Похідні сульфонаміду, їх одержання та застосування як лікарських засобів

1. Похідна сульфонаміду загальної формули (I) 2 R3 A O S (CH2 )n (11) 1 78252 (54) ПОХІДНІ СУЛЬФОНАМІДУ, ЇХ ОД ЕРЖАННЯ ТА ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ R2 N O (I) N R1 , де A є замісник, вибраний з групи, яку складають: - гетероароматичний 5- або 6-членний цикл, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, факультативно заміщений одним або двома атомами галогену, C1-C4-алкілом або фенілом чи 5- або 6-членним гетероарилом, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; UA ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ C2 A61K 31/404 (2007.01) A61K 31/4045 (2007.01) A61K 31/429 A61K 31/433 A61K 31/437 (2007.01) A61K 31/4439 (2007.01) A61K 31/454 (2007.01) A61K 31/4709 A61K 31/496 A61K 31/5377 (2007.01) A61P 25/18 (2007.01) A61P 25/22 (2007.01) A61P 25/24 (2007.01) A61P 25/28 (2007.01) A61P 43/00 C07D 209/14 (2007.01) C07D 401/04 (2007.01) C07D 401/12 (2007.01) C07D 401/14 (2007.01) C07D 403/06 (2007.01) C07D 409/12 (2007.01) C07D 409/14 (2007.01) C07D 417/12 (2007.01) C07D 471/04 (2007.01) C07D 513/04 (2007.01) 3 78252 4 - біциклічна гетероароматична система, яка місведенням реакції сполуки загальної формули (II) тить від 1 гетероатома до 3 гетероатомів, вибраабо однієї з її відповідним чином захищених похідних з кисню, азоту та сірки, факультативно заміних щена одним або двома атомами галогену або C1O O C4-алкілом; S (II) X, R1 є водень, C1-C4-алкіл або бензил; A n є 0, 1, 2, 3 або 4; де A відповідає визначенню, поданому ви ще для R2 є -NR 4R5 або гр упа формули загальної формули (I) за п. 1, а X є прийнятна відN N R , щеплювана група, в тому числі атом галогену, зокN N R , , N N O , , , N рема хлору; R з 5-аміноіндолом загальної формули (III) або однією з його придатним чином захищених похідних 1 1 1 N N , N N N , , N , N R3 R1 , R1 де пунктирними лініями позначено факультативний хімічний зв’язок; R3, R4 та R5, незалежно один від одного, є водень або C1-C4-алкіл; або одна з її фізіологічно прийнятних солей. 2. Сполука за п. 1, вибрана з групи перелічених нижче сполук: [1] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-5-хлор3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [6] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-5хлортіофен-2-сульфонамід, [7] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [9] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-6хлорімідазо[2,1-b]тіазол-5-сульфонамід, [10] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [11] гідрохлорид N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Hіндол-5-іл]-5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2сульфонаміду, [14] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1H-індол-5-іл]-5хлортіофен-2-сульфонамід, [16] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1H-індол-5іл]хінолін-8-сульфонамід, [19] N-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)метил-1H-індол-5іл]-5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [20] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-5-(2піридил)тіофен-2-сульфонамід, [21] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1H-індол-5-іл]2,1,3-бензотіадіазол-4-сульфонамід, [22] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1H-індол-5іл]хінолін-8-сульфонамід, [27] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1H-індол-5-іл}-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [30] N-[3-диметиламінометил-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [32] N-[3-(2-дипропіламіноетил)-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [33] N-[3-(2-дибутиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [38] N-[3-(октагідроіндолізин-7-іл)-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [39] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1H-індол-5-іл]-6хлорімідазо[2,1-b]тіазол-5-сульфонамід, [43] N-[3-(3-діетиламінопропіл)-1H-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [44] N-{3-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1H-індол-5-іл}-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід, [50] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1H-індол-5іл}хінолін-8-сульфонамід. 3. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (I) за п. 1, який відрізняється про (CH2 )n R2 N H (III) N R1 , де n, R1, R2 та R3 відповідають визначенням, поданим вище для загальної формули (I) за п. 1; з одержанням відповідного сульфонаміду та факультативним відщепленням від нього груп захисту. 4. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (I) за п. 1, де R1, R2, R4 , n та A відповідають поданим вище визначенням за п. 1, а R3 є C1-C4-алкіл, який відрізняється проведенням реакції сполуки загальної формули (I), де R1, R2, R4, n та A відповідають поданим вище визначенням за п. 1, а R3 є атом водню, з галоїдним алкілом або діалкілсульфатом. 5. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (I) за п. 1, де R1, R3 та A відповідають поданим вище визначенням за п. 1, n=0, а R2 є 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, заміщений у положенні 1 радикалом R1, який відрізняється проведенням реакції сполуки загальної формули (I), де R1, R3 та A відповідають поданим вище визначенням за п. 1, n=0, а R2 є атом водню, з 4піперидоном, заміщеним у положенні 1 радикалом R1. 6. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (I) за п. 1, де R 1, R3 та A відповідають поданим вище визначенням за п. 1, n=0, а R2 є 4-піперидиніл, заміщений у положенні 1 радикалом R1, шляхом відновлення сполуки загальної формули (I), де R 1, R3 та A відповідають поданим вище визначенням за п. 1, n=0, а R2 є 1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл, заміщений у положенні 1 радикалом R1. 7. Спосіб одержання фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули (I) за п. 1, який полягає в проведенні реакції сполуки загальної формули (I) з мінеральною або органічною кислотою у придатному розчиннику. 8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить, окрім фармацевтично прийнятного наповнювача, щонайменше одну сполуку загальної формули (I) або одну з її фізіологічно прийнятних солей за п. 1 або п. 2. 9. Сполука за п. 1 для профілактики або лікування неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам’яті та сенільної деменції та інших процесів деменції, в яких домінує дефіцит пізнавальної здатності, психозів, дитячої гіперкінезії (гіперакти 5 78252 6 вності з дефіцитом уваги, ADHD) та інших розлащена одним або двома атомами галогену або C1дів, опосередкованих рецептором серотоніну 5C4-алкілом; HT6, у сса вців, в тому числі у людей. R1 є водень, C1-C4-алкіл або бензил; 10. Застосування похідної сульфонаміду загальної n є 0, 1, 2, 3 або 4; формули (I) R2 є -NR 4R5 або гр упа формули R3 A O S (CH2 )n R2 N N R1 , N N , R1 , O , N N N O , N , R1 (I) N N R1 , N , N N N , , N , N R1 , R1 де A є замісник, вибраний з групи, яку складають: - гетероароматичний 5- або 6-членний цикл, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, факультативно заміщений одним або двома атомами галогену, C1-C4-алкілом або фенілом чи 5- або 6-членним гетероарилом, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; - біциклічна гетероароматична система, яка містить від 1 гетероатома до 3 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту та сірки, факультативно замі де пунктирними лініями позначено факультативний хімічний зв’язок; R3, R4 та R5, незалежно один від одного, є водень або C1-C4-алкіл; або однієї з її фізіологічно прийнятних солей при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам’яті та старечої деменції та інших деменцій, в яких домінує дефіцит пізнавальної здатності, психозів, дитячої гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, ADHD) та інших розладів, опосередкованих рецептором серотоніну 5-HT6, у ссавців, в тому числі у людей. Цей винахід стосується нових похідних сульфонаміду загальної формули (І), а також їхніх фізіологічно прийнятних солей, способів їх одержання, їх застосування як лікарських засобів в медицині та/або у ветеринарії та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або солі. ми та шлунково-кишкового тракту, наприклад, слизового коліту. Сполуки, які мають антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ6, є корисними при лікуванні неспокою, депресії та розладів пізнавальної здатності та пам'яті [Йошіока та ін. - М. Yoshioka et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; Бурсон та ін. - A. Bourson et al., Br. J. Pharmacol, 1998, 125, 1562; Роджерс та ін. - D.C. Rogers et al., Br. J. Pharmacol Suppl., 1999, 127, 22P; Бурсон та ін., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; Слейт та ін. - A.J. Sleight et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; Бранчек та ін. - T.A. Branchek et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 2000, 40, 319; Рутледж та ін. - С. Routlrdge et al., Br. J. Pharmacol, 2000, 130, 1606]. Показано, що типічні та атипічні протипсихотичні лікарські засоби для лікування шизофренії виявляють високу спорідненість до рецепторів 5НТ6 [Рот та ін. - B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; Глатт та ін. - C.E. Glatt et al., МоI. Med., 1995, 1, 398; Монсма та ін. - F.J. Monsma et al., МоI. Pharmacol, 1993, 43, 320; Шинкаї та ін. - Т. Shinkai et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Сполуки, які мають антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ6, є корисними при лікуванні інфантильної гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, ADHD) [Хірст та ін. - W.D. Hirst et al., Br. J. Pharmacol, 2000, 130, 1597; Жерар та ін. - С. Gerard et al., Brain Research, 1997, 746, 207; Пранзателлі - M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. В заявці на патент WO 01/32646 описані сульфонамідні похідні біциклічних ароматичних або гетероароматичних біциклічних систем з 6 членами в кожному циклі, які виявляють антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ6. В заявці на патент ЕР 0733628 описані сульфонамідні похідні індолу, що виявляють антагоністичну Нові сполуки, що є предметом цього винаходу, можуть бути застосовані у фармацевтичній промисловості як проміжні продукти та для виготовлення лікарських засобів. Надсімейство рецепторів серотоніну (5-НТ) включає 7 класів (5-НТ1-5-НТ7), які охоплюють 14 підкласів, виявлених в організмі людини [Хойєр та ін. - D. Ноуег et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. Рецептор 5-НТ6 є останнім за часом відкриття рецептором, ідентифікованим шляхом молекулярного клонування як у пацюків [Монсма та ін. F.J. Monsma et al., МоI. Pharmacol., 1993, 43, 320; Руат та ін. - М. Ruat et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 193, 268], так і у людей [Коен та ін. - R. Kohen et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Сполуки, які мають антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ6, є корисними для лікування різноманітних розладів центральної нервової систе 7 78252 8 активність відносно рецептора 5-НТ1F, корисні для лікування мігрені. Взагалі, вивчення наукової літератури та патентів вказує, що незначні структурні зміни призводять до утворення сполук, які є агоністами або антагоністами різноманітних рецепторів серотоніну і корисні для лікування різних захворювань, залежно від рецептора, до якого вони виявляють спорідненість. В результаті ретельних досліджень авторам цього винаходу вдалося синтезувати нові сполуки загальної формули (І), які виявляють цікаві біологічні властивості, котрі обумовлюють їхню особливу корисність для застосування в медицині та/або R1 є водень, С1-С4-алкіл або бензил; ветеринарії. n є 0, 1, 2, 3 або 4; Цей винахід пропонує нові сполуки з антагоніR2 є -NR 4R5 або гр упа формули стичною активністю відносно рецептора серотоніну 5-HT6, корисні при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування різноманітних розладів центральної нервової системи, зокрема, неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам'яті та сенільної деменції або інших процесів деменції, в яких домінує дефіцит пізнавальної здатності, психозів, інфантильної гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, ADHD) та інших розладів, опосередкованих рецепде пунктирними лініями позначено факультатором серотоніну 5-НТ6, у ссавців, в тому числі у тивний хімічний зв'язок; людей. R3, R4 та R5, незалежно один від одного, є воСполуки, що є предметом цього винаходу, день або С 1-С4-алкіл; мають загальну формулу (І) Χ, Υ та Ζ, незалежно один від одного, є водень, фтор, хлор, бром, С1-С4-алкіл, С1-С4алкокси-, С1-С4-алкілтіогрупа, трифторметил, ціано-, нітрогрупа або -NR4R5; W є зв'язок між двома циклами, СН2, О, S або NR4; m є 0, 1, 2, 3 або 4; за умови, що коли m=0, А є заміщений феніл; або одна з її фізіологічно прийнятних солей. Термін "С1-С4-алкіл" означає нормальний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил та трет-бутил. Сполуки, які є предметом цього винаходу і відде повідають вищенаведеній формулі, можуть бути А є замісник, вибраний з групи, яка включає вибрані з перелічених нижче сполук: такі радикали: [1] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-5- гетероароматичний 5- або 6-членний цикл, хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, виб[2] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5рані з-посеред кисню, азоту та сірки, факультативіл]нафталін-1-сульфонамід. но заміщений одним або двома атомами галогену, [3] Гідрохлорид N-[3-(2-діетиламіноетил)-1НС1-С4-алкілом або фенілом чи 5- або 6-членним індрл-5-іл]нафталін-1-сульфонаміду. гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатоми, [4] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-3,5вибрані з-посеред кисню, азоту та сірки; дихлорбензолсульфонамід. - біциклічну гетероароматичну систему, яка мі[5] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-4стить від 1 ге тероатому до 3 гетероатомів, вибрафенілбензолсульфонамід. них з-посеред кисню, азоту та сірки, факультатив[6] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-5но заміщену одним або двома атомами галогену хлортіофен-2-сульфонамід. або С1-С4-алкілом; [7] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-5- група, вибрана з показаних нижче: хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. [8] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5іл]нафталін-1-сульфонамід. [9] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-6хлорімідазо[2,1-b]тіазол-5-сульфонамід. [10] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5іл]-5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. 9 78252 10 [11] Гідрохлорид N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)[43] N-[3-(3-діетиламінопропіл)-1Н-індол-5-іл]1Н-індол-5-іл]-5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-25-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. сульфонаміду. [44] N-{3-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1Н-індол-5-іл}[12] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-55-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. іл]нафталін-1-сульфонамід. [45] N-{3-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1Н-індол-5[13] Гідрохлорид N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)іл}нафталін-1-сульфонамід. 1Н-індол-5-іл]нафталін-1-сульфонаміду. [46] N-{3-[2-(піролідин-1-іл)етил]-1Н-індол-5[14] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5іл}нафталін-2-сульфонамід. іл]-5-хлортіофен-2-сульфонамід. [47] N-[3-(2-дипропіламіноетил)-1Н-індол-5[15] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5іл]нафталін-2-сульфонамід. іл]-4-фенілбензолсульфонамід. [48] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл][16] N-[3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-55-хлорнафталін-1-сульфонамід. іл]хінолін-8-сульфонамід. [49] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5[17] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5іл]нафталін-2-сульфонамід. іл]нафталін-2-сульфонамід. [50] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Н-індол-5[18] N-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл}хінолін-8-сульфонамід. іл)-1Н-індол-5-іл]нафталін-1-сульфонамід. [51] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Н-індол-5[19] N-[3-(4-мeтилпiпepaзин-1-iл)мeтил-1Hіл}-4-фенілбензолсульфонамід. iндoл-5-iл]-5-xлop-3-метилбензо[b]тіофен-2[52] N-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)етил-1Нсульфонамід. індол-5-іл]нафталін-2-сульфонамід. [20] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл][53] N-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)етил-1Н5-(2-піридил)тіофен-2-сульфонамід. індол-5-іл]-5-хлорнафталін-1-сульфонамід. [21] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]Цей винахід стосується також фізіологічно 2,1,3-бензотіадіазол-4-сульфонамід. прийнятних солей сполук загальної формули (І), [22] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1H-індол-5зокрема, солей з мінеральними кислотами, наприіл]хінолін-8-сульфонамід. клад, хлористоводневою, бромистоводневою, фо[23] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]сфорною, сірчаною, азотною кислотами, та з орга5-хлорнафталін-2-сульфонамід. нічними кислотами, наприклад, із лимонною, [24] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]малеїновою, фумаровою, винною кислотами або 4-феноксибензолсульфонамід. їхніми похідними, n-толуолсульфоновою кислотою, [25] N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]метансульфоновою кислотою, камфорасульфоно4-фенілбензолсульфонамід. вою кислотою тощо. [26] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-NЗгадані нові похідні загальної формули (І), де етил-нафталін-2-сульфонамід. R1, R2, R3, R4, n та А відповідають поданим вище [27] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Н-індол-5означенням, можна одержати за способами, опиіл}-5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. саними нижче. [28] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Н-індол-5Спосіб А іл}нафталін-1-сульфонамід. Шляхом проведення реакції сполуки загальної [29] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5формули (II) або однієї з її придатним чином заіл]нафталін-2-сульфонамід. хи щених похідних [30] N-[3-диметиламінометил-1Н-індол-5-іл]-5хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. [31] N-[3-(2-дипропіламіноетил)-1H-індол-5іл]нафталін-1-сульфонамід. [32] N-[3-(2-дипропіламіноетил)-1Н-індол-5-іл]5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. [33] N-[3-(2-дибутиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. де А відповідає означенню, поданому вище [34] N-[3-(2-дибутиламіноетил)-1Н-індол-5для формули (І), а X є прийнятна рухома група, в іл]нафталін-1-сульфонамід. тому числі атом галогену, зокрема, хлору; [35] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-1ндол-5-іл]-5з 5-аміноіндолом загальної формули (III) або хлорнафталін-1-сульфонамід. однією з його придатним чином захищених похід[36] N-[3-(2-диетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]них транс-b-стиролсульфонамід. [37] N-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)метил-1Ніндол-5-іл]-транс-b-стиролсульфонамід. [38] N-[3-(октагідроіндолізин-7-іл)-1Н-індол-5іл]-5-хлор-3-метилбензо[b]тіофен-2-сульфонамід. [39] N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-6хлорімідазо[2,1-b]тіазол-5-сульфонамід. [40] N-{3-[2-(морфолін-4-іл)етил]-1Н-індол-5іл}нафталін-2-сульфонамід. [41] N-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)метил-1Ніндол-5-іл]-a-толуолсульфонамід. [42] N-[3-(3-діетиламінопропіл)-1Н-індол-5іл]нафталін-2-сульфонамід. 11 78252 12 де n, R1, R2 та R3 відповідають означенням, зокрема, метанолу або етанолу, апротонного біпоподаним вище для формули (І); лярного розчинника, зокрема, ацетонітрилу, піриз одержанням відповідного сульфонаміду та дину або диметилформаміду, або будь-якого іншофакультативним відщепленням від нього груп заго придатного в даному разі розчинника. Найкращі хисту та/або утворенням фармакологічно прйнятзначення температури реакції лежать у межах від ної солі. 0°С до температури кипіння розчинника, а триваРеакцію між сполуками загальних формул (II) лість реакції варіює в межах від 1год до 24год. та (III) проводять у присутності органічного розОдержаний сульфонамід можна виділити чинника, наприклад, діалкілового простого ефіру, шляхом концентрування фільтрату під зниженим зокрема, діетилового ефіру, або циклоаліфатичнотиском, додавання води і остаточного встановленго простого ефіру, зокрема, тетрагідрофурану або ня рН, причому продукт одержують у вигляді твердіоксану, галогенованого вуглеводню, зокрема, дої речовини, яку можна виділити фільтруванням, хлористого метилену або хлороформу, спирту, або ж шляхом екстракції розчинником, що не змізокрема, метанолу або етанолу, апротонного біпошується з водою, наприклад, хлороформом, і очилярного розчинника, зокрема, ацетонітрилу, піристити хроматографією або перекристалізацією із дину або диметилформаміду, або будь-якого іншопридатного розчинника. го придатного в даному разі розчинника. Спосіб С Реакцію у варіанті, якому віддається перевага, Шляхом конденсації сполуки загальної форпроводять у присутності придатної неорганічної мули (І), де R 1, R3 та А відповідають поданим вище основи, наприклад, гідроксиду або карбонату лужозначенням, n=0, a R2 є атом водню, із придатним ного металу, або у присутності органічної основи, заміщеним 4-піперидоном одержують відповідну зокрема, триетиламіну або піридину. сполуку загальної формули (І), де R1, R3 та А відНайкращі значення температури реакції леповідають поданим вище означенням, n=0, a R 2 є жать у межах від 0°С до кімнатної температури, а відповідно заміщений 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4тривалість реакції варіює в межах від 5 хв до 24год. іл. Одержаний сульфонамід можна виділити Реакція може проходити як в кислотному, так і шляхом випаровування розчинника, додавання в основному середовищі, у придатному розчинниводи і остаточного встановлення рН, причому ку при температурах від 25°С до 150°С. продукт одержують у вигляді твердої речовини, Придатні основні умови можна створити з вияку можна виділити фільтруванням, або ж шляхом користанням неорганічних основ, наприклад, гідекстракції розчинником, що не змішується з водою, роксиду натрію або калію, або органічних основ, наприклад, хлороформом, і очистити хроматогранаприклад, піролідину або триетиламіну, в розфією або перекристалізацією із придатного розчинниках, наприклад, у метанолі або етанолі. Печинника. ревага віддається використанню метилату натрію Сполуки загальної формули (II) є комерційно в метанолі при температурі кипіння. Тривалість доступними або можуть бути одержані за стандарреакції варіює в межах від 1год до 48год. тними способами або за способами, аналогічними Придатні кислотні умови можна створити з виописаним у літературі [Джільберт - Е.Е. Gilbert, користанням хлористоводневої кислоти в етанолі Synthesis, 1969, 1, 3]. Сполуки загальної формули або трифтороцтової кислоти в оцтовій кислоті, при (III) можуть бути одержані за стандартними спосотемпературах від 50°С до 100°С і тривалості реакбами або за способами, аналогічними описаним у ції від 1год до 48год. літературі [Мейкор, Пост та Райан - J.E. Масог, R. Одержаний сульфонамід можна виділити Post and К. Ryan, Synt. Commun., 1993, 23, 1, 65шляхом розбавлення реакційної суміші водою, 72; Гійом, Дюмон, Лоран та Неделек - J. Guillaume, остаточного встановлення рН, причому продукт С. Dumont, J. Laurent and N. Nedelec, Eur. J. Med. одержують у вигляді твердої речовини, яку можна Chem., 1987, 22, 33-43; Саккарелло, Страді - M.L. виділити фільтруванням, або ж шляхом екстракції Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727]. розчинником, що не змішується з водою, наприСпосіб В клад, хлороформом, і очистити хроматографією Сполуки загальної формули (І), де R1, R2, R4, n або перекристалізацією із придатного розчинника. та А відповідають поданим вище означенням, a R 3 Сполуки загальної формули (І), де R1, R3 та А є С1-С4-алкіл, можна одержати шляхом алкілуванвідповідають поданим вище означенням, n=0, a R 2 ня галоїдним алкілом або діалкілсульфатом споє атом водню, можна одержати за Способом А з 5луки загальної формули (І), де R 1, R2 , R4, n та А аміноіндолу. відповідають поданим вище означенням, а R3 є Спосіб D атом водню. Сполуки загальної формули (І), де R1, R3 та А Реакцію у варіанті, якому віддається перевага, відповідають поданим вище означенням, n=0, a R 2 проводять у присутності придатної основи, наприє придатним чином заміщений 4-піперидиніл, можклад, гідроксиду або карбонату лужного металу, на одержати відновленням одержаних за спосогідриду металу, алкоголяту металу, наприклад, бом С сполук загальної формули (І), де R 1, R3 та А метилату натрію або трет-бутилату калію, металовідповідають поданим вище означенням, n=0, a R 2 органічної сполуки, наприклад, бутиллітію або є придатним чином заміщений 1,2,3,6трет-бутиллітію, у присутності органічного розчинтетрагідропіридин-4-іл. ника, наприклад, діалкілового простого ефіру, зокГідрування проводять із застосуванням метарема, діетилового ефіру, або циклоаліфатичного лічного каталізатора, наприклад, паладію, платини простого ефіру, зокрема, тетрагідрофурану або або родію, на носії, наприклад, на вугіллі, оксиді діоксану, вуглеводню, зокрема, толуолу, спирту, алюмінію або сульфаті барію, причому перевага 13 78252 14 віддається паладію на вугіллі, при початковому ілюстрації, і вони жодним чином не обмежують тиску водню 1-10 атмосфер, у варіанті, якому відобсяг винаходу. дається перевага, 2-5 атмосфер, в розчиннику, Спосіб А наприклад, в метанолі або етанолі. Тривалість Приклад 7. Одержання N-[3-(2реакції варіює в межах від 1год до 3 діб. диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-5-хлор-3-метилОдержаний сульфонамід можна виділити бензо[b]тіофен-2-сульфонаміду шляхом відділення каталізатора фільтруванням та До розчину 3,05г (15ммоль) 5-аміно-3-(2концентрування фільтрату під зниженим тиском. диметиламіноетил)-1Н-індолу в 100мл піридину Виділений продукт можна застосовувати без додадодають крапля за краплею при кімнатній темпеткової обробки або очистити хроматографією або ратурі розчин 4,21г (15ммоль) 5-хлор-3-метилперекристалізацією із придатного розчинника. бензо[b]тіофен-2-сульфонілхлориду в 20мл піриСпосіб Е дину. Реакційну суміш перемішують при кімнатній Фармакологічно прийнятні солі сполук загальтемпературі протягом 20год. Потім суміш випароної формули (І) можна одержати звичайним сповують досуха, злегка підлуговують розбавленим собом шляхом проведення реакції з мінеральними розчином аміаку і розчиняють в етилацетаті. Оргакислотами, наприклад, хлористоводневою, броминічну фазу промивають водою і насиченим розчистоводневою, фосфорною, сірчаною, азотною кисном бікарбонату натрію, відділяють і суша ть безлотами, або з органічними кислотами, наприклад, водним сульфатом натрію. Органічний розчин із лимонною, малеїновою, фумаровою, винною випаровують досуха, і одержаний твердий продукт кислотами або їхніми похідними, nкілька разів промивають діетиловим ефіром. Одетолуолсульфоновою кислотою, метансульфоноржують 5,5г (82%) N-[3-(2-диметиламіноетил)-1Нвою кислотою тощо, у придатному розчиннику, індол-5-іл]-5-хлор-3-метил-бензо[b]тіофен-2наприклад, у метанолі, етанолі, діетиловому ефірі, сульфонаміду у вигляді твердої речовини з т.пл. етилацетаті, ацетонітрилі або ацетоні, і виділити 226-227°С. звичайними способами осадження або кристалізаСпосіб В ції відповідних солей. Приклад 26. Одержання N-[3-(2В процесі будь-якої послідовності реакцій синдіетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-N-етилнафталін-2тезу, описаної вище, або при підготовці застосовусульфонаміду ваних реагентів може виявитися необхідним Суміш 285мг (0,7ммоль) N-[3-(2та/або бажаним захист чутливи х або реакційноздіетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-нафталін-2датних гр уп в деяких використовуваних молекусульфонаміду (приклад 17) та 80мг (0,7ммоль) лах. Цей захист можна забезпечити за допомогою трет-бутилату калію в 3мл ДМСО перемішують відомих груп захисту, описаних в літературі [напри кімнатній температурі протягом 30хв. Потім приклад, у монографіях "Групи захисту в органічдодають 105мг (0,7ммоль) йодистого етилу, і виній хімії" - Protective groups in Organic Chemistry, тримують розчин при перемішуванні протягом ed. J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; Т.У. Гріні 3год. Додають воду, і екстрагують розчин етилата П.Дж.М. Вутс, "Групи захисту в органічній хімії" цетатом. Органічний розчин випаровують досуха, і T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in одержаний неочищений продукт очищають хромаOrganic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Ці тографією на силікагелі із застосуванням сумішей групи захисту можна відщепити на відповідній похлористого метилену, метанолу та аміаку як елюдальшій стадії синтезу відомими способами. енту, одержуючи N-[3-(2-діетиламіноетил)-1НЦей винахід пропонує фармацевтичні компоіндол-5-іл]-N-етилнафталін-2-сульфонамід у визиції, які включають, окрім прийнятного фармацевгляді твердої речовини з т.пл. 49-50°С. тичного наповнювача, щонайменше одну сполуку Спосіб С загальної формули (І) або одну з її фізіологічно Приклад 18. Одержання N-[3-(1-метил-1,2,3,6прийнятних солей. Цей винахід стосується також тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл]нафталін-1застосування сполуки загальної формули (І) та її сульфонаміду фізіологічно прийнятних солей при виготовленні До розчину 712мг (13,2ммоль) метил ату налікарського засобу, який має антагоністичну актитрію в 100мл метанолу додають 850мг вність відносно рецептора серотоніну 5-НТ6, кори(2,64ммоль) N-[1Н-індол-5-іл]нафталін-1сного для профілактики або лікування різноманітсульфонаміду, а потім 596мг (5,28ммоль) 1-метилних розладів центральної нервової системи, 4-піперидону, і одержаний розчин нагрівають зі зокрема, неспокою, депресії, розладів пізнавальзворотним холодильником протягом 48год. Реакної здатності та пам'яті та сенільної деменції або ційну суміш концентрують під зниженим тиском, і інших процесів деменції, в яких домінує дефіцит одержаний залишок очищають хроматографією на пізнавальної здатності, психозів, інфантильної силікагелі із застосуванням сумішей хлористого гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, метилену, метанолу та аміаку як елюенту, одерADHD) та інших розладів, опосередкованих рецепжуючи 573мг (52%) N-[3-(1-метил-1,2,3,6тором серотоніну 5-НТ6, у ссавців, в тому числі у тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл]нафталін-1людей. сульфонаміду у вигляді твердої речовини з т.пл. Подані нижче приклади ілюструють одержання 244-245°С. нових сполук за цим винаходом. Описано також Спосіб D спорідненість сполук за цим винаходом до рецепПриклад 12. Одержання N-[3-(1-метилтора серотоніну 5-НТ6, а також галенові препарапіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл]-нафталін-1ти, в яких можна застосовувати такі сполуки. Посульфонаміду дані нижче приклади наведено лише з метою До розчину 417мг (1ммоль) N-[3-(1-метил 15 78252 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5іл]нафталін-1-сульфонаміду в 50мл метанолу додають 100мг 5% паладію на вугіллі. Суміш гідрують при кімнатній температурі при початковому тиску водню 3 атмосфери протягом 20год. Реакційну суміш фільтрують, і фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи неочищений продукт, який суспендують у діетиловому ефірі, і одержують 272мг (65%) N-[3-(1-метил-пшеридин-4іл)-1H-індол-5-іл]-нафталін-1-сульфонаміду у вигляді твердої речовини з т.пл. 254-256°С. Спосіб Ε Приклад 3. Одержання гідрохлориду N-[3-(2діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл] -нафталін-1сульфонаміду 1,05г (2,5ммоль) N-[3-(2-діетиламіноетил)-1Ніндол-5-іл]-нафталін-1-сульфонаміду (приклад 2) розчиняють в 10мл етанолу і додають 0,6мл 4,2-н. розчину хлористоводневої кислоти в етанолі. Залишають суміш для кристалізації при кімнатній температурі. Одержують гідрохлорид Ν-[3-(2діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл]-нафталін-1сульфонаміду у вигляді твердої речовини з т.пл. 255-257°С. Температури плавлення та спектроскопічні характеристики для ідентифікації деяких сполук, які є предметом цього винаходу, наведено в поданій нижче таблиці. 16 17 78252 18 19 78252 20 1414. Неспецифічне зв'язування визначають у присутності 100 мкМ серотоніну. Тести повторюють тричі. Константи інгібування (Ki, нМ) обчислюють методом нелінійного регресійного аналізу із застосуванням програми EBDA/LIGAND (Мунсон і Родбард - Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 1980, 107, 220). У поданій нижче таблиці наведено результати проб на зв'язування для деяких сполук, що є предметом цього винаходу. Біологічні проби Зв'язування з рецептором серотоніну 5-НТ6 Клітинні мембрани клітин НЕК-293, які експресують людський рекомбінантний рецептор 5-НТ6, були одержані від фірми Receptor Biology. Концентрація рецептора в згаданих клітинах становить 2,18пмоль/мг протеїну, а концентрація протеїну 9,17мг/мл. Експериментальна процедура відповідала методиці Рота та ін. (B.L. Roth et al.: [B.L. Roth, S.C. Craigo, M.S. Choudhary, A. Uluer, F.J. Monsma, Y. Shen, H.Y. Meltzer, D.R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors. J. Pharmacol. Exper. Therap. 1994, 268, 1403]) з незначними змінами. Одержаний препарат мембран розводять (розведення 1:40) буфером для проби на зв'язування: 50мМ Tris-HCl, 10мМ MgCl2, 0,5мМ EDTA (рН 7,4). Як радіомічений ліганд застосовують [3H]-LSD при концентрації 2,7нМ у кінцевому об'ємі 200мкл. Інкубування починають із додання 100мкл суспензії мембран (приблизно 22,9мкг мембранного протеїну) і продовжують протягом 60хв при температурі 37°С. Інкубування закінчують швидким фільтруванням у пристрої для збирання клітин фірми Brandel через скловолоконні фільтри GF 3362 фірми Schleicher & Schuell, попередньо оброблені 0,5% розчином поліетиленіміну. Фільтри промивають тричі 3мл буфера Tris-HCl (50мМ, рН 7,4). Переносять фільтри у флакони, і додають у кожний флакон 5мл рідкої сцинтиляційної суміші Ecoscint Η. Залишають флакони на кілька годин для досягнення рівноваги, після чого визначають радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника Wallac Winspectral Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Приклад 1 3 4 5 6 7 8 9 11 13 14 15 16 17 % інгібування, 10-6Μ 98,1±4,0 96,6±5,2 96,2±0,6 101,2±0,1 97,6±1,8 103,0±7,9 94,5±7,0 96,8±3,7 101,3 98,3 95,7±3,4 97,4+0,8 94,4±8,6 102,0 Кi, нМ 0,28 3,5 9,3 1,0 8,7 0,13 0,76 2,2 0,98 4,7 24,3 6,8 21,2 5,3 Добові дози для пацієнтів-людей становлять від 1мг до 500мг продукту, які можна вводити в організм однією або кількома дозами. Композиції виготовляють у формах, сумісних з обраним способом введення в організм, наприклад, у вигляді таблеток, пілюль із цукровою оболонкою, капсул, супозиторіїв, розчинів або суспензій. Ці композиції виготовляють відомими способами, і вони містять 1-60% (мас.) активного інгредієнта (сполуки загальної формули І) і 40-99% (мас.) придатного фармацевтичного наповнювача, сумісного з активним інгредієнтом та фізичною формою застосовуваної композиції. Як приклад нижче подано склад таблетки, що містить продукт за цим винаходом. Приклад складу таблетки: Сполука Прикладу 1 Лактоза Кристалічна целюлоза Повідон К 90 Попередньо желатинізований крохмаль Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Загальна маса таблетки Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5мг 60мг 25мг 5мг 3мг 1мг 1мг 100мг