Є ще 47 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (І):

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де:

Q - арил, 5- або 6-членний гетероарил або 4-8-членна гетероциклічна група;

Т спільно з групою -N=C-, до якої він приєднаний, утворює гетероарил або гетероциклічну групу, де зв'язок N=C є єдиним місцем ненасиченості;

кожний з R1 та R2 незалежно один від одного є водень, гідроксил, галоген, ціано-, нітрогрупа, вініл, етиніл, метоксигрупа, OCFnH3-n, -N(С0-4-алкіл)(С0-4-алкіл), СНО або С1-4-алкіл, факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, гідроксил, ціано-, метоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3 та SO2CH3;

або R1 та R2 спільно утворюють карбоциклічну або гетероциклічну групу; або R1 та R2 можуть спільно означати атом кисню, приєднаний до циклу подвійним зв'язком;

кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є водень, галоген, OCFnH3-n, метоксигрупа, CO2R77, ціано-, нітрогрупа, СНО, CONR99R100, СON(ОСН3)СН3, С1-2-алкіл, гетероарил або С3-7-циклоалкіл, факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, гідроксил, ціано-, метоксигрупа, -NHCO2CH3 та -N(C0-2-алкіл)(С0-2-алкіл);

або R3 та R4 спільно утворюють 5-8-членний ароматичний цикл, гетероароматичний цикл, карбоциклічну або гетероциклічну групу;

R5 - SО2С3-4-циклоалкіл;

R6 - водень, гідроксил, галоген, ціано-, нітрогрупа, CO2R7, CHO, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, CH2NR9R10, NR9R10, N(C0-4-алкіл)SO2R8, NHCOR7, С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4-алкінільна група, С1-4-алкоксигрупа, арильна група або гетероарильна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2-алкоксигрупа, -N(C0-2-aлкіл)(C0-2-алкіл), С1-2-алкіл, CFnH3-n, арил, гетероарил, -СОС1-2-алкіл, -СОN(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SCH3, SOCH3, SO2CH3 та -SO2N(C0-2-алкіл)(C0-2-алкіл);

кожний з R7 та R77 незалежно один від одного є водень, С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4-алкінільна група, С3-7-циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7-членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2-алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СО2Н, -СОС1-2-алкіл, -СON(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та -SО2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл);

R8 - С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4-алкінільна група, С3-7-циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7-членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2-алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СО2Н, СОС1-2-алкіл, -СОN(C0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та -SO2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл);

кожний з R9, R10, R99 та R100 незалежно один від одного є водень, С1-4-алкільна група, С3-7-циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7-членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 незалежними замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2-алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СОС1-2-алкіл, -СОN(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та -SO2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл);

або R9 та R10, або R99 та R100 спільно утворюють 6-8-членну гетеробіциклічну систему або 4-8-членну гетероциклічну групу, які факультативно заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають С1-2-алкіл, СН2ОСН3, СОС0-2-алкіл, гідроксил та SO2CH3;

n - 1, 2 або 3;

m - 0 або 1; та

пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають факультативний подвійний зв'язок,

та Δ означає, що подвійний зв'язок має (E)-конфігурацію.

2. Сполука за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає подвійний зв'язок.

3. Сполука за п. 1 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає одинарний зв'язок.

4. Сполука за п. 3 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає одинарний зв'язок, та абсолютна конфігурація при асиметричному центрі в α-положенні до атома вуглецю амідного карбонілу є (R).

5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де m - 0.

6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де Q - тієніл, фурил, тіазоліл, піридил, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, 1-оксотетрагідротіопіраніл або 1,1-діоксотетрагідротіопіраніл.

7. Сполука за п. 6 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де Q - 4-тетрагідропіраніл.

8.Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де група формули

є тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піримідиніл, піразиніл або піридил.

9. Сполука за п. 8 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де група формули

є 2-піразиніл або 2-тіазоліл.

10. Сполука за п. 9 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де група формули

є 2-тіазоліл, R3 - 5-фтор та R4 - водень.

11. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R3 та R4 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять водень, галоген та метил.

12. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R6 - водень, хлор, фтор або трифторметил.

13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R6 - водень.

14. Сполука, вибрана з групи, до якої входять:

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5-ілпропіонамід;

(Е)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілакриламід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-формілтіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5-ілпропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піримідин-4-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-ізоксазал-3-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акриламід;

(E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акриламід;

N-(5-ціанотіазол-2-іл)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід;

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

15. Сполука, вибрана з групи, до якої входять:

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5-ілпропіонамід;

(E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілакриламід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5-ілпропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фторпіридин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

(E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акриламід;

2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід;

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

16. Сполука, вибрана з групи, до якої входять:

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід та

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід;

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

17. (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

18. (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

19. (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки.

20. Сполука формули (І):

, (I)

або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де:

Q - 4-тетрагідропіраніл;

Т спільно з групою -N=C-, до якої він приєднаний, утворює 2-піразиніл або 2-тіазоліл;

R1 та R2 - водень;

кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є водень або фтор;

R5 - SО2С3-4-циклоалкіл;

R6 - водень;

m - 0; та

пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають факультативний подвійний зв'язок,

та  означає, що подвійний зв'язок має (E)-конфігурацію.

21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-20 або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний носій.

22. Спосіб профілактики або терапії стану, при якому бажаним є активування глюкокінази, який включає стадію введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки.

23. Спосіб профілактики або терапії гіперглікемії або діабету, який включає стадію введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки.

24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що сполуку за будь-яким із пп. 1-20 вводять в організм пацієнта у комбінації з одним або декількома додатковими антигіперглікемічними засобами або протидіабетичними засобами.

25. Спосіб запобігання діабету у людини, яка виявляє переддіабетичну гіперглікемію або погіршену толерантність до глюкози, який включає стадію введення в організм пацієнта ефективної профілактичної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки.

26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки для виготовлення лікарського засобу для лікування станів, вказаних в будь-якому з пп. 22-25.

27. Сполука формули (ІV):

, (IV)

де Q - 4-тетрагідропіраніл;

R1 та R2 - водень;

R5 - SО2С3-4-циклоалкіл;

R6 - водень;

m - 0; та

Δ означає, що подвійний зв'язок має (E)-конфігурацію.

28. Сполука формули (IV), вибрана з групи, яку складають:

(E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акрилова кислота;

(E)-2-(4-циклопропансульфінілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акрилова кислота.

29. Сполука формули (VIII):

, (VIII)

де Q - 4-тетрагідропіраніл;

R1 та R2 - водень;

R5 - SО2С3-4-циклоалкіл;

R6 - водень; та

m - 0.

30. Сполука формули (VIII), вибрана з групи, яку складають:

2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонова кислота;

2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонова кислота;

(2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)-пропіонова кислота та

(2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонова кислота.

Текст

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 льтативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2алкоксигрупа, -N(C0-2-aлкіл)(C0-2-алкіл), С1-2-алкіл, CFnH3-n, арил, гетероарил, -СОС1-2-алкіл, -СОN(С02-алкіл)(С0-2-алкіл), SCH3, SOCH3, SO2CH3 та SO2N(C0-2-алкіл)(C0-2-алкіл); кожний з R7 та R77 незалежно один від одного є водень, С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4-алкінільна група, С3-7-циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СО2Н, -СОС1-2-алкіл, СON(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та SО2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл); R8 - С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4алкінільна група, С3-7-циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7-членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СО2Н, СОС1-2-алкіл, СОN(C0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та SO2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл); кожний з R9, R10, R99 та R100 незалежно один від одного є водень, С1-4-алкільна група, С3-7циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7-членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 незалежними замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2-алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СОС1-2-алкіл, СОN(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та SO2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл); або R9 та R10, або R99 та R100 спільно утворюють 68-членну гетеробіциклічну систему або 4-8-членну гетероциклічну групу, які факультативно заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають С1-2-алкіл, СН2ОСН3, СОС0-2-алкіл, гідроксил та SO2CH3; n - 1, 2 або 3; m - 0 або 1; та пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають факультативний подвійний зв'язок, та Δ означає, що подвійний зв'язок має (E)конфігурацію. 2. Сполука за п.1 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає подвійний зв'язок. 3. Сполука за п.1 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає одинарний зв'язок. 4. Сполука за п.3 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає одинарний зв'язок, та аб 90843 4 солютна конфігурація при асиметричному центрі в α-положенні до атома вуглецю амідного карбонілу є (R). 5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де m - 0. 6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де Q тієніл, фурил, тіазоліл, піридил, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, 1оксотетрагідротіопіраніл або 1,1діоксотетрагідротіопіраніл. 7. Сполука за п.6 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де Q - 4-тетрагідропіраніл. 8.Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де група формули N T є тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піримідиніл, піразиніл або піридил. 9. Сполука за п.8 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де група формули N T є 2-піразиніл або 2-тіазоліл. 10. Сполука за п.9 або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де група формули N T є 2-тіазоліл, R3 - 5-фтор та R4 - водень. 11. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R3 та R4 незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять водень, галоген та метил. 12. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R6 - водень, хлор, фтор або трифторметил. 13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де R6 - водень. 14. Сполука, вибрана з групи, до якої входять: 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3-метил[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5ілпропіонамід; (Е)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілакриламід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5формілтіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; 5 (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5ілпропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піразин-2іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піримідин4-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-ізоксазал3-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(1-метил1Н-піразол-3-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)акриламід; (E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акриламід; N-(5-ціанотіазол-2-іл)-2-(4циклопропансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран4-іл)пропіонамід; 2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід; або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 15. Сполука, вибрана з групи, до якої входять: 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3-метил[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин-2-іл3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5ілпропіонамід; (E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілакриламід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-[1,2,4]тіадіазол-5ілпропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-піразин2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; 90843 6 (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фторпіридин-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(3метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піразин-2іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4-іл)акриламід; 2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-N-тіазол-2-ілпропіонамід; або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 16. Сполука, вибрана з групи, до якої входять: (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-піразин-2іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід та (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 17. (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 18. (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-Nпіразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 19. (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(1метил-1H-піразол-3-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід, або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки. 20. Сполука формули (І): R1 R2 Q (CH2)m 3 H R N R5 O N R4 T R6 , (I) або фармацевтично прийнятна сіль цієї сполуки, де: Q - 4-тетрагідропіраніл; Т спільно з групою -N=C-, до якої він приєднаний, утворює 2-піразиніл або 2-тіазоліл; R1 та R2 - водень; кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є водень або фтор; R5 - SО2С3-4-циклоалкіл; R6 - водень; m - 0; та пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають факультативний подвійний зв'язок, та означає, що подвійний зв'язок має (E)конфігурацію. 21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп.1-20 або фармацевтично 7 прийнятну сіль цієї сполуки та фармацевтично прийнятний носій. 22. Спосіб профілактики або терапії стану, при якому бажаним є активування глюкокінази, який включає стадію введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп.1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 23. Спосіб профілактики або терапії гіперглікемії або діабету, який включає стадію введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп.1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що сполуку за будь-яким із пп.1-20 вводять в організм пацієнта у комбінації з одним або декількома додатковими антигіперглікемічними засобами або протидіабетичними засобами. 25. Спосіб запобігання діабету у людини, яка виявляє переддіабетичну гіперглікемію або погіршену толерантність до глюкози, який включає стадію введення в організм пацієнта ефективної профілактичної кількості сполуки за будь-яким із пп.1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 26. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-20 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки для виготовлення лікарського засобу для лікування станів, вказаних в будь-якому з пп.22-25. 27. Сполука формули (ІV): R1 R2 Q (CH2)m OH R5 O R6 , (IV) де Q - 4-тетрагідропіраніл; Предметом цього винаходу є три(цикло)заміщені аміди. Зокрема, предметом цього винаходу є аміди, заміщені і) при карбонільному атомі вуглецю етилом або етенілом, приєднаним до фенільного циклу та арилу, гетероарилу або гетероциклічної групи, та іі) при аміногрупі азотовмісним гетероарильним циклом, які є модуляторами глюкокінази та корисні при профілактиці або терапії гіперглікемії та діабету типу II. Вважається, що глюкокіназа ("GK") відіграє важливу роль у процесах регулювання організмом рівня глюкози у плазмі. Глюкокіназа, яка знаходиться, головним чином, у печінці та підшлунковій залозі, є однією з чотирьох гексокіназ, які є каталізаторами початкового метаболізму глюкози. Глюкокіназний шлях насичується при вищих рівнях глюкози, ніж інші гексокіназні шляхи (дивись Принц та ін. - R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463496(1993)). Глюкокіназа відіграє вирішальну роль у підтриманні балансу глюкози в організмах ссавців. Тварини, які не експресують глюкокіназу, вмирають від діабету невдовзі після народження, в той час як тварини з надлишковою експресією глюко 90843 8 R1 та R2 - водень; R5 - SО2С3-4-циклоалкіл; R6 - водень; m - 0; та Δ означає, що подвійний зв'язок має (E)конфігурацію. 28. Сполука формули (IV), вибрана з групи, яку складають: (E)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)акрилова кислота; (E)-2-(4-циклопропансульфінілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)акрилова кислота. 29. Сполука формули (VIII): R1 R2 Q (CH2)m OH O R5 R6 , (VIII) де Q - 4-тетрагідропіраніл; R1 та R2 - водень; R5 - SО2С3-4-циклоалкіл; R6 - водень; та m - 0. 30. Сполука формули (VIII), вибрана з групи, яку складають: 2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)пропіонова кислота; 2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)пропіонова кислота; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)-пропіонова кислота та (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-3(тетрагідропіран-4-іл)пропіонова кислота. кінази мають підвищену стійкість до глюкози. Активування глюкокінази може спричиняти гіперінсулінемічну гіпоглікемію (дивись, наприклад, Крістесен та ін. - Н.В.Т. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246(2002)). Крім того, ювенільний діабет типу II, що починається у період зрілості, спричиняється втратою функціональних мутацій у гені глюкокінази, з чого випливає, що глюкокіназа в людському організмі діє як сенсор глюкози (Лянь та ін. - Y. Liang et al., Biochem. J. 309:167173(1995)). Таким чином, сполуки, які активують глюкокіназу, підвищують чутливість сенсорної системи глюкокінази та можуть бути корисними при лікуванні гіперглікемії, зокрема, гіперглікемії, пов'язаної з діабетом типу II. Тому бажаним є віднайдення нових сполук, які активують глюкокіназу, з метою лікування діабету. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2001044216 та у патенті США №6,353,111 описані (Е)-2,3-двозаміщені-N-гетероарилакриламіди як активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO2002014312 та у патентах США №6,369,232, №6,388,088 та №6,441,180 опи 9 сані тетразолілфенілацетамідні активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2000058293, Заявці на європейський патент ЕР 1169312 та у патенті США №6,320,050 описані арилциклоалкілпропіонаміди як активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2002008209 та у патенті США №6,486,184 описані бензолацетамідні активатори глюкокінази, заміщені в α-положенні ацилу та гетероатома, як протидіабетичні засоби. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2001083478 описані гідантоїновмісні активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2001083465 та у патенті США №6,388,071 описані алкінілфенільні гетероароматичні активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент №WO 2001085707 та у патенті США №6,489,485 описані яяря-амінозаміщені феніламідні активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2002046173 та у патентах США №6,433,188, №6,441,184 та №6,448,399 описані конденсовані гетероароматичні активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2002048106 та у патенті США №6,482,951 описані активатори глюкокінази - похідні ізоіндолін-1-ону. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2001085706 описані активатори глюкокінази на основі заміщеного фенілацетаміду для лікування діабету типу II. У патенті США №6,384,220 описані активатори глюкокінази - пара-арил- або гетероарилзаміщені похідні фенілу. У патенті Франції №2,834,295 описані способи очищення та кристалічна структура людської глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003095438, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описані N-гетероарилфенілацетаміди та аналогічні сполуки як активатори глюкокінази для лікування діабету типу II. У патенті США №6,610,846 описано одержання циклоалкілгетероарилпропіонамідів як активаторів глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003000262 описані вінілфенільні активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003000267 описані похідні амінонікотинатів як модулятори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент №WO 2003015774, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описані сполуки - модулятори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003047626, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описано застосування активатора глюкокінази у комбінації з антагоністом глюкагону для лікування діабету типу II. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003055482, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описані похідні амідів як активатори глюкокінази. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003080585, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описані похідні амінобензаміду, активні щодо глюкокінази для лікування діабету та ожиріння. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2003097824, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описано кристали глюкокінази з людської печінки та їх застосування для проектування лікарських засобів на основі структури. У публікації міжнародної заявки на патент WO 90843 10 2004002481, опублікованій пізніше дати пріоритету цієї заявки, описані арилкарбонільні похідні як активатори глюкокінази. Сполуки, представлені формулою (І): або фармацевтично прийнятні солі цих сполук, корисні при профілактиці або терапії гіперглікемії та діабету типу II. Детальний опис винаходу Цей винахід пропонує сполуку формули (І): або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: Q - арил, 5- або 6-членний гетероарил або 4-8членна гетероциклічна група; Τ спільно з групою -N=C-, до якої він приєднаний, утворює гетероарил або гетероциклічну групу, де зв'язок N=C є єдиним місцем ненасиченості; кожний з R1 та R2 незалежно один від одного є водень, гідроксил, галоген, ціано-, нітрогрупа, вініл, етиніл, метоксигрупа, OCFnH3-n, -N(С0-4алкіл)(С0-4-алкіл), СНО або С1-2-алкіл, факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, гідроксил, ціано-, метоксигрупа, -N(С0-2алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3 та SO2CH3; або R1 та R2 спільно утворюють карбоциклічну або гетероциклічну групу; або R1 та R2 можуть спільно означати атом кисню, приєднаний до циклу подвійним зв'язком; кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є водень, галоген, OCFnH3-n, метоксигрупа, CO2R77, ціано-, нітрогрупа, СНО, CONR99R100, СОN(ОСН3)СН3, С1-2-алкіл, гетероарил або С3-7циклоалкіл, факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, гідроксил, ціано-, метоксигрупа, -NHCO2CH3 та -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл); або R3 та R4 спільно утворюють 5-8-членний ароматичний цикл, гетероароматичний цикл, карбоциклічну або гетероциклічну групу; кожний з R5 та R6 незалежно один від одного є водень, гідроксил, галоген, ціано-, нітрогрупа, CO2R7, СНО, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, CH2NR9R10, NR9R10, N(C0-4-aлкiл)S02R8, NHCOR7, 11 С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4алкінільна група, С1-4-алкоксигрупа, арильна група або гетероарильна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, CFnH3-n, арил, гетероарил, -СОС1-2-алкіл, -СОN(С02-алкіл)(С0-2-алкіл), SCH3, SOCH3, SO2CH3 та SO2N(C0-2-алкіл)(C0-2-aлкіл); або R5 та R6 спільно утворюють 5-8-членну карбоциклічну або гетероциклічну групу; кожний з R7 та R77 незалежно один від одного є водень, С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4-алкінільна група, С3-7-циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СО2Н, -СОС1-2-алкіл, СОN(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та SO2N(C0-2-алкіл)(C0-2-алкіл); R8 - С1-4-алкільна група, С2-4-алкенільна група, С2-4-алкінільна група, С3-7-Циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2-алкіл, С3-7-Циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СО2Н, СОС1-2-алкіл, СОN(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та SO2N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл); кожний з R9, R10, R99 та R100 незалежно один від одного є водень, С1-4-алкільна група, С3-7циклоалкільна група, арильна група, гетероарильна група або 4-7-членна гетероциклічна група, де будь-яка група факультативно заміщена 1-6 незалежними замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано-, нітрогрупа, гідроксил, С1-2-алкоксигрупа, -N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), С1-2алкіл, С3-7-циклоалкіл, 4-7-членна гетероциклічна група, CFnH3-n, арил, гетероарил, СОС1-2-алкіл, СОN(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл), SOCH3, SO2CH3 та 802N(С0-2-алкіл)(С0-2-алкіл); або R9 та R10 або R99 та R100 спільно утворюють 6-8-членну гетеробіциклічну систему або 4-8-членну гетероциклічну групу, які факультативно заміщені 1-2 замісниками, вибраними незалежно один від одного з групи, яку складають С1-2-алкіл, СН2ОСН3, СОС0-2-алкіл, гідроксил та SO2CH3; n - 1, 2 або 3; m - 0 або 1; та пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають факультативний подвійний зв'язок, та Δ означає, що подвійний зв'язок має (E)конфігурацію. Якщо пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає одинарний зв'язок, то атом вуглецю, який приєднує арильний цикл та Q-вмісний бічний зв'язок до вуглецю карбонільної групи, є хіральним 90843 12 центром. Відповідно, сполука може бути як рацематом, так і окремим енантіомером у (R)- або (S)конфігурації. Перевага віддається (R)енантіомерам. Серед сполук формули (І) або фармацевтично прийнятних солей цих сполук особлива увага віддається таким сполукам: за умови, що якщо Q незаміщена 5- або 6-членна гетероциклічна група, яка містить один гетероатом, вибраний з-посеред О, S та S=O; група Τ завершує 5- або 6-членний гетероарил, який є незаміщеним або монозаміщений галогеном, метоксигрупою, СO2-С0-4-алкілом, ціано-, нітрогрупою, CONH2, СONH-С1-4-алкілом, перфторС1-2-алкілом або С1-2-алкілом, факультативно монозаміщеними метоксигрупою або -NH(C0-2)алкілом; кожний з R5 та R6 незалежно один від одного є водень, гідроксил, галоген, ціано-, нітрогрупа, СО2С1-4-алкіл, S-С1-4-алкіл, S-перфтор-C1-4-алкіл, SОС1-4-алкіл, SO2-С1-4-алкіл, SО2-перфтор-С1-4-алкіл, SO2NH2, NH2, С1-4-алкіл, перфтор-С1-4-алкіл, С1-4алкоксигрупа або перфтор-С1-4-алкоксигрупа; та m - 0; тоді пунктирна лінія спільно із суцільною лінією повинна означати подвійний зв'язок. За першим аспектом цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іа): або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q, Т, R1-R6, m та Δ відповідають вищенаведеним визначенням для формули (І). За одним із варіантів здійснення першого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іа), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q - арил. За іншим варіантом здійснення першого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іа), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q - 5- або 6-членний гетероарил. За ще одним варіантом здійснення першого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іа), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q - тієніл, фурил, тіазоліл або піридил. За іншим варіантом здійснення першого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іа), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q - 4-8-членна гетероциклічна група. За ще одним варіантом здійснення першого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іа), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q - тетрагідропіраніл, піпе 13 ридиніл, тетрагідротіопіраніл, 1-оксотетрагідротіопіраніл або 1,1-діоксотетрагідротіопіраніл. За другим аспектом цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іb): або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де Q, Т, R1-R6 та m відповідають вищенаведеним визначенням для формули (І). За одним із варіантів здійснення другого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іb), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: Q - 5- або 6-членний гетероарил. За іншим варіантом здійснення другого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іb), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: Q - тієніл, фурил, тіазоліл або піридил. За ще одним варіантом здійснення другого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іb), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: Q - 4-8-членна гетероциклічна група. За іншим варіантом здійснення другого аспекту цей винахід пропонує сполуку, представлену формулою (Іb), або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: Q - тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, 1-оксотетрагідротіопіраніл або 1,1діоксотетрагідротіопіраніл. Молекулярна маса сполуки формули (І) за варіантом, якому віддається перевага, становить менш ніж 800, за варіантом, якому віддається більша перевага, становить менш ніж 600, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, становить менш ніж 500. Згідно із цим винаходом, Q відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 2-фурил, 2тієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1оксо-тетрагідротіопіраніл або 1,1-діоксотетрагідротіопіраніл; за варіантом, якому віддається більша перевага, - 4-тетрагідропіраніл або 4тетрагідротіопіраніл; за варіантом, якому віддається найбільша перевага, - 4-тетрагідропіраніл. Якщо Q - гетероарильна або гетероциклічна група, то за варіантом, якому віддається перевага, вона приєднана до групи -(СН2)m- через атом вуглецю. Якщо Q - гетероарильна група, то вона за варіантом, якому віддається перевага, не має замісників R1 або R2, окрім водню, у положенні, сусідньому з точкою приєднання до групи -(СН2)m-. Згідно із цим винаходом група формули 90843 14 відповідно до варіанта, якому віддається перевага, являє собою моноциклічну гетероарильну групу. За варіантом, якому віддається більша перевага, вона являє собою тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піримідиніл, піразиніл або піридил; за варіантом, якому віддається ще більша перевага, вона являє собою 2-тіазоліл, 5[1,2,4]тіадіазоліл, 2-[1,3,4]тіадіазоліл, 4піримідиніл, 2-піразиніл, 3-ізоксазоліл або 2піридил; за варіантом, якому віддається ще більша перевага, - 2-тіазоліл, 5-[1,2,4]тіадіазоліл, 4піримідиніл, 2-піразиніл або 2-піридил; за варіантом, якому віддається найбільша перевага, - 2тіазоліл, 2-піразиніл або 2-піридил. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, група формули є 2-тіазоліл або 2-піразиніл. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, група формули є 2-тіазоліл, R3 - 5-фтор та R4 - водень; або 23 4 піразиніл, a R та R - водень; за варіантом, якому віддається особлива перевага, - 2-тіазоліл, причому R3 - 5-фтор та R4 - водень. Згідно із цим винаходом R1 та R2 за варіантом, якому віддається перевага, - водень. Згідно із цим винаходом R3 та R4 за варіантом, якому віддається перевага, незалежно один від одного вибрані з-посеред водню, галогену та метилу, за варіантом, якому віддається більша перевага, R3 та R4 незалежно один від одного вибрані з-посеред водню, фтору та метилу. Згідно із цим винаходом R3 за варіантом, якому віддається перевага, - водень або галоген; за варіантом, якому віддається більша перевага, водень, фтор, хлор або бром; за варіантом, якому віддається ще більша перевага, - водень, фтор або хлор; за варіантом, якому віддається найбільша перевага, - водень або фтор. Згідно із цим винаходом R4 за варіантом, якому віддається перевага, - водень, галоген, або метил; за варіантом, якому віддається більша перевага, - водень або метил. Згідно із цим винаходом R5 та R6 за варіантом, якому віддається перевага, не є обидва атомами водню. Згідно із цим винаходом R5 за варіантом, якому віддається перевага, - CF3, SOR8, SO2R8, 9 10 8 SO2NR R , NHSO2R або триазоліл; за варіантом, якому віддається більша перевага, - SOR8, SO2R8 або SO2NR9R10; за варіантом, якому віддається найбільша перевага, - SO2R8 або SO2NR9R10, за варіантом, якому віддається особлива перевага, SO2R8. 15 Зокрема, R5 - SО2С3-4-циклоалкіл, за варіантом, якому віддається особлива перевага, - SО2циклопропіл. Згідно із цим винаходом R6 за варіантом, якому віддається перевага, - водень, хлор, фтор, або трифторметил; за варіантом, якому віддається більша перевага, - водень. Згідно із цим винаходом R7, R77 та R8 за варіантом, якому віддається перевага, - С1-4-алкіл, С3-7циклоалкіл, гетероарил або 4-7-членна гетероциклічна група; за варіантом, якому віддається більша перевага, - С1-С3-алкіл, 4-6-членна гетероциклічна група або С3-5-циклоалкіл; за варіантом, якому віддається найбільша перевага, - метил, етил, нпропіл, циклопропіл, циклобутил, оксетаніл або тетрагідрофурил, та за варіантом, якому віддається особлива перевага, -метил, етил, н-пропіл, циклопропіл або циклобутил. Якщо пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означає подвійний зв'язок, то R8 за варіантом, якому віддається перевага, - С1-3-алкіл або С3-4циклоалкіл. Якщо пунктирна лінія спільно із суцільною лінією утворює одинарний зв'язок, то R8 за варіантом, якому віддається перевага, - С3-4-циклоалкіл, за варіантом, якому віддається особлива перевага, - циклопропіл. Якщо R5 та/або R6 - CO2R7 або SR7, то R7 за варіантом, якому віддається перевага, не є воднем. Згідно із цим винаходом R9 та R10 за варіантом, якому віддається перевага, незалежно один від одного є С0-4-алкіли, наприклад, один із R9 та R10 - водень, а інший - етил, або спільно утворюють 4-8-членну гетероциклічну групу. За варіантом, якому віддається перевага, R9 та R10 не є одночасно атомами водню. Згідно із цим винаходом за варіантом, якому віддається перевага, R99 та R100 є С0-4-алкіли. Згідно із цим винаходом за варіантом, якому віддається перевага, m - 0. За цим винаходом за варіантом, якому віддається перевага, n - 2 або 3. Серед сполук формули (І) або фармацевтично прийнятних солей цих сполук перевага віддається сполукам, де: Q - 4-тетрагідропіраніл; Τ спільно з групою -N=C-, до якої він приєднаний, утворюють 2-піразиніл або 2-тіазоліл; R1 та R2 - атоми водню; кожний з R3 та R4 незалежно один від одного є водень або фтор; R5 - SO2R8 або SO2NR9R10; R6 - водень; R8 - С3-5-циклоалкільна група або 4-6-членна гетероциклічна група, та, крім того, якщо пунктирна лінія спільно із суцільною лінією утворює подвійний зв'язок, то R8 може бути С1-3-алкільною групою; R9 та R10 незалежно один від одного - С0-4алкіли, за умови, що R9 та R10 не є одночасно атомами водню; m - 0; та пунктирна лінія спільно із суцільною лінією утворюють факультативний подвійний зв'язок, та Δ 90843 16 означає, що подвійний зв'язок має (Е)конфігурацію. Серед сполук формули (І) або фармацевтично прийнятних солей цих сполук, більша перевага віддається сполукам, де: Q - 4-тетрагідропіраніл; Τ спільно з групою -N=C-, до якої він приєднаний, утворюють 2-піразиніл або 2-тіазоліл; R1 та R2 - атоми водню; кожний з R3 та R4 незалежно один від одного водень або фтор; R5 - SO2R8; R6 - водень; R8 - С3-5-циклоалкільна група та, крім того, якщо пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають подвійний зв'язок, R8 може бути С1-С3алкільною групою; m - 0; та пунктирна лінія спільно із суцільною лінією означають факультативний подвійний зв'язок, та Δ означає, що подвійний зв'язок має (Е)конфігурацію. Серед сполук за цим винаходом особлива перевага може бути віддана сполукам, описаним в Прикладах, зокрема, в Прикладах 1-201, та фармацевтично прийнятним солям цих сполук. Серед сполук за цим винаходом особлива перевага віддається таким сполукам: (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-Nпіразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-Nпіразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклобутансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; та (Е)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-2-(4метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4іл)акриламід; або фармацевтично прийнятним солям цих сполук. Зокрема, сполукам: (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-N-(5фтортіазол-2-іл)-3-(тетрагідропіран-4іл)пропіонамід; (2R)-2-(4-циклопропансульфонілфеніл)-Nпіразин-2-іл-3-(тетрагідропіран-4-іл)пропіонамід; та (E)-N-(5-фтортіазол-2-іл)-2-(4метансульфонілфеніл)-3-(тетрагідропіран-4іл)акриламід; або фармацевтично прийнятним солям цих сполук. Групи, яким віддається перевага для кожної змінної, у загальному вигляді перелічені вище окремо для кожної змінної; однак сполуки за цим винаходом, яким віддається перевага, включають сполуки, де кілька змінних або кожна змінна у Формулі (І) вибрана з груп, яким віддається перевага, більша перевага, найбільша перевага, спеціально або конкретно перелічених стосовно до кожної змінної. Таким чином, мається на увазі, що цей винахід охоплює усі комбінації груп, яким відда 17 ється перевага, більша перевага, найбільша перевага, спеціально або конкретно перелічених груп. У значенні, вживаному у цьому описі, якщо не зазначено інше, "алкіл", а також інші групи, які мають префікс "алк", такі як, наприклад, алкоксигрупа, алканіл, алкеніл, алкініл тощо, означають вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх комбінаціями. До прикладів алкільних груп належать метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- та трет-бутил, пентил, гексил, гептил тощо. "Алкеніл", "алкініл" та інші подібні терміни охоплюють вуглецеві ланцюги, які мають щонайменше один ненасичений вуглецьвуглецевий зв'язок. У значенні, вживаному у цьому описі, наприклад, термін "С0-4-алкіл" вживається для позначення алкілу, який має 0-4 атоми вуглецю, тобто 0, 1, 2, З або 4 атоми вуглецю в нормальній або розгалуженій конфігурації. Алкіл, який не має атомів вуглецю, є воднем, якщо згаданий алкіл є кінцевою групою. Алкіл, який не має атомів вуглецю, є простим зв'язком, якщо згаданий алкіл є місточковою (з'єднувальною) групою. Терміни "циклоалкіл" та "карбоциклічна група" означає карбоцикли, які не містять гетероатомів, та охоплює моно-, бі- та трициклічні насичені карбоцикли, а також конденсовані та з'єднані місточком системи. Такі конденсовані циклічні системи можуть містити один цикл, який є частково або повністю ненасиченим, наприклад, бензольний цикл, та утворювати конденсовані циклічні системи, наприклад, конденсовані з бензольним циклом карбоцикли. Циклоалкіл охоплює такі конденсовані циклічні системи, як спіроконденсовані циклічні системи. До прикладів циклоалкілів та карбоциклічних груп належить С3-8-циклоалкіли, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та декагідронафталін, адамантан, інданіл, 1,2,3,4тетрагідронафталін тощо. Термін "галоген" охоплює атоми фтору, хлору, брому та йоду. Термін "арил" охоплює, наприклад, феніл та нафтил. Якщо не обумовлено інше, термін "гетероциклічна група" охоплює 4-8-членні насичені цикли, які містять один або два гетероатоми, вибрані зпосеред атомів кисню, сірки та азоту. Гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним. До прикладів гетероциклічних груп належать оксетан, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, оксепан, оксокан, тієтан, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тієпан, тіокан, азетидин, піролідин, піперидин, азепан, азокан, [1,3]діоксан, оксазолідин, піперазин тощо. До інших прикладів гетероциклічних груп належать окиснені форми сірковмісних циклів. Отже, тетрагідротіофен-1-оксид, тетрагідротіофен1,1-діоксид, тетрагідротіопіран-1-оксид та тетрагідротіопіран-1,1-діоксид також належать до гетероциклічних груп. Якщо не обумовлено інше, термін "гетероарил" охоплює 5- або 6-членні гетероарильні цикли, які містять 1-4 гетероатоми, вибрані з-посеред атомів кисню, сірки та азоту. До прикладів таких гетероарильних циклів належать фурил, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазо 90843 18 ліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл. Вказані вище формули зображені без визначених стереохімічних конфігурацій у певних положеннях. Цей винахід охоплює усі стереоізомери (наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери, діастереоізомери тощо) та фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки, за виключенням конкретно зображених або визначених іншим чином. Крім того, суміші стереоізомерів, а також виділені конкретні стереоізомери також охоплюються винаходом, за виключенням конкретно зображених або визначених іншим чином. Під час виконання операцій синтезу, застосовуваних для одержання таких сполук, або операцій рацемізації або епімеризації, відомих фахівцям в цій галузі, можуть утворюватися продукти, які являють собою суміш стереоізомерів. Якщо існують таутомери сполук вищезгаданих формул, цей винахід охоплює будьякі можливі таутомери та їх фармацевтично прийнятні солі, та їх суміші, за виключенням конкретно зображених або визначених іншим чином. Якщо сполуки вищезгаданих формул та фармацевтично прийнятні солі цих сполук існують у формі сольватів або поліморфних формах, цей винахід охоплює будь-які можливі сольвати та поліморфні форми. Тип розчинника, який утворює сольват, конкретно не обмежується за умови, що розчинник є фармакологічно прийнятним. Можуть бути застосовані, наприклад, вода, етанол, пропанол, ацетон тощо. Оскільки сполуки формули (І) призначені для фармацевтичного застосування, вони за варіантом, якому віддається перевага, пропонуються у практично чистій формі, наприклад, із чистотою щонайменше 60%, за варіантом, якому віддається більша перевага, із чистотою щонайменше 75%, за варіантом, якому віддається особлива перевага, із чистотою щонайменше 98% (відсотки визначаються за масою). Цей винахід також охоплює фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки у комбінації із фармацевтично прийнятним носієм. За варіантом, якому віддається перевага, композиція містить фармацевтично прийнятний носій та нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), описаної вище, або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Крім того, в межах цього варіанта здійснення, якому віддається перевага, цей винахід охоплює фармацевтичну композицію для профілактики або лікування гіперглікемії та діабету шляхом активування глюкокінази, яка містить фармацевтично прийнятний носій та нетоксичну терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), описаної вище, або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки як фармацевтичного засобу. Сполуки та композиції за цим винаходом ефективні для лікування гіперглікемії у ссавців, наприклад, у людей. 19 Цей винахід також пропонує спосіб профілактики або терапії стану, при якому бажаним є активування глюкокінази, який включає стадію введення в організм хворого ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Цей винахід також пропонує спосіб профілактики або терапії гіперглікемії або діабету, який включає стадію введення в організм хворого ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Цей винахід також пропонує спосіб запобігання діабету у людини, яка виявляє переддіабетичну гіперглікемію або погіршену толерантність до глюкози, який включає стадію введення в організм хворого ефективної профілактичної кількості сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки як активатора глюкокінази. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки для профілактики або терапії гіперглікемії або діабету. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки для попередження діабету у людини, яка виявляє переддіабетичну гіперглікемію або погіршену толерантність до глюкози. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки при виготовленні лікарського засобу для активування глюкокінази. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки при виготовленні лікарського засобу для профілактики або терапії гіперглікемії або діабету. Цей винахід також пропонує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки при виготовленні лікарського засобу для попередження діабету у людини, яка виявляє переддіабетичну гіперглікемію або погіршену толерантність до глюкози. Сполуки та композиції за цим винаходом можуть бути факультативно застосовані у комбінації з одним або декількома іншими протидіабетичними або антигіперглікемічними засобами, до яких належать, наприклад, сульфонілсечовини (наприклад, глібурид, глімепірид, гліпірид, гліпізид, хлорпропамід, гліклазид, глісоксепід, ацетогексамід, гліборнурид, тол бутамід, толазамід, карбутамід, гліквідон, глігексамід, фенбутамід, толцикламід тощо), бігуаніди (наприклад, метформін, фенформін, буформін тощо), антагоністи глюкагону (наприклад, пептидні або непептидні антагоністи глюкагону), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбоз, міглітол тощо), засоби, що підвищують секрецію інсуліну, сенсибілізатори до інсуліну (наприклад, троглітазон, розиглітазон, піоглітазон тощо) і т.ін; або засоби проти ожиріння (наприклад, сибутрамін, орлістат тощо) і т.ін. Сполуки та композиції за цим винаходом та інші протидіабетичні засоби або антигіперглікемічні засоби можуть 90843 20 бути введені в організм одночасно, послідовно або окремо. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, виготовлені із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Якщо сполука за цим винаходом має кислотний характер, її відповідна сіль може бути без утруднень одержана із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, в тому числі з неорганічних основ та органічних основ. До солей, одержаних з таких неорганічних основ, належать солі алюмінію, амонію, кальцію, двовалентної міді, одновалентної міді, тривалентного заліза, двовалентного заліза, літію, магнію, тривалентного марганцю, двовалентного марганцю, калію, натрію, цинку тощо. Особлива перевага віддається солям амонію, кальцію, магнію, калію та натрію. До солей, похідних із фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, належать солі первинних, вторинних та третинних амінів, а також циклічних амінів та заміщених амінів, наприклад, природних та штучних амінів. До інших фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, з яких можуть бути утворені солі, належать, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν',Ν'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобром, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін тощо. Якщо сполука за цим винаходом має основний характер, її відповідна сіль може бути без утруднень одержана із фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, в тому числі неорганічних та органічних кислот. До таких кислот належать, наприклад, оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамінова, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, бурштинова, сірчана, винна, яарятолуолсульфонова кислота тощо. До кислот, яким віддається особлива перевага, належать лимонна, бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана, метансульфонова та винна кислоти. Фармацевтичні композиції за цим винаходом містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки як активний інгредієнт, фармацевтично прийнятний носій та факультативно інші терапевтичні інгредієнти або допоміжні речовини. Згадані композиції охоплюють композиції, прийнятні для перорального, ректального, місцевого та парентерального (в тому числі підшкірного, внутрішньом'язового та внутрішньовенного) введення, а також введення шляхом інгаляції, однак найбільш прийнятний шлях у будь-якому випадку буде залежати від конкретного реципієнта, та природи й тяжкості станів, для лікування яких має вводитися активний інгредієнт. Фармацевтичні композиції без утруднень можуть бути представлені у формі дозованих одиниць та виготовлені 21 будь-яким зі способів, відомих у фармацевтичній галузі. Фармацевтичні композиції за цим винаходом за варіантом, якому віддається перевага, придатні для перорального введення. На практиці сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятні солі цих сполук за цим винаходом можуть поєднуватися як активний інгредієнт у складі однорідної суміші із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних способів приготування лікарських засобів. Носій може мати різноманітні форми, залежно від форми лікарського засобу, бажаного для введення, наприклад, перорального або парентерального (в тому числі внутрішньовенного). Таким чином, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, прийнятних для перорального введення, наприклад, капсул, облаток або таблеток, які містять заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта. Крім того, композиції можуть бути представлені у вигляді порошку, у вигляді гранул, у вигляді розчину, у вигляді суспензії у водній рідині, у вигляді неводної рідини, у вигляді емульсії типу "масло у воді" або у вигляді емульсії типу "вода у маслі". Окрім вищезгаданих звичайних дозованих лікарських форм, сполуки, представлені формулою (І), або фармацевтично прийнятні солі цих сполук можуть вводитися в організм у вигляді лікарських форм із модифікованим вивільненням та/або депо. Композиції можуть бути виготовлені будь-яким способом, відомим у фармацевтичній галузі. Загалом, такі способи включають стадію поєднання активного інгредієнта з носієм, який утворює один або кілька необхідних інгредієнтів. Як правило, композиції виготовляють шляхом рівномірного та ретельного перемішування активного інгредієнта з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями або обома видами носіїв. Потім продукту можна надати форму, зручну для бажаного способу застосування. Отже, фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити фармацевтично прийнятний носій та сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки. Сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятні солі цих сполук можуть також міститися у фармацевтичній композиції у комбінації з одним або декількома іншими терапевтично активними сполуками. Фармацевтичні композиції за цим винаходом охоплюють фармацевтично прийнятні ліпосоми, які містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки. Застосовуваним фармацевтичним носієм може бути, наприклад, тверда речовина, рідина або газ. Прикладами твердих носіїв є лактоза, подрібнений гіпс, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравійська камедь, стеарат магнію та стеаринова кислота. Прикладами рідких носіїв є цукровий сироп, арахісова олія, оливкова олія та вода. Прикладами газоподібних носіїв є діоксид вуглецю та азот. При виготовленні композицій для пероральних лікарських форм можуть бути застосовані будь-які зручні для цього фармацевтичні середовища та 90843 22 засоби. Наприклад, для виготовлення рідких препаратів для перорального вживання, наприклад, суспензій, еліксирів та розчинів, можна застосовувати воду, гліколі, олії, спирти, смакоароматичні домішки, консерванти, барвники тощо; такі носії, як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулювальні засоби, ковзні засоби, в'яжучі, розпушувальні засоби тощо, можуть бути застосовані при виготовленні твердих препаратів для перорального вживання, таких як порошки, капсули та таблетки. Таблеткам та капсулам віддається перевага як дозованим лікарським формам для перорального застосування внаслідок простоти їх вживання; при їх виготовленні застосовуються тверді фармацевтичні носії. За факультативним варіантом на таблетки можуть бути нанесені покриття стандартними способами із застосуванням водних або неводних середовищ. Таблетки, які містять композиції за цим винаходом, можна виготовляти шляхом пресування або формування, факультативно із застосуванням одного або кількох додаткових інгредієнтів або допоміжних речовин. Пресовані таблетки можна виготовляти шляхом пресування на відповідних машинах активного інгредієнта у сипкій формі, такій як порошок або гранули, факультативно змішаного з в'яжучим, ковзним засобом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або розпушувальним засобом або з іншим допоміжним засобом. Такими засобами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулювальні та розпушувальні засоби, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; в'яжучі засоби, наприклад, крохмаль, желатин або аравійська камедь; та змащувальні (ковзні) засоби, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути непокритими або мати покриття, нанесене відомими способами, з метою уповільнення розпаду та поглинання у шлунково-кишковому тракті та забезпечення таким чином пролонгованої дії протягом довшого часу. Наприклад, можуть бути застосовані такі уповільнювачі, як гліцерилмоностеарат або гліцериндистеарат. У твердих желатинових капсулах активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, з карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном. У м'яких желатинових капсулах активний інгредієнт змішаний з водним або олійним середовищем, наприклад, з арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. Формовані таблетки можуть виготовлятися шляхом формування у відповідному устаткуванні суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Кожна таблетка за варіантом, якому віддається перевага, містить від приблизно 0,05мг до приблизно 5г активного інгредієнта, а кожна облатка або капсула за варіантом, якому віддається перевага, містить від приблизно 0,05мг до приблизно 5г активного інгредієнта. Наприклад, лікарська форма, призначена для перорального введення людині, може містити від приблизно 0,5мг до приблизно 5г активного засо 23 бу, змішаного з відповідною та зручною кількістю носія, яка може становити від приблизно 5% до приблизно 95% загальної кількості композиції. Дозовані одиниці, як правило, містять від приблизно 1мг до приблизно 2г активного інгредієнта, у типових випадках 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг, 500мг, 600мг, 800мг або 1000мг. Фармацевтичні композиції за цим винаходом, придатні для парентерального введення, можуть бути виготовлені у формах розчинів або суспензій активної сполуки у воді. До композицій може бути додана відповідна поверхнево-активна речовина, така як гідроксипропілцелюлоза. Можуть бути виготовлені також дисперсії у гліцерині, рідких поліетиленгліколях та їх сумішах із рослинними оліями. Крім того, до композицій можна додавати консервант для попередження шкідливого розвитку мікроорганізмів. До фармацевтичних композицій за цим винаходом, придатних для ін'єкційного застосування, належать стерильні водні розчини або дисперсії. Крім того, композиції можуть мати форму стерильних порошків для виготовлення на місці таких стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій для негайного застосування. У всіх випадках кінцева ін'єкційна лікарська форма має бути стерильною та мати достатню плинність для введення за допомогою шприца. Фармацевтичні композиції мають бути стабільними в умовах виготовлення та зберігання; отже, за варіантом, якому віддається перевага, мають бути захищені від забруднювального впливу мікроорганізмів, таких як бактерії та грибки. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, які містять, наприклад, воду, етанол, багатоатомні спирти (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленгліколь), рослині олії та відповідні суміші таких носіїв. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть мати форму, придатну для місцевого застосування, наприклад, аерозолю, крему, мазі, лосьйону, пудри тощо. Крім того, композиції можуть мати форму, придатну для застосування у пристроях для черезшкірного введення. Такі лікарські форми можна виготовляти, використовуючи сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, із застосуванням звичайних способів оброблення. Наприклад, крем або мазь виготовляють шляхом змішування гідрофільного матеріалу та води з приблизно 5-10% (мас.) сполуки для одержання крему або мазі бажаної консистенції. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть мати форму, придатну для ректального введення, де носієм є тверда речовина. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, суміш формують у одиничні дозовані супозиторії. До придатних носіїв належить какаова олія та інші матеріали, звичайно застосовувані в галузі. Супозиторії зручно формувати шляхом попереднього змішування композиції з розм'якшеним або розплавленим носієм (носіями) з подальшим охолодженням та формуванням у формах для відливання. 90843 24 Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть мати форму, придатну для введення інгаляційним способом. Такі лікарські препарати можуть бути виготовлені у формах та із застосуванням носіїв, описаних, наприклад, у: 1) Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al., 2000, Taylor та Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology. Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery. 1990, Editor: P.R. Byron, CRC Press. Крім вищезгаданих інгредієнтів носіїв, описані вище фармацевтичні композиції можуть містити, за потребою, один або кілька додаткових компонентів носіїв, наприклад, розріджувачі, буфери, ароматизатори, в'яжучі, поверхнево-активні речовини, загусники, змащувальні засоби, консерванти (в тому числі антиоксиданти) тощо. Крім того, можуть додаватися інші допоміжні речовини для забезпечення ізотонічності композиції з кров'ю очікуваного реципієнта. Композиції, які містять сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки, можуть виготовлятися також у формах порошкоподібних або рідких концентратів. Як правило, при лікуванні вищевказаних станів корисними є рівні дозування порядку від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 150мг/кг маси тіла на добу, або за альтернативним варіантом від приблизно 0,5мг до приблизно 10г на добу для одного пацієнта. Наприклад, діабет можна ефективно лікувати шляхом введення від приблизно 0,01мг до 100мг сполуки на кілограм маси тіла на добу або, за альтернативним варіантом, від приблизно 0,5мг до приблизно 7г на добу для одного пацієнта. Мається на увазі, однак, що конкретний рівень дозування для кожного конкретного пацієнта залежить від різноманітних чинників, в тому числі від віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, режиму харчування, часу вживання, шляху введення, швидкості виділення, комбінації з іншими лікарськими засобами та тяжкості захворювання конкретного хворого на діабет, який підлягає лікуванню. Крім того, мається на увазі, що сполуки та солі за цим винаходом можуть вживатися профілактично у субтерапевтичних дозах у випадках очікування гіперглікемічного стану. Сполуки формули (І) можуть мати більш сприятливі властивості у порівнянні з відомими активаторами глюкокінази, як показують, наприклад, випробування, описані в цьому документі. Зокрема, сполуки за цим винаходом можуть виявляти сприятливіші значення Km, Vmax, EC50, максимальної активації (концентрація глюкози 5мМ), та/або максимального ступеня зниження глюкози до основного рівня глюкози в крові (наприклад, у мишей лінії C57BL/6J), або інші більш сприятливі фармакологічні властивості у порівнянні з відомими активаторами глюкокінази. Експериментальна частина Згідно із цим винаходом сполуки формули (Іа) можна одержати за методикою, ілюстрованою нижченаведеною Схемою 1: 25 90843 26 де Q, Т, R1-R6, m та А відповідають вищенаведеним визначенням, та R11 - С0-4-алкіл. Альдегіди II та фенілоцтові кислоти або складні ефіри III є наявними на ринку або можуть бути легко одержані з використанням відомих способів. Якщо Q означає ароматичний або гетероароматичний цикл, сполука IV може бути одержана за реакцією Перкіна (Perkin) (G. Karminski-Zamola et al., Tetrahedron 1982, 38, 1329-1335). У цій реакції сполуку II конденсують із фенілоцтовою кислотою III (R11 - С0-алкіл) у присутності ангідриду карбонової кислоти, наприклад, оцтового ангідриду, та основи - третинного аміну, наприклад, триетиламіну, при кип'ятінні зі зворотним холодильником до одержання акрилової кислоти IV. За альтернативним варіантом сполука IV може бути одержана 11 шляхом конденсування сполук II та III (R - С0алкіл) під дією основи - аміну, такого як піперидин, у толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником (D. Deschenes et al., WO 01/46151). Якщо Q гетероциклічна група, α-карбаніон складного ефіру фенілоцтової кислоти III (R11 - С0-алкіл), одержа ний при -78°С, наприклад, у тетрагідрофурані, дією сильної основи, наприклад, діізопропіламіду літію, можна конденсувати зі сполукою II, одержуючи α,β-ненасичений складний ефір (Т. Severin et al. Chem. Ber. 1985, 118, 4760-4773), який можна омилити, використовуючи, наприклад, гідроксид натрію (W.L. Corbett et al., WO 01/44216), і одержати сполуку IV. α,β-ненасичені карбонові кислоти IV можна конденсувати з гетероароматичними амінами V, багато з яких є наявними на ринку, застосовуючи різноманітні умови сполучення, наприклад, карбодіімід-1-гідроксибензотриазол, прищеплений до полімеру, у N,N-диметилформаміді при 20°С (типові способи дивись http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide .pdf та способи, розроблені Argonaut Technologies, Inc., Foster City, Каліфорнія), одержуючи сполуку (Іа). Сполуки формули (Ib) можуть бути виготовлені способом, показаним на нижченаведеній Схемі 2: де Q, Т, R1-R6 та m відповідають вищенаведеним визначенням, V - CO2R11 або CO2CH2Ph, та X хлор, бром, йод або -OSO2R12; де R11 відповідає вищенаведеному визначенню та R12 - С1-4-алкіл, факультативно заміщений одним або декількома атомами фтору, або факультативно заміщений арил. Галогеніди та складні ефіри сульфокислоти VI є наявними на ринку або можуть бути легко одержані з використанням відомих способів. Ці алкілувальні реагенти можна ввести в реакцію з діаніонами фенілоцтової кислоти VII, одержаними при 78°С у тетрагідрофурані з >2екв. сильної основи, такої як діізопропіламід літію, одержуючи сполуку VIII безпосередньо (F.T. Bizzarre et al., WO 00/58293). За альтернативним варіантом αкарбаніон складного ефіру фенілоцтової кислоти VII, одержаний при -78°С у тетрагідрофурані дією сильної основи, такої як біс(триметилсиліл)амід літію (L. Snyder et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 70337037), можна алкілувати сполукою VI, одержуючи α-заміщені складні ефіри. Омиленням цих складних ефірів, із застосуванням, наприклад, гідроксиду натрію у водному розчині метанолу при темпе 27 ратурі від 20°С до температури кипіння, одержують карбонові кислоти VIII. Карбонові кислоти VIII можна конденсувати з гетероароматичними амінами V, застосовуючи різноманітні умови сполучення, наприклад, карбодіімід-1-гідроксибензотриазол, прищеплений до полімеру, у Ν,Ν-диметилформаміді при 20°С (типові методики дивись http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide .pdf та методики, розроблені Argonaut Technologies, Inc., Foster City, Каліфорнія), одержуючи аміди (Ib). Сполука формули (Ib) має асиметричний атом вуглецю, який зв'язує карбонільний вуглець аміду, арил та Q-вмісний бічний ланцюг. Згідно із цим винаходом, перевага віддається стереохімічній конфігурації (R) при асиметричному центрі. При бажанні виділити чисті (R)- або (S)стереоізомери сполуки формули (Ib), можна розділити рацемічну суміш попередників хіральних карбонових кислот VIII будь-яким зручним хімічним способом, після чого конденсувати енантіомерно чисті карбонові кислоти з аміном формули V, застосовуючи реагент, який викликає лише незначну рацемізацію. Як ілюстративний приклад, рацемічну сполуку VIII можна конденсувати із хіральним похідним оксазолідинону (дивись, наприклад, F.T. Bizzarro et al. WO 00/58293), одержуючи суміш діастереомерних імідів, яку можна розділити будьяким відомим способом, наприклад, хроматографією на колонці. Шляхом гідролізу чистих імідів одержують стереохімічно чисті (R)- та (

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Tri(cyclo) substituted amide compounds

Автори англійською

Fyfe Matthew Colin Thor, Gardner Lisa Sarah, Nawano Masao, Procter Martin James, Rasamison Chrystelle Marie, Schofield Karen Lesley, Shah Vilasben Kanji, Yasuda Kosuke

Назва патенту російською

Соединения три(цикло)-замещенных амидов

Автори російською

Файф Метью Колин Тор, Гарднер Лайза Сара, Навано Масао, Проктер Мартин Джеймс, Разамизон Кристель Мари, Скоуфилд Керен Лезли, Шах Виласбен Канджи, Ясуда Косуке

МПК / Мітки

МПК: C07D 417/14, C07D 521/00, C07D 309/04, C07D 491/08, C07D 277/40, A61P 3/10, C07D 413/12, C07D 417/12, C07D 405/12, C07D 277/46

Мітки: сполуки, три(цикло)-заміщених, амідів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/55-90843-spoluki-triciklo-zamishhenikh-amidiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сполуки три(цикло)-заміщених амідів</a>

Подібні патенти