2 на сайті MR дозволяє альдостерону зв'язуватися із цим рецептором in vivo. Зв'язування альдостерону з MR призводить до відділення лігандактивованого MR від мультибілкового комплексу, що містить супровідні білки, переміщення MR в ядро і його зв'язування із чутливими елементами в регуляторних ділянках промоторів цільових генів. У дистальному відділі нефрону нирки індукція сироватки та експресії глюкокортикоїдіндукованої кінази-1 (sgk-1) призводить до всмоктування іонів Na+ і води через епітеліальний натрієвий канал, а також до виведення калію з наступним збільшенням об'єму і гіпертонією (Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594). У людей підвищені концентрації альдостерону пов'язані з ендотеліальною дисфункцією, інфарктом міокарда, атрофією лівого шлуночка і смертю. У спробах модулювати ці хворобливі впливи приймалися різноманітні стратегії втручання з метою регулювання надлишкової активності альдостерону та ослаблення виникаючої гіпертонії і по 94028 16 в'язаних з нею наслідків для серцево-судинної системи. Інгібування ангіотензинконвертуючого ферменту (АСЕ) і блокада рецептора ангіотензину 1 типу (AT1R) є двома стратегіями, які безпосередньо впливають на систему ренін-ангіотензинальдостерон (RAAS). Однак, хоча інгібування АСЕ і застосування антагоністів AT1R спочатку зменшують концентрації альдостерону, концентрації цього гормону в крові повертаються до вихідних рівнів шляхом тривалого лікування (відомого як "виведення альдостерону"). Важливо відзначити, що спільне введення антагоністів MR спіронолактону або еплеренону безпосередньо блокує несприятливі результати цього механізму виведення і різко зменшує смертність пацієнтів (Pitt et al., New England J. Med.(1999), 341: 709-719; Pitt et al., New England J. Med. (2003). 348: 1309-1321). Отже, застосування антагоністів MR може бути важливою стратегією лікування для багатьох пацієнтів із гіпертонією та серцево-судинними захворюваннями, зокрема тих пацієнтів з гіпертонією, у яких є ризик ураження органа-мішені. Мутації в будь-якому з генів, що кодують ферменти 11-бета-HSD, пов'язані з патологією у людини. Наприклад, 11HSD2 експресується в чутливих до альдостерону тканинах, таких як дистальний відділ нефрону, слинна залоза і слизова оболонка товстої кишки, де його кортизолдегідрогеназна активність служить для захисту неселективного за своєю природою MR від забороненого захоплення кортизолом (Edwards et al., (1988) Lancet 2: 986-989). У людей із мутаціями в 11HSD2 має місце дефіцит кортизолінактиваційної активності та, у результаті цього, є синдром уявного надлишку мінералокортикоїду (який також називається "SAME"), що характеризується гіпертонією, гіпокаліємісю та утриманням натрію (Wilson et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci 95: 10200-10205). Аналогічно, мутації в 11HSD1, тобто основному регуляторі тканиноспецифічної біодоступності глюкокортикоїдів, а також у гені, що кодує спільно локалізований НАДФ-генеруючий фермент, тобто гексозу 6-фосфат дегідрогеназу (H6PD), можуть вести до дефіциту кортизон редуктази (CRD), за якого не відбувається перетворення кортизону в активний кортизол, що призводить до адренокортикотропінопосередкованого надлишку чоловічих статевих гормонів. Пацієнти з CRD виділяють практично всі глюкокортикоїди як метаболіти кортизону (тетрагідрокортизон) за низького рівня або відсутності метаболітів кортизолу (тетрагідрокортизолів). При пероральному введенні кортизону, пацієнти з CRD демонструють аномально низькі концентрації кортизолу в плазмі. У цих пацієнтів виявляється АСТНопосередкований надлишок чоловічих статевих гормонів (гірсутизм (зайве оволосіння), порушення менструального циклу, гіперандрогенізм), що нагадує за фенотипом синдром полікістозу яєчників (PCOS) (Draper et al. (2003) Nat.Genet. 34: 434439). Важливість осі ΗΡΑ у регулюванні зміни рівнів глюкокортикоїдів стає очевидною з того факту, що порушення гомеостазу в осі ΗΡΑ за рахунок або надлишкової, або недостатньої секреції або дії 17 призводить відповідно до синдрому Кушинга або хвороби Аддісона (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohmann (McGraw-Hill. New-York) 4th Ed.: 387-524). У пацієнтів зі синдромом Кушинга (рідкісне захворювання, що характеризується системним надлишком глюкокортикоїдів, причиною якого є пухлини надниркових залоз і гіпофіза) або у тих, що одержують глюкокортикоїдну терапію, розвивається оборотне вісцеральне ожиріння. Цікаво відзначити, що фенотип пацієнтів з синдромом Кушинга сильно нагадує фенотип пацієнтів з метаболічним синдромом Рівена (також відомим як синдром X або синдром інсулінорезистентності), симптоми якого включають вісцеральне ожиріння, непереносимiсть глюкози, резистентність до інсуліну, гіпертонію, діабет 2 типу та гіперліпідемію (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Однак, роль глюкокортикоїдів у переважних формах ожиріння людей залишалася нез'ясованою, тому що в більшості пацієнтів з метаболічним синдромом концентрації глюкокортикоїдів у крові не підвищуються. Фактично було продемонстровано, що при метаболічному синдромі дія глюкокортикоїдів на цільову тканину залежить не тільки від рівнів у крові, але і від внутрішньоклітинної концентрації, локально збільшеної дією глюкокортикоїдів у жировій тканині та скелетних м'язах. Були зібрані докази того, що ферментна активність 11pHSD1, яка регенерує активні глюкокортикоїди з неактивних форм і відіграє центральну роль у регулюванні внутрішньоклітинної концентрації глюкокортикоїдів, звичайно підвищена в жирових відкладеннях повних людей. Це передбачає певну роль локальної реактивації глюкокортикоїдів у появі ожиріння і метаболічного синдрому. З урахуванням здатності 11HSD1 регенерувати кортизол з наявного в крові інертного кортизону, приділялася значна увага ролі цього ферменту в посиленні глюкокортикоїдної функції. 11HSD1 експресується в багатьох ключових тканинах, багатих на GR, включаючи досить важливі для метаболізму тканини, такі як печінка, жирова тканина, скелетні м'язи і, як було постульовано, сам по собі сприяє тканиноспецифічному потенціюванню опосередкованого глюкокортикоїдами антагонізму інсулінової функції. З урахуванням а) фенотипічної подібності між надлишком глюкокортикоїду (синдром Кушинга) і метаболічним синдромом з нормальною кількістю глюкокортикоїдів у крові в останньому випадку, а також b) здатності 11HSD1 генерувати активний кортизол з неактивного кортизону тканиноснецифічним чином, було висунуте припущення, що основне ожиріння і пов'язані ускладнення метаболізму при синдромі X є наслідком підвищеної активності 11HSD1 у жировій тканині, що призводить до "хвороби Кушинга в жирових відкладеннях" (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213). Дійсно, було показано, що 11HSD1 активований у жировій тканині щурів і людей з ожирінням (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; 94028 18 Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Ця точка зору одержала додаткову підтримку в результаті досліджень трансгенних мишачих моделей. Специфічна для жирової тканини надлишкова експресія 11HSD1l під керуванням промотору аР2 у мишей, призводить до фенотипу, що дуже сильно нагадує метаболічний синдром людини (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 21662170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Важливо підкреслити, що цей фенотип розвивається без збільшення загального рівня кортикостерону в крові, але його розвиток скоріше викликаний місцевим виробленням кортикостерону в жирових відкладеннях. Зросла в цих мишей активність 11HSD1 (2-3 рази) дуже схожа на те, що спостерігається при людському ожирінні (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 14181421). Це передбачає, що опосередковане 11HSD1 місцеве перетворення інертного глюкокортикоїду в активний глюкокортикоїд може мати сильний вплив на чутливість усього організму до інсуліну. На основі цих даних можна було б передбачити, що зниження рівня 11 pHSDl призвело б до збільшення чутливості до інсуліну і переносимості глюкози, завдяки тканиноспецифічному дефіциту вмісту активних глюкокортикоїдів. Це фактично є тим випадком, який показаний у дослідженнях за участю 11HSD1-дефіцитних мишей, одержаних гомологічною рекомбінацією (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci: 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Ці миші з повністю відсутньою 11-кеторедуктазною активністю, підтверджують, що 11HSD1 кодує тільки активність, здатну генерувати активний корnикостерон з інертного 11дегідрокортикостерону. 11HSD1-дефіцитні миші стійкі до гіперглікемії, викликаної раціоном харчування і стресом, демонструють ослаблену індукцію глікогенних ферментів печінки (РЕРСK, G6P), показують зрослу чутливість до інсуліну в жировій тканині та мають поліпшений ліпідний профіль (знижений вміст тригліцеридів і підвищений вміст HDL, які захищають серце). Крім того, ці тварини демонструють стійкість до ожиріння, викликаного раціоном харчування з більшою кількістю жирів. У сукупності всі дослідження цих трансгенних мишей підтверджують роль місцевої реактивації глюкокортикоїдів у регулюванні печінкової та периферичної чутливості до інсуліну і наводять на думку, що інгібування активності 11HSD1 може виявитися корисним при лікуванні ряду захворювань, пов'язаних із глюкокортикоїдами, включаючи ожиріння, стійкість до інсуліну, гіперглікемію і гіперліпідемію. Були опубліковані дані на підтвердження цієї гіпотези. Нещодавно повідомлялося, що 11HSD1 відіграє певну роль у загальному ожирінні та виникненні метаболічного синдрому в людей. Підвищена експресія гена 11HSD1 пов'язана з аномаліями метаболізму у повних жінок і припускають, що згадувана підвищена експресія цього гена додає внесок у збільшене місцеве перетворення корти 19 зону в кортизол у жировій тканині повних людей (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17). Було показано, що новий клас інгібіторів 11HSD1, а саме, арилсульфонамідотіазоли, поліпшує чутливість печінки до інсуліну і знижує рівні глюкози в крові у гіперглікемічних ліній мишей (Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Крім того, нещодавно повідомлялося, що селективні інгібітори 11HSD1 можуть полегшити тяжкість гіперглікемії у мишей з генетичним діабетичним ожирінням. Таким чином, 11HSD1 являє собою перспективну фармацевтичну мішень для лікування метаболічного синдрому (Masuzaki. et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62). А. Ожиріння і метаболічний синдром Як показано вище, численні ланцюжки доказів наводять на думку, що інгібування активності 11HSD1 може бути ефективним у боротьбі з ожирінням і/або аспектами сукупного метаболічного синдрому, включаючи непереносимість глюкози, стійкість до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію й/або гіперліпідемію. Глюкокортикоїди відомі як антагоністи дії інсуліну, і зниження локальних рівнів глюкокортикоїдів шляхом інгібування внутрішньоклітинного перетворення кортизону в кортизол повинно підвищити печінкову або периферичну чутливість до інсуліну і потенційно зменшити вісцеральне ожиріння. Як зазначено вище, 11HSD1нокаутовані миші стійкі до гіперглікемії, демонструють знижену індукцію ключових печінкових глюконеогенних ферментів, показують чутливість жирової тканини до інсуліну, що помітно зросла, і мають поліпшений ліпідний профіль. Крім цього ці тварини показують стійкість до ожиріння, викликаного харчовим раціоном із високим вмістом жирів (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci: 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931938). Таким чином, прогнозується, що інгібування 11HSD1 призводить до численних корисних результатів у печінці, жировій тканині й/або скелетній мускулатурі, зокрема пов'язаних з ослабленням того або іншого компонента (компонентів) метаболічного синдрому і/або ожиріння. B. Функції підшлункової залози Відомо, що глюкокортикоїди інгібують стимульовану глюкозою секрецію інсуліну з бета-клітин підшлункової залози (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res 11: 555-560). Як при синдромі Кушинга, так і у діабетичних щурів лінії Zucker fa/fa помітно знижується стимульована глюкозою секреція інсуліну (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). Повідомлялося про мРНК і активності 11HSD1 у клітинах острівців підшлункової залози мишей ob/ob, причому інгібування цієї активності карбеноксолоном, що є інгібітором 11HSD1, поліпшує стимульоване глюкозою виділення інсуліну (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 3484134844). Таким чином, прогнозується, що інгібування 11HSD1 призводить до корисного впливу на підшлункову залозу, включаючи збільшення стимульованого глюкозою виділення інсуліну. C. Пізнавальна здатність і деменція 94028 20 Невеликий розлад пізнавальної здатності є звичайною віковою особливістю, яка зрештою може бути пов'язана із розвитком деменції. Як у літніх тварин, так і у людей похилого віку розходження між індивідуумами в загальній пізнавальній здатності пов'язані з мінливістю в довгостроковому впливі глюкокортикоїдів (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). Далі, передбачалося, що розлад осі ΗΡΑ, що призводить до хронічного впливу надлишку глюкокортикоїдів на деякі підвідділи мозку, додає внесок у зниження пізнавальної функції (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 11HSD1 у великій кількості знаходиться в мозку та експресується в багатьох підвідділах, включаючи гіпокамп, лобову кору і мозочок (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Лікування основних клітин гіпокампа інгібітором 11HSD1 карбеноксолоном захищає клітини від опосередкованої глюкокортикоїдами посилення нейротоксичності збудливої амінокислоти (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). Крім цього, 11HSD1-дефіцитні миші захищені від глюкокортикоїдасоційованої дисфункції гіпокампа, що пов'язана із старінням (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci.98: 4716-4721). У двох випадкових двічі сліпих перехресних дослідженнях із контролем по плацебо введення карбеноксолону поліпшувало швидкість мови і словесну пам'ять (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Таким чином, прогнозується, що інгібування 11HSD1 зменшує дію глюкокортикоїдів у мозку і захищає від несприятливих впливів глюкокортикоїдів на нервову діяльність, включаючи ослаблення пізнавальної здатності, деменцію і/або депресію. D. Внутрішньоочний тиск Глюкокортикоїди можуть застосовуватися місцево і системно для широкого кола станів у клінічній офтальмології. Одним з конкретних ускладнень за цих режимів лікування є кортикостероїдіндукована глаукома. Ця патологія характеризується значним збільшенням внутрішньоочного тиску (IOP). У найбільш розвиненій і важкій для лікування формі IOP може призвести до часткової втрати поля зору і, в остаточному підсумку, до сліпоти, IOP розвивається через взаємозв'язки між виробленням і відтоком водної внутрішньоочної рідини. Вироблення водної внутрішньоочної рідини здійснюється в непігментованих епітеліальних клітинах (NPE) і її відтік відбувається через клітини трабекулярної сітки. 11HSD1 локалізований у клітинах NPE (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683: Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) і його функція, імовірно, має відношення до посилення активності глюкокортикоїдів у цих клітинах. Ця точка зору була підтверджена спостереженням, що концентрація вільного кортизолу у водній внутрішньо очній рідині значно перевищує концентрацію кортизону (співвідношення 14:1). Функціональну значимість 11HSD1 для ока оцінювали з використанням інгібітора карбеноксолону у здорових добровольців (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). Після семи днів обробки карбеноксолоном IOP знизилося на 21 18%. Таким чином, прогнозується, що інгібування 11HSD1 в оці знизить локальні концентрації глюкокортикоїдів і IOP, забезпечуючи сприятливі результати в лікуванні глаукоми та інших очних розладів. Е. Гіпертонія Передбачалося, що речовини, які виробляються адипоцитами і викликають гіпертонію, такі як лептин і ангіотензиноген, залучені в патогенез пов'язаної з ожирінням гіпертонії (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Υ. Acad. Sci.892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev.21: 697-738). Лептин, що у надлишку секретується в а2-11HSD1 трансгенних мишах (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), здатний активувати різні шляхи симпатичної нервової системи, включаючи ті, які регулюють тиск крові (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Υ. Acad. Sci.892: 146-154). Крім цього було показано, що система ренін-ангіотензин (RAS) є основною детермінантою кров'яного тиску (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291). Ангіотензиноген, що виробляється в печінці та жировій тканині, є ключовим субстратом для реніну і запускає механізм активації RAS. Рівні ангіотензиногену, а також ангіотензину II і альдостерону в плазмі а211HSD1 трансгенних мишей помітно підвищені (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Це, імовірно, викликає розвиток підвищеного кров'яного тиску, який спостерігається у а2-11HSD1 трансгенних мишей. Введення цим мишам невисоких доз антагоніста рецептора ангіотензину II ліквідує цю гіпертонію (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Ці дані показують важливість локальної реактивації глюкокортикоїдів у жировій тканині та печінці, і наводять на думку, що гіпертонія може бути викликана або посилена активністю 11HSD1. Таким чином, прогнозується, що інгібування 11HSD1 і зниження рівнів глюкокортикоїдів у жировій тканині й/або печінці має сприятливий вплив на гіпертонію і пов'язані з гіпертонією серцево-судинні розлади. F. Захворювання кісток Глюкокортикоїди можуть негативно впливати на скелетні тканини. Тривала дія навіть помірних доз глюкокортикоїдів може призводити до остеопорозу (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) і підвищеного ризику переломів. Експерименти in vivo підтверджують несприятливий вплив глюкокортикоїдів як на кісткові резорбтивні клітини (також відомі як остеокласта), так і на кісткоутворювальні клітини (остеобласти). Було показано, що 11HSD1 є в культурах первинних остеобластів, а також у клітинах із кісток дорослої людини, що є, імовірно, сумішшю остеокластів і остеобластів (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375381), і інгібітор 11HSD1 карбеноксолон, як було показано, зменшує негативні впливи глюкокортикоїдів на утворення кісткових вузликів (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Таким чином, прогнозується, що інгібування 11HSD1 знижує локальну концентрацію глюкокортикоїдів в остеобластах і остеокластах, що приводить до сприятливих результатів при різних формах кісткових захворювань, включаючи остеопороз. 94028 22 У цей час розробляються низькомолекулярні інгібітори 11HSD1 для лікування або профілактики пов'язаних з 11HSD1 захворювань, як, наприклад, описаних вище. Наприклад, про деякі інгібітори на основі амідів повідомляється в WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 і WO 2004/065351. Антагоністи 11HSD1 оцінювалися в клінічних випробуваннях на людях (Kurukulasuriya, et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). У світлі експериментальних даних, що показують роль 11HSD1 у розладах, пов'язаних із глюкокортикоїдами, тобто в метаболічному синдромі, гіпертонії, ожирінні, стійкості до інсуліну, гіперглікемії, гіперліпідемії, діабеті 2 типу, надлишку чоловічих статевих гормонів (гірсутизмі, порушеннях менструального циклу, гіперандрогенізмі) і синдромі полікістозу яєчників (PCOS), бажаними є терапевтичні засоби, націлені на активізацію або пригнічення цих метаболічних шляхів за рахунок модулювання трансдукції сигналів за рівнем 11HSD1. Крім того, оскільки MR з однаковою спорідненістю зв'язується з альдостероном (його природним лігандом) і кортизолом, сполуки, від яких потрібна взаємодія з активним сайтом 11HSD1 (що зв'язується з кортизоном/кортизоном), також можуть взаємодіяти з MR і діяти як антагоністи. Оскільки MR залучений у розвиток серцевої недостатності, гіпертонії та споріднених патологій, у т. ч. атеросклерозу, артеріосклерозу, захворювань коронарної артерії, тромбозу, стенокардії, захворювань периферичних судин, ушкоджень судинних стінок, а також інсульту, необхідні антагоністи MR, причому вони також можуть застосовуватися при лікуванні складних серцевосудинних, ниркових і запальних патологій, включаючи розлади метаболізму жирів, у т. ч. дисліпідемію або гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, а також перераховані захворювання, пов'язані з діабетом типу 1, діабетом типу 2, ожирінням, метаболічним синдромом, стійкістю до інсуліну, а також загальним ураженням органа-мішені, пов'язаним з альдостероном. US 4,439,606 описує піперазинові сполуки, корисні для лікування артеріосклерозу шляхом інгібування жирної ацил-Со-Ахолестеринацилтранферази (АСАТ). US 5,668,138 описує піперазинові сполуки, корисні для лікування захворювань, асоційованих з сігма-рецепторами, таких як розлади руху. US 5,614,534 описує похідні ,-диметил-4-піперидинетанаміну як інгібіторів біосинтезу холестерину. US 5,981,754 описує 4арил-1-фенілалкіл-1,2,3,6-тетрагідропіридини, що мають нейротрофічну і нейрозаїтну активність. DE 2623579 розкриває похідні тієнопіридину, які мають протизапальну і інгібуючу активність відносно агрегації тромбоцитів. Moeller et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 1058-67 описує докази внутрішньо молекулярної передачі електрона у анодних амідних окисленнях у присутності електронних кілець. Mallams et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 877-893 описує похідні 1-(8-хлор-6,11-дигідро-5Н 23 бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]піридин-11іл)піперазину як інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази. Leonardi et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 427-37 описує похідні 2,4-диаміно-6,7диметоксіхіназоліну як антагоністи альфа1адренорецептора. Як показано в даному описі, є постійна потреба в нових поліпшених лікарських засобах, які націлені на 11HSD1 і/або MR. Сполуки, композиції і способи, описані в даній заявці, допомагають задовольнити ці та інші потреби. Суть винаходу Даний винахід, поряд із іншим, стосується сполук формули І: або їхніх фармацевтично прийнятних солей або проліків, причому складові частини формули визначені в тексті заявки. В іншому аспекті даний винахід стосується сполук формули VI: або їхніх фармацевтично прийнятних солей або проліків, причому складові частини формули визначені в тексті заявки. Далі даний винахід стосується композицій, що містять сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Далі даний винахід стосується способів модулювання 11HSD1 або MR за рахунок взаємодії зазначених 11HSD1 або MR зі сполуками за даним винаходом. Крім цього в даному винаході розроблені способи інгібування 11HSD1 або MR за рахунок взаємодії зазначених 11HSD1 або MR зі сполуками за даним винаходом. Далі в даному винаході розроблені способи інгібування перетворення кортизону в кортизол у клітинах. Далі в даному винаході розроблені способи інгібування вироблення кортизолу в клітинах. Далі в даному винаході розроблені способи підвищення чутливості до інсуліну в клітинах. Далі даний винахід стосується способів лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією 11HSD1 або MR. Далі даний винахід стосується застосування сполук і композицій за даним винаходом у терапії. 94028 24 Крім цього в даному винаході розроблені сполуки або композиції за даним винаходом для застосування в одержанні лікарських препаратів із метою застосування останніх у терапії. Детальний опис винаходу Даний винахід, поряд з іншим, стосується сполук формули І: або їхніх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L означає відсутність замісника, (CR13R14)m, 13 14 (CR R )nO(CR13Rl4)p, (CR13R14)nS(CRl3R14)p, 13 14 13 14 (CR R )nSO2(CR R )p, (CR13R14)nSO(CR13R14)p, (CR13R14)nCO(CR13R14)p або (CR13R14)nNR15(CR13R14)p: Кожен із R1 і R2 незалежно являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, C(O)ORa або C(O)NRcRd; Кожен з R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 і R12 незалежно являє собою Η або -W'-X'-Y'-Z'; Або R3 і R4 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''; Або R5 і R6 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''; Або R7 і R8 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''; Або R9 і R10 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''; Або R11 і R12 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 4-20-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''; Або R3 і R12 разом утворюють С1-4 алкіленовий місток необов'язково заміщений 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''Ζ''; Або R3 і R10 разом утворюють С1-4 алкіленовий місток необов'язково заміщений 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''Ζ''; Або R3 і R8 разом утворюють С1-4 алкіленовий місток необов'язково заміщений 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''Ζ''; Або R5 і R12 разом утворюють С1-4 алкіленовий місток необов'язково заміщений 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''Ζ'': 25 Або R5 і R10 разом утворюють С1-4 алкіленовий місток необов'язково заміщений 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''Ζ''; Або R7 і R12 разом утворюють С1-4 алкіленовий місток необов'язково заміщений 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''Ζ''; Кожен із R13 і R14 незалежно являє собою Н, галоген, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' або S(O)2NRc'Rd'; R15 являє собою Η, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, ОН, C(O)Rb', C(O)NRc'd', C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' або S(O)2NRc'Rd'; Кожен із W, W' і W'' незалежно являє собою відсутність замісника, С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, О, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe або NReCONRf, де кожен зі згаданих С1-6 алкіленілу, С2-6 алкеніленілу, С2-6 алкініленілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або C2-8 діалкіламіно; Кожен із X, X' і X'' незалежно являє собою відсутність замісника, С1-8 алкіленіл, С2-8 алкеніленіл, С2-8 алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, арилалкеніл, циклоалкілалкеніл, гетероарилалкеніл, гетероциклоалкілалкеніл, арилалкініл, циклоалкілалкініл, гетероарилалкініл, гетероциклоалкілалкініл, кожен із яких необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, CN, NO2, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або C2-8 діалкіламіно; Кожен із Υ, Υ' і Y'' незалежно являє собою відсутність замісника, С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, О, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, e e f SO2, SONR або NR CONR , де кожен зі згаданих С1-6 алкіленілу, С2-6 алкеніленілу, С2-6 алкініленілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або C2-8 діалкіламіно; Кожен із Ζ, Ζ' і Z'' незалежно являє собою Н, галоген, CN, NO2, OH, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або С2-8 діалкіламіно, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згадані, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 галогенами, С1-6 алкілами, С2-6 алкенілами, С2-6, алкінілами, С1-4 галогеналкілами, арилами, циклоалкілами, гетероарилами, гетероциклоалкілами, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd; де два замісники -W-X-Υ-Ζ разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, необов'язково утворюють 3-20-членну циклоалкільну групу або 3-20членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 групами W''-Φ''-Υ''-Ζ''; 94028 26 де два замісники -W'-X'-Y'-Z' разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, необов'язково утворюють 3-20-членну циклоалкільну групу або 320-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 групами W''-Φ''-Υ''-Ζ''; де -W-X-Υ-Ζ не є Н; де -W'-X'-Y'-Z' не є Н; де-W'-X'-Y'-Z'' не є Н; кожен із Ra і Ra' незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; кожен із Rb і Rb' незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; кожен із Rc і Rd незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арил алкіл або циклоалкілалкіл; або Rc і Rd разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; кожен із Rc' і Rd' незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6, алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Rc' і Rd' разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; кожен із Re і Rf незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; e f або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; m означає 1, 2, 3 або 4; n означає 0, 1, 2 або 3; p означає 0, 1, 2 або 3; і q означає 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення обидва замісники R3 і R4 не є Н. У деяких варіантах здійснення обидва замісники R5 і R6 не є Н. У деяких варіантах здійснення обидва замісники R7 і R8 не є Н. У деяких варіантах здійснення обидва замісники R9 і R10 не є Н. У деяких варіантах здійснення, якщо q являє собою 1, і один із замісників R7 і R8 є фенілом, інший замісник із числа R7 і R8 є С1-6 алкілом, С1-6 галогеналкілом, С2-6 алкенілом, С2-6 алкінілом, арилом або циклоалкілом; У деяких варіантах здійснення, якщо q являє собою 1, і один із замісників R7 і R8 є ОН, інший замісник із числа R7 і R8 не є 3(трифторметил)фенілом; і У деяких варіантах здійснення, якщо q являє собою 1, R7 і R8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють фрагмент, який відрізняється від такого, що має структуру: 27 94028 , де кожний із замісників R22 незалежно є Η або -W'-X'-Y'-Z', і де q7 означає 0, 1,2 або 3. У деяких варіантах здійснення Су являє собою арил, необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5-WX-Y-Z. У деяких варіантах здійснення Су являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення Сy являє собою 6-членний арил або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1 або 2 галогенами, ціано, С1-4 ціаноалкілами, нітро, С1-4 нітроалкілами, С1-4 алкілами, С1-4 галогеналкілами, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкілами, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, арилами, гетероарилами, циклоалкілами, гетероциклоалкілами, арилалкілами, гетероарилалкілами, циклоалкілалкілами або гетероциклоалкілалкілами. У деяких варіантах здійснення Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 галогенами, CN, ціаноалкілами або піридилами. У деяких варіантах здійснення Су є заміщеним. У деяких варіантах здійснення L відсутній. У деяких варіантах здійснення L означає (CR13R14)m, (CR13R14)nO(CR13R14)p, (CR13R14)nS(CR13R14)p, (CR13R14)nSO2(CR13R14)p, (CR13R14)nCO(CR13R14)p або (CR13R14)nNR8(CR13R14)p; У деяких варіантах здійснення L означає (CR6R7)nO(CR6R7)p або (CR6R7)nS(CR6R7)p. У деяких варіантах здійснення L означає S або SCH2. У деяких варіантах здійснення L означає S. У деяких варіантах здійснення L означає О або ОСН2. У деяких варіантах здійснення L означає О. У деяких варіантах здійснення кожен із R1 і R2 незалежно є метилом, етилом або пропілом. У деяких варіантах здійснення обидва замісники R1 і R2 є метилами. У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z являє собою галоген, ціано, С1-4 ціаноалкіл, нітро, С1-8 алкіл, С1-8 алкеніл, С1-8 галогеналкіл, С10 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкіл, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, OC(O)NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(=NCN)NRd, NRcC(O)ORa, арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси, гетероарилалкілокси, гетероарилоксіалкіл, арилоксіалкіл, арил, 28 гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл; де кожен зі згаданих С1-8 алкілу, С1-8 алкенілу, С1-8 галогеналкілу, С1-8 алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси, гетероарилалкілокси, гетероарилоксіалкілу, арилоксіалкілу, арилу, гетероарилу, циклоаткілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, арилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкілу, гетероарилалкенілу, гетероарилалкінілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ціано, нітро, гідроксі-(С1-6 алкілами), аміноалкілами, діалкіламіноалкілами, С1-4 алкілами, С1-4 галогеналкілами, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкілами, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcC(O)Rd, NRcS(O)2Rd, (С1-4 алкіл)сульфонілами, арилсульфонілами, арилами, гетероарилами, циклоалкілами або гетероциклоалкілами. У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z являє собою галоген, ціано, С1-4 ціаноалкіл, нітро, С1-4 нітроалкіл, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, С10 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкіл, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. У деяких варіантах здійснення -W-X-Y-Z являє собою галоген, ціано, ціаноалкіл або піридил. У деяких варіантах здійснення -W'-X'-Y'-Z' являє собою галоген, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил, гетероарил, арил, заміщений галогеном, гетероарил, заміщений галогеном. У деяких варіантах здійснення -W''-Φ''-Υ''-Ζ'' являє собою галоген, ціано, С1-4 ціаноалкіл, нітро, С1-8 алкіл, С1-8 алкеніл, С1-8 галогеналкіл, С10 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкіл, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, OC(O)NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(=NCN)NRd, NRcC(O)ORa, арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси, гетероарилалкілокси, гетероарилоксіалкіл, арилоксіалкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл: де кожен зі згаданих С1-8 алкілу, С1-8 алкенілу, С1-8 галогеналкілу, С1-8 алкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкілокси, гетероарилалкілокси, гетероарилоксіалкілу, арилоксіалкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, арилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкілу, гетероарилалкенілу, гетероарилалкінілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ціано, нітро, гідроксі-(С1-6 алкілами), аміноалкілами, діалкіламіноалкілами, С1-4 алкілами, С1-4 галогеналкілами, С1-4алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкілами, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcC(O)Rd, c d NR S(O)2R , (С1-4 алкіл)сульфонілами, арилсуль 29 фонілами, арилами, гетероарилами, циклоалкілами або гетероциклоалкілами. У деяких варіантах здійснення -W''-Φ''-Υ''-Ζ'' являє собою галоген, ціано, С1-4 ціаноалкіл, нітро, С1-4 нітроалкіл, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкіл, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. У деяких варіантах здійснення кожен із замісників R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11 і R12 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення кожен із замісників R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 і R12 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення кожен із замісників R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11 і R12 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення кожен із замісників R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 і R12 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення кожен із замісників R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 являє собою Η. У деяких варіантах здійснення R3 і R4 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 420-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення R5 і R6 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 420-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення R7 і R8 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 420-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення R9 і R10 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 420-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення R11 і R12 разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють 420-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1 або 2 -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення q означає 1. У деяких варіантах здійснення q означає 0. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II: 94028 30 групу; r означає 0, 1 або 2 і всі інші символи визначені вище в даній заявці. У деяких варіантах здійснення кільце А є моноциклічним, біциклічним або трициклічним. У деяких варіантах здійснення кільце А є біциклічним або трициклічним. У деяких варіантах здійснення кільце А є біциклічним. У деяких варіантах здійснення кільце А включає 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю, що утворюють цикли. У деяких варіантах здійснення кільце А включає 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю, що утворюють цикли, і, як мінімум, один гетероатом, вибраний із О, N і S, що входить до складу циклу. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II і R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, і R12 кожен означає водень. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II, і q означає 1. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II, і q означає 0. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II, і r означає 0. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II, і r означає 1. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II, і r означає 2. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу II, і -W''-Φ''-Υ''-Ζ'' являє собою галоген, ціано, С1-4 ціаноалкіл, нітро, С1-4 нітроалкіл, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, ОН, С1-8 алкоксіалкіл, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb: , де: кільце А являє собою 4-20-членну циклоалкільну групу або 4-20-членну гетероциклоалкільну де: Кільце В являє собою конденсовану 5- або 6членну арильну групу або конденсовану 5- або 6членну гетероарильну групу: 31 94028 Q1 являє собою О, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, СН2СН2, СОСН2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Q2 являє собою О, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; r означає 0, 1 або 2; s означає 0, 1 або 2; і сума r і s дорівнює 0, 1 або 2; і інші символи визначені вище в даній заявці. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і Q1 являє собою О, S, NH, СН2 або СО, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і Q2 являє собою О, S, NH, CH2, CO або SO2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою CO, і інший являє собою О, NH або СН2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою СН2, і інший являє собою О, S, ΝΗ або СН2, причому кожен зі згаданих ΝΗ і СН2 необов'язково заміщений -W''Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і один із замісників Q і Q" являє собою CO. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і кільце В є фенілом або піридилом. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і кільце В є фенілом. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і r означає 0. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IIIa або IIIb, і r означає 0 або 1. У деяких варіантах здійснення сполука за даним винаходом має формулу IV: 32 Q2 являє собою О, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Кожен із замісників Q і Q4 незалежно являє собою СН або N; r означає 0, 1 або 2; s означає 0, 1 або 2; і сума r і s дорівнює 0, 1 або 2; і інші символи визначені вище в даній заявці. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і Q1 являє собою О, NH, СН2 або СО, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і Q2 являє собою О, S, NH, CH2, CO або SO2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою CO, а інший являє собою О, NH або СН2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою СН2, і інший являє собою О, S, NH або СН2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і один із заміс1 2 ників Q і Q являє собою О, і інший являє собою CO або CONH, причому згаданий CONH необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і Q3 являє собою СН, необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і Q3 являє собою N. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і Q4 являє собою СН, необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і Q4 являє собою N. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і r означає 0 або 1. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу IV, і s означає 0 або 1. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V: , де: Q1 являє собою О, S, NH, СН2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; , 33 94028 34 де: Q1 являє собою О, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; 2 Q являє собою О, S, NH, CH2, CO, CS, SO, SO2, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2CH2, COCH2, CONH, COO, SOCH2, SONH, SO2CH2 або SO2NH; Кожен із замісників Q3 і Q4 незалежно являє собою СН або N; r означає 0, 1 або 2; s означає 0, 1 або 2; і сума r і s дорівнює 0, 1 або 2: і інші символи визначені вище в даній заявці. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і Q1 являє собою О, NH, СН2 або CO, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і Q2 являє собою О, S, NH, СН2, СО або SO2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою CO, а інший являє собою О, NH або СН2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою СН2, і інший являє собою О, S, NH або СН2, причому кожен зі згаданих NH і СН2 необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і один із замісників Q1 і Q2 являє собою О, і інший являє собою CO або CONH, причому згаданий CONH необов'язково -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і Q3 являє собою СН, необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і Q3 являє собою N. У деяких варіантах здійснення сполуки за да4 ним винаходом мають формулу V, і Q являє собою СН, необов'язково заміщений -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і Q4 являє собою N. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і r означає 0 або 1. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом мають формулу V, і s означає 0 або 1. У деяких варіантах здійснення Q1 і Q2 вибрані таким чином, що вони утворюють вставку, що містить 1, 2 або 3 атоми. В інших варіантах здійснення Q1 і Q2, якщо вони зв'язані один з одним, утворюють вставку, що включає зв'язки, які утворюють цикл і відрізняються від O-O і O-S. В іншому аспекті даний винахід стосується сполук формули VI: Кожен із R1 і R2 незалежно являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, C(O)ORa або C(O)NRcRd; Кожен із R13 і R14 незалежно являє собою Н, галоген, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORd', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' або S(O)2NRc'Rd': R17 являє собою арил, гетероарил, арилалкіл або гетероарилалкіл, кожен із яких необов'язково або їхніх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де: R являє собою феніл, Cy-S-, Cy-(CR13R14)m-Sабо Cy1-(CR13R14)m-, де феніл, що згадується, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; Су1 являє собою арил або циклоалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5-W-XY-Z; Ну являє собою: 35 заміщений одним або декількома замісниками -W''Φ''-Υ''-Ζ''; R18 являє собою Η або -W'-X'-Y'-Z'; R19 являє собою арил або гетероарил, кожен із яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками -W''-Φ''-Υ''-Ζ'': R20 являє собою Η або -W'-X'-Y'-Z'; R21 являє собою Η або -W-X-Y-Z; R22 являє собою арил, гетероарил, арилалкіл або гетероарилалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками -W''Φ''-Υ''-Ζ''; Кільце А' є конденсованою 5- або 6-членною арильною або конденсованою 5- або 6-членною гетероарильною групою, конденсованою 3-14членною циклоалкільною групою або конденсованою 3-14-членною гетероциклоалкільною групою; Кожен із W, W' і W'' незалежно являє собою відсутність замісника, С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, О, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe або NReCONRf, де кожен зі згаданих С1-6 алкіленілу, С2-6 алкеніленілу, С2-6 алкініленілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або С2-8 діалкіламіно; Кожен із X, X' і X'' незалежно являє собою відсутність замісника, С1-8 алкіленіл, С2-8 алкеніленіл, С2-8 алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклоалкілалкіл, арилалкеніл, циклоалкілалкеніл, гетероарилалкеніл, гетероциклоалкілалкеніл, арилалкініл, циклоалкілалкініл, гетероарилалкініл, гетероциклоалкілалкініл, кожен із яких необов'язково заміщений одним або декількома галогенами, CN, NO2, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або C2-8 діалкіламіно; Кожен із Y, Y' і Y'' незалежно являє собою відсутність замісника, С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, О, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, e e f SO2, SONR або NR CONR , де кожен зі згаданих С1-6 алкіленілу, С2-6 алкеніленілу, С2.6 алкініленілу необов*язково заміщений 1, 2 або 3 галогенами, ОН, Сі.4 алкокси, CY4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або С2-8 діалкіламіно: Кожен із Ζ, Ζ' і Z'' незалежно являє собою Н, галоген, CN, NO2, OH, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або С2-8 діалкіламіно, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згадані, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 галогенами, С1-6 алкілами, С2-6 алкенілами, С2-6 алкінілами, С1-4 галогеналкілами, арилами, циклоалкілами, гетероарилами, гетероциклоалкілами, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcC(=NCN)NRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd; де два замісники -W'-X'-Υ'-Ζ' разом з атомом, до якого вони обидва приєднані, необов'язково утворюють 3-20-членну циклоалкільну групу або 320-членну гетероциклоалкільну групу, необов"язково заміщену 1, 2 або 3 групами -W''-Φ''-Υ''Ζ''; 94028 36 де -W-X-Y-Z не є Н; де-W'-X'-Y'-Z' не є H; де -W''-Φ''-Υ''-Ζ'' не є Η; кожен із Ra і Ra' незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; кожен із Rb і Rb' незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл: кожен із Rc і Rd незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Rc і Rd разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; кожен із Rc' і Rd' незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Rc' і Rd' разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; кожен із Re і Rf незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, арилалкіл або циклоалкілалкіл; або Re і Rf разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; m означає 1, 2, 3 або 4; кожен із r1, r2, r3, r4 і r6 незалежно означає 0, 1, 2 або 3; r5 означає 1, 2, 3 або 4; і кожен із q1 і q2 незалежно означає 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення сполук формули VI за даним винаходом, якщо цикл А' є фенілом, R18 не є СОORа або C(O)NRcRd; У деяких варіантах здійснення сполук формули VI за даним винаходом, якщо R19 є фенілом, R20 означає Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил або циклоалкіл; і У деяких варіантах здійснення сполук формули VI за даним винаходом, якщо R20 означає ОН, R19 відрізняється від 3-(трифторметил)фенілу. У деяких варіантах здійснення сполук формули VI за даним винаходом, R17 являє собою арил або гетероарил, і кожен із них необов'язково заміщений одним або декількома -W''-Φ''-Υ''-Ζ''. У різних місцях даного опису, замісники сполук за даним винаходом розкриті в групах або в діапазонах. Це зроблено зокрема для того, щоб винахід включав будь-яку і кожну окрему підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "С1-6 алкіл" конкретно призначений для того, щоб окремо указати на метил, етил, С3 алкіл, С4 алкіл, С5 алкіл і С6 алкіл. Крім цього, варто взяти до уваги, що деякі аспекти даного винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів здійснення, також можуть реалізовуватися в комбінації, у вигляді єдиного варіанта здійснення. Навпаки, різні аспекти винаходу, які для стислості описані в контексті єдиного варіанта здійснення, також можуть реалізовуватися окремо або в будь-якій придатній підкомбінації. 37 Термін "n-членний*", де n означає ціле число, як правило, описує число атомів, що приймають участь в утворенні циклу у фрагменті, де кількість атомів, які утворюють цикл, дорівнює n. Наприклад, піперидиніл є прикладом 6-членного гетероциклоалкільного кільця і 1,2,3,4тетрагідронафталін є прикладом 10-членної циклоалкільної групи. Для сполук за даним винаходом, у яких той або інший символ заявляється більше ніж один раз, кожний символ може означати інший фрагмент, вибраний із групи Маркуша, що визначає цей символ. Наприклад, коли описується структура, що включає дві групи R, які одночасно присутні в одній сполуці, ці дві групи R можуть являти собою різні фрагменти, вибрані з визначеної для R групи Маркуша. В іншому прикладі, якщо необов'язково присутній у кількості декількох штук замісник позначений у такий спосіб: , мається на увазі, що замісник R може зустрічатися в кільці s раз, і кожен наступний замісник R може бути іншим. Далі, якщо в наведеному вище прикладі, визначено, що символ Q є групою, що включає водень, як, наприклад, коли зазначено, що Q є СН2, NH і т. д., будь-який не закріплений замісник, як, наприклад, R у наведеному вище прикладі, може заміняти водень у групі Q, так само як і водень у будь-якому іншому не змінному компоненті кільця. Далі мається на увазі, що сполуки за даним винаходом є стабільними. У даному описі термін "стабільний" стосується сполук, які досить стійкі, щоб витримати виділення з реакційної суміші та очищення до прийнятного ступеня чистоти і переважно здатні до включення до складу ефективного терапевтичного засобу. У даному описі термін "алкіл" означає вказівку на насичену вуглеводневу групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг. Приклади алкільних груп включають метил (Me), етил (Et), пропіл (наприклад, н-пропіл і ізопропіл), бутил (наприклад, нбутил, ізобутил, т-бутил), пентил (наприклад, нпентил, ізопентил, неопентил) і т. ін. Алкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. Термін "алкіленіл" стосується двовалентної зв'язувальної алкільної групи. Термін "алкеніл" у даному описі стосується алкільної групи, що включає один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкенільних груп включають етеніл, нропеніл і т. ін. Термін "алкеніленіл" стосується двовалентної зв'язувальної алкенільної групи. Термін "алкініл" у даному описі стосується алкільної групи, що включає один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл і т. ін. 94028 38 Термін "алкініленіл" стосується двовалентної зв'язувальної алкінільної групи. Термін "галогеналкіл" у даному описі стосується алкільної групи, що має один або кілька атомів галогенів як замісників. Приклади галогеналкільних груп включають CF3, C2F5, CHF2, СCl3, СНCl2, С2Cl5 і т. ін. Термін "арил" у даному описі стосується моноциклічних або поліциклічних (наприклад, що включають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т. ін. У деяких варіантах здійснення арильні групи містять від 6 до 20 атомів вуглецю. Термін ''циклоалкіл" у даному описі стосується неароматичних циклічних вуглеводнів, включаючи циклізовані алкільні, алкенільні та алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, такі, що містять 2, 3 або 4 конденсованих цикли) циклічні системи, а також спіроциклічні системи. Атоми вуглецю циклоалкільної групи, що беруть участь в утворенні циклу, можуть бути необов'язково заміщені оксо- або сульфідогрупами. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил і т. ін. Крім цього у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або кілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають зв'язок, включений в обидва цикли одночасно) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо- або тієнілпохідні пентану, пентену, гексану і т. ін. У даному описі "гетероарильними" групами називаються ароматичні гетероцикли, що мають у складі циклу хоча б один гетероатом, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноцикличні та поліциклічні (тобто, які містять 2, З або 4 конденсовані кільця) системи. Приклади гетероарильних груп включають, не обмежуючись перерахованим, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і т. ін. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група включає від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю і в інших варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група містить від 3 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або від 5 до 6 атомів, що утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група включає від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або від 1 до 2 гетероатомів. Термін "гетероциклоалкіл" у даному описі стосується неароматичних гетероциклів, що включають циклізовані алкільні, алкенільні та алкінільні групи, у яких один або декілька атомів вуглецю, що утворюють цикл, замінені гетероатомами, такими як атоми О, N або S. Гетероциклоалкільні групи можуть бути моно- або поліциклічними (наприклад, 39 включати 2, 3, 4 або більше конденсованих циклів або включати 2-циклічні, 3-циклічні, 4-циклічні спіросистеми (наприклад, такі, що містять від 8 до 20 атомів, що утворюють цикли)). Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, гіазолідиніл, імідазолідиніл і т. ін. Атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільних груп, що беруть участь в утворенні циклів, можуть бути необов'язково заміщені оксо- і сульфідогрупами. Крім цього у визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або кілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають зв'язок, включений в обидва цикли одночасно) з неароматичними гетероциклічними кільцями, наприклад фталімідил, нафталімідил і бензопохідні гетероциклів, такі як індоленова та ізоіндоленова групи. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 1 до 20 атомів вуглецю і в інших варіантах здійснення від приблизно 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 3 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7 або від 5 до 6 атомів, що утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група включає від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 3 подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 потрійних зв'язків. У даному описі термін "гало" або "галоген" включає фтор-, хлор-, бром- і йод-. У даному описі термін "алкокси" стосується -Оалкільної групи. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), т-бутокси і т. ін. Термін "галогеналкокси" у даному описі стосується -О-галогеналкільної групи. Прикладом галогеналкоксигрупи є OCF3. У даному описі термін "'арилалкіл" стосується алкілу, заміщеного арилом, і термін "циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного циклоалкілом. Прикладом арилалкільної групи є бензил. У даному описі термін "аміно" стосується NH2. У даному описі термін "алкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної алкільною групою. Термін "діалкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної двома алкільними групами. Сполуки, описані в даній заявці, можуть бути асиметричними (наприклад, можуть мати один або декілька стереоцентрів). Якщо не вказано інше, мають на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. У техніці відомі способи одержання оптично активних форм із оптично активних вихідних речовин, як, наприклад, розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Серед сполук, описаних у даній заявці, також можуть бути представлені багато геометричних ізо 94028 40 мерів олефінів, сполук із подвійним зв'язком C=N і т. ін., і всі такі стабільні ізомери також розглядаються в даному винаході. Описуються цис- і трансгеометричні ізомери сполук за даним винаходом, і сполуки можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. Розділення рацемічних сумішей сполук може бути виконане будь-яким із численних способів, відомих у техніці. Типовий спосіб включає фракційну кристалізацію із застосуванням "розділювальної хіральної кислоти", що є оптично активною органічною кислотою, здатною утворювати солі. Придатними розділювальними засобами для способів фракційної кристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D і L форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як камфорсульфонова кислота. Інші розділювальні засоби, придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоізомерію чисті форми метилбензиламіну (наприклад, S і R форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, N-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану і т. ін. Розділення рацемічних сумішей також може бути проведене за допомогою елюювання на колонці, наповненій оптично активним розділювальним засобом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатні склади розчинників для елюювання можуть бути визначені фахівцем у даній галузі техніки. Сполуки за даним винаходом також включають таутомерні форми, такі як кетоенольні таутомери. Крім цього сполуки за даним винаходом включають всі ізотопи атомів, що входять в інтермедіати і кінцеві сполуки. До ізотопів належать атоми, що мають такий самий атомний номер, але інші значення атомної маси. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Фраза "фармацевтично прийнятний" застосовується в даній заявці для позначення таких сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які в рамках обґрунтованої думки медицини, придатні для застосування в контакті із тканинами людей і тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, і які відповідають розумному відношенню користь/ризик. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі описаних у заявці сполук. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у даному описі стосується похідних розкритих сполук, у яких вихідна сполука модифікована шляхом перетворення наявного в ній кислотного або основного фрагмента у форму солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, не обмежуючись перерахованим, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, як, наприклад, амінів; лужні або органічні солі кислотних залишків, як, наприклад, карбонових кислот і т. ін. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві 41 солі вихідних сполук, утворені, наприклад, нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані звичайними хімічними способами з вихідних сполук, які містять основний або кислотний фрагмент. В основному, такі солі можуть бути одержані взаємодією вільних кислотних або основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю придатної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, або в їхній суміші; як правило, переважним є неводне середовище, таке як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Список придатних солей є в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton Pa., 1985, p. 1418 і Journal of Pharmaceutical Science 66, 2 (1977), причому кожне із зазначених джерел включене у даний опис у всій своїй повноті. Крім цього даний винахід включає проліки описаних у заявці сполук. У даному описі термін "проліки" стосується будь-яких носіїв з ковалентними зв'язками, які вивільняють активну вихідну лікарську сполуку при введенні в організм ссавця. Проліки можуть бути одержані за рахунок модифікації функціональних груп, що є у сполуках, таким чином, щоб модифіковані сполуки розщеплювалися до вихідних або при звичайній обробці, або in vivo. Проліки включають сполуки, у яких гідроксильні, аміно, сульфгідрильні або карбоксильні групи зв'язані з будь-якою групою, що відщеплюється при введенні в організм ссавця, утворюючи вільну гідроксильну, аміно, сульфгідрильну або карбоксильну групу, відповідно. Приклади проліків включають, не обмежуючись перерахованим, ацетати, форміати і бензоати спиртових і амінофункціонатьних груп сполук за даним винаходом. Одержання і застосування проліків обговорюється в Т. Higuchi і V. Stella. "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol 14 A.C.S. Symposium Series і в Bioreversible Carriers in Drug Design ed. Edward B.Roche. American Pharmaceuticl Assosiation and Pergamon Press, 1987, причому обидва джерела включені в дану заявку за допомогою посилання в усій повноті. Синтез Нові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані різноманітними способами, відомими фахівцеві в галузі органічного синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані із застосуванням способів, описаних нижче в даній заявці, спільно зі способами синтезу, відомими в техніці синтетичної органічної хімії або їхніми варіаціями, як є зрозумілим фахівцеві в даній галузі техніки. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані з легко доступних вихідних речовин із застосуванням описаних нижче загальних способів і методик. Варто взяти до уваги, що в цих способах зазначені типові або переважні умови проведення реакцій (тобто температури реакцій, час протікан 94028 42 ня, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск і т. ін.); якщо не зазначене інше, можуть також використовуватися й інші умови проведення реакцій. Оптимальні умови проведення реакцій можуть змінюватися залежно від конкретних використовуваних реагентів або розчинників, але такі умови можуть бути визначені фахівцем у даній галузі техніки за допомогою стандартних процедур оптимізації. Протікання описаних у даній заявці реакцій можна контролювати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого у техніці. Наприклад, за утворенням продукту можна стежити за допомогою засобів спектроскопії, як наприклад, спектроскопії ядерного магнітного резонансу (наприклад, 1Η або 13С), інфрачервоної спектроскопії, спектрофогомерії (наприклад, УФ-видимої) або мас-спектрометрії, або за допомогою хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Одержання сполук може включати здійснення захисту і зняття захисту різних хімічних груп. Необхідність захисту і зняття захисту, а також вибір придатних захисних груп може бути легко виконаний фахівцем у даній галузі техніки. Відомості про хімію захисних груп можуть бути знайдені, наприклад, у книзі Greene, at al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, що включена в дану заявку за допомогою посилання у всій своїй повноті. Реакції, що входять до способів, які описані в даній заявці, можуть проводитися в придатних розчинниках, які можуть бути легко підібрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути в основному не реакційноздатними стосовно вихідних речовин (реагентів), інтермедіатів або продуктів реакцій при температурах проведення реакцій, тобто температурах, які можуть змінюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може проводитися в одному розчиннику або в суміші декількох розчинників. Залежно від конкретної стадії реакції, може бути вибраний придатний розчинник для цієї конкретної стадії реакції. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, наприклад, із застосуванням шляхів синтезу і методик, які описані нижче. Ряд карбоксамідів формули 2 одержують способом, зображеним на схемі 1. Карбонову кислоту 1 можна сполучити зі циклічним аміном (наприклад, піперидином, піролідином і т. д., де а означає, наприклад, число від 0 до 10 і R' являє собою будь-який із замісників R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 або R12) із застосуванням сполучного реагенту, такого як ВОР (бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат) для одержання бажаного продукту 2. 43 94028 44 Схема 1 Ряд карбонових кислот формули 6 (де L може являти собою S, О і т. д.) може бути одержаний способом, зображеним на схемі 2. Реакція придатного тіолу або спирту 3 з метилбромацетатом у присутності основи, такої як карбонат натрію або калію, триетиламін або гідрид натрію в такому розчиннику, як тетрагідрофуран, ацетонітрил або дихлорметан, приводить до тіоефірів або простих ефірів 4. Обробка 4 надлишком алкілброміду або йодиду в присутності гідриду натрію і ДМФА або LDA (діізопропіламіду літію) і ТГФ або будь-якої іншої придатної комбінації основа/розчинник приводить до метилових ефірів 5, які при гідролізі основою дають карбонові кислоти 6. Схема 2 Якщо R1 відрізняється від R2, стадії алкілування можуть проводитися послідовно, як показано на схемі 3. Алкілування простих ефірів або тіоефірів 4 одним еквівалентом відповідного броміду або йодиду R1Br(I) у присутності NaH або LDA, або LiHMDS у ДМФА або ТГФ із наступним другим алкілуванням R2Br(I) у присутності NaH і ДМСО приводить до метилових складних ефірів 7, які при основному гідролізі дають бажані карбонові кислоти 8. Схема 3 З іншого боку, виходячи з придатних циклічних (ароматичних або гетероароматичних) кетонів або тіокетонів 9 і дотримуючись схеми 4, мо жна одержати ряд карбонових кислот формули 12. 45 94028 46 Схема 4 Ряд карбонових кислот формули 17, де L=O, S і т. д. може бути одержаний способом, зображеним на схемі 5. О- або S-алкілування сполук 13 придатним хлоридом або бромідом приводить до метилових ефірів 14. Алкілування 14 відповідним алкілбромідом або йодидом у присутності LDA приводить до метилових ефірів 15, які можуть піддаватися другому алкілуванню іншим алкілбромідом або йодидом у присутності NaH у ДМСО з утворенням відповідних складних ефірів 16. У висновку гідроліз основою дозволяє одержати бажані карбонові кислоти 17. Схема 5 З іншого боку, ряд карбонових кислот формули 21 (де L=O, S, і т. д. і m=1 або 2) може бути одержаний відповідно до схеми 6. Взаємодія відповідного спирту або тіолу 18 із хлорацетонітрилом у присутності етилату натрію при кип'ятінні зі Схема 6 зворотним холодильником приводить до нітрилів 19. Алкілування 19 стандартним способом, як показано на схемі 6, дозволяє одержати нітрили 20, які при гідролізі основою дають бажані карбонові кислоти 21. 47 З іншого боку (наприклад, якщо Су є гетероарилом) карбонові кислоти 27 можуть бути одержані взаємодією відповідного спирту з тіогліколевою кислотою 22 у присутності кислоти Льюїса, як, наприклад, трифторметансульфонату цинку 94028 48 при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Потім 23 може бути перетворений у бажану карбонову кислоту 27 за допомогою стандартних реакцій, як показано на схемі 7. Схема 7 Тіоефір 28 може бути окислений у відповідний сульфон 29 за допомогою 3хлорпероксибензойної кислоти. Дотримуючись схеми 8, можна одержати ряд карбонових кислот формули 31, як було описано раніше. Та ж послідовність реакцій (перетворення тіоефіру в сульфон) може застосовуватися на будь-якій з описаних раніше схем. Схема 8 Ряд карбонових кислот формули 36 може бути одержаний способом, зображеним на схемі 9. Метиловий ефір N-Boc гліцину 32 може піддаватися С алкілуванню в стандартній реакції з утворенням сполук 33. Наступне видалення групи Вос за допомогою ТФО і N-алкілування відповідним алкілбромідом або йодидом веде до утворення метилових ефірів 35, які при гідролізі основою дають бажані карбонові кислоти 36. 49 94028 50 Схема 9 З іншого боку, той самий ряд карбонових кислот формули 36 може бути одержаний способом, що є аналогічним до описаного вище, із за стосуванням відновного амінування після видалення групи Вос відповідно до схеми 10. Схема 10 Ряд карбонових кислот формули 40 може бути одержаний способом, відображеним на схемі 11. Реакція захищеного групою Cbz аміну 37 з 2бромметилацетатом приводить до метилових ефірів 38. Алкілування у показаній нижче станда ртній реакції дозволяє одержати метилові ефіри 39. Потім гідроліз основою приводить до бажаних карбонових кислот 40. Група Cbz може бути видалена реакцією гідрогенолізу на придатній стадії. 51 94028 52 Схема 11 Ряд 3-заміщених піролідинів 43 і 45 може бути одержаний способом, відображеним на схемі 12 (де R' являє собою -W'-X'-Y'-Z'). Сполука 41 може бути оброблена літійорганічною сполукою або реактивом Гриньяра для одержання спирту 42. Захисна група Вос сполуки 42 може бути ви далена обробкою ТФО з одержанням 3заміщеного піролідину 43. З іншого боку сполука 42 може бути оброблена НCl з утворенням алкену 44, наступне гідрування якого дає 3-заміщений піролідин 45. Схема 12 Ряд 3-заміщених піролідинів 47 може бути одержаний способом, відображеним на схемі 13 (де Ar являє собою ароматичний фрагмент). Послідовність каталізованих паладієм реакцій спо лучення алкену 46 з арилбромідами або гетероарилбромідами з наступним гідруванням приводить до бажаних 3-заміщених піролідинів 47. Схема 13 Ряд 3-гідроксил-4-заміщених піролідинів 49 може бути одержаний способом, відображеним на схемі 14 (де Ar являє собою ароматичний фрагмент). Алкен 46 може взаємодіяти з м-СРВА, що приводить до одержання відповідного епок сиду, який при обробці літійорганічною сполукою або реактивом Гриньяра в присутності Аl(Ме)3 або іншої кислоти Льюїса дає спирти 48. На останній стадії гідрогеноліз приводить до бажаних амінів 49. Схема 14 Ряд 3,3-дизаміщених піролідинів або піперидинів 53 може бути одержаний способом, відображеним на схемі 15 (Ar являє собою, наприклад, арил або гетероарил; n означає 1 або 2 і m означає 1 або 2). Кетон 50 може бути оброблений відповідним реагентом Віттіга з одержанням олефінової сполуки 51. Реакція 51 з органокупратом Ar2CuLi приводить до відповідних продуктів 1,4-приєднання 52. Захисну групу Cbz сполук 52 можна відщепити гідруванням з одержанням ба 53 жаних 94028 3,3-дизаміщених піролідинів або 3,3 54 дизаміщених піперидинів 53. Схема 15 Піролідин 56 також може бути одержаний за схемою 16. Обмін галогену на метал між арилйодидом 54 та ізопропілмагнійбромідом з наступ ною реакцією з N-Вос-3-оксопіролідином приводить до спіролакчону 55, що при кислотному відщепленні групи Вос дає бажаний піролідин 56. Схема 16 З іншого боку, піролідин 59 може бути одержаний відповідно до схеми 17. Орто-літіювання карбонової кислоти 57 з наступною реакцією одержаної літійорганічної сполуки з N-Boc-3 оксопіролідином приводить до спіролактону 58, що при кислотному відщепленні групи Вос дає бажаний піролідин 59. Схема 17 Піролідин 64 може бути одержаний способом, відображеним па схемі 18. 55 94028 56 Схема 18 N-Boc-2-арилпіперазини формули 68 можуть бути одержані відповідно до схеми 19 (де Ar означає ароматичний фрагмент), бромозаміщені складні ефіри 65 взаємодіють із етилендіаміном у присутності EtONa з утворен ням 2-арил-3-оксопіперазинів 66. Захист за допомогою Вос2О з наступним відновленням літійалюмінійгідридом приводить до бажаних монозахищених 2-арилпіперазинів 68. Схема 19 Ряд сполук 71 може бути одержаний способом, наведеним на схемі 20 (де кожен із Ri і Rii незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, циклоалкіл, арил і т. ін.). Карбонові кислоти 1 можна вводити у взаємодію з аміном, таким як піролідин, використовуючи ВОР або будь-який інший реагент для сполучення, з одержанням сполук 69. Гідроксильна група 69 може бути алкілована 2бромацетатом з одержанням сполук 70. Гідроліз трет-бутилового складного ефіру під дією ТФО, з наступною стандартною реакцією з різними амінами дає сполуки 71. Схема 20 Відповідно до схеми 21 (де Ar являє собою ароматичний фрагмент) гідроксильна група сполуки 69 може бути алкілована N-Вос-захищеним 2-аміноетилбромідом з утворенням сполук 72. Захисна група N-Boc сполук 72 може бути видалена ТФО. Вільна аміногрупа сполук 73, що утворюється, може бути звичайними способами пере 57 94028 творена у велику кількість сполук, що відповіда 58 ють формулі 74. Схема 21 Ряд сполук 78 може бути одержаний способом, відображеним на схемі 22 (де Ar може бути ароматичним фрагментом, алкілом або подібним замісником, кожен із R1 і R" незалежно являє собою Н, С1-6 алкіл, циклоалкіл, арил і т. ін., Riii і Riv являють собою, наприклад, Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл і т. д.). Карбоциклічні кислоти 1 можна вводити у взаємодію з 2 арилпіперазином 68, використовуючи ВОР або будь-який інший реагент для сполучення, що приводить до сполук 75. Після видалення групи Вос, сполуки 76 можуть бути алкілованими за допомогою 2-бромацетату з утворенням сполук 77. Гідроліз т-бутилового складного ефіру під дією ТФО з наступною стандартною реакцією з різними амінами може привести до сполук 78. Схема 22 Відповідно до способу, зображеного на схемі 23 (Riii і Riv являють собою, наприклад, Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, алкілсульфоніл, алкоксикарбоніл і т. д.) сполуки 76 можуть бути алкіловані N-Bocзахищеним 2-аміноетилбромідом з одержанням сполук 79. N-Вос-група сполук 79 може бути видалена при дії ТФО. Вільна аміногрупа сполук 79, що утворюється при цьому, може бути стандартними способами перетворена в сполуки, які відображаються формулою 80. 59 94028 60 Схема 23 Способи Сполуки за даним винаходом можуть модулювати активність 11HSD1 і/або MR. Мається на увазі, що термін "модулює" стосується здатності збільшувати або зменшувати активність ферменту або рецептора. Відповідно до цього, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в способах модулювання 11HSD1 і/або MR шляхом взаємодії цього ферменту або рецептора з одним або декількома сполуками або композиціями, що описані в даній заявці. У деяких варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можуть діяти як інгібітори 11HSD1 і/або MR. В інших варіантах здійснення сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися для модулювання активності 11HSD1 і/або MR в індивідуумів якщо буде потреба модулювання цього ферменту або рецептора шляхом введення модулюючої кількості сполуки за даним винаходом. Далі в даному винаході розроблені способи інгібування перетворення кортизону в кортизол у клітині, або інгібування вироблення кортизолу в клітині, якщо перетворення або вироблення кортизолу хоча б частково опосередковані активністю 11HSD1. Способи вимірювання швидкостей перетворення кортизону в кортизол і назад, а також способи вимірювання рівнів кортизону і кортизолу в клітинах є стандартними в техніці. Далі в даному винаході розроблені способи збільшення чутливості клітини до інсуліну за рахунок взаємодії клітини зі сполукою за даним винаходом. Способи вимірювання чутливості до інсуліну є стандартними в техніці. Далі даний винахід стосується способів лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією, у т. ч. аномальною активністю і надлишковою експресією 11HSD1 і/або MR в організмі індивідуумів (наприклад, пацієнтів) введенням індивідуумові за необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості або дози сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Приклади захворювань можуть включати будьякі захворювання, розлади або стани, які прямо або побічно пов'язані з експресією або активністю ферменту або рецептора. Пов'язані з 11HSD1 захворювання також можуть включати будь-які захворювання, розлади або стани, яким можна запобігти, полегшити або вилікувати модулюванням активності ферменту. Приклади пов'язаних з 11HSD1 захворювань включають ожиріння, діабет, непереносимість глюкози, стійкість до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпідемію, розлад пізнавальної здатності, деменцію, глаукому, серцево-судинні розлади, остеопороз і запалення. Інші приклади пов'язаних з 11HSD1 захворювань включають метаболічний синдром, діабет 2 типу, надлишок чоловічих статевих гормонів (гірсутизм, порушення менструального циклу, гіперандрогенізм) і синдром полікістозу яєчників (PCOS). Далі в даному винаході розроблені способи модулювання активності MR за рахунок взаємодії MR зі сполукою за даним винаходом, її фармацевтично прийнятною сіллю, проліками або композицією на її основі. У деяких варіантах здійснення модулювання може бути інгібуванням. Інші варіанти здійснення стосуються способів інгібування альдостерону, що зв'язується з MR (необов'язково в клітині). Способи вимірювання активності MR та інгібування зв'язування альдостерону є стандартними в техніці. Далі в даному винаході розроблені способи лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією MR. Приклади захворювань, пов'язаних з активністю або експресією MR включають, не обмежуючись перерахованим, гіпертонію, а також серцево-судинні, ниркові та запальні патології, такі як серцева недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, захворювання коронарних артерій, тромбоз, стенокардія, захворювання периферичних судин, ураження стінок судин, інсульт, дисліпідемія, гіперліпопротеїнемія, діабетична дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія і захворювання, пов'язані з діабетом 1 типу, діабетом 2 типу, метаболічним синдромом при ожирінні, стійкістю до інсуліну і загальним ураженням органів-мішеней, пов'язаним з альдостероном. Мається на увазі, що термін "клітина" у даному описі стосується клітин in vitro, ex vivo або in vivo. У деяких варіантах здійснення клітини ex vivo можуть бути частиною зразка тканини витягнутої з