Похідні піридо-, піразо- і піримідопіримідину і їх застосування як інгібіторів mtor

1. Сполука формули I: 2 (19) 1 3 96745 5 6 8 X являє собою CH, то X не являє собою N і X не 6 8 являє собою CH, або X не являє собою CH і X не являє собою N, і 2 коли R являє собою незаміщений піперидиніл, N3 N4 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений піперидиніл і 7 5 R являє собою незаміщений феніл, і X являє 6 8 собою CH, то X не являє собою CH і X не являє собою N. 5 6 2. Сполука за пунктом 1, у якій тільки один з X , X 8 і X являє собою N. 8 3. Сполука за пунктом 2, у якій X являє собою N. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у 7 якій R вибирають із необов'язково заміщеної C5O1 N1 N2 N7a C1 C(=O)R і 20арильної групи, OR , NR R , NR N7b S2a NR SO2R . 7 5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, у якій R являє собою необов'язково заміщену фенільну групу. 7 6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, у якій R O1 O1 являє собою OR , і R являє собою C1-7алкільну групу, яка може бути заміщена. 7 7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, у якій R N1 N2 N2 являє собою NR R , і R являє собою H. 7 8. Сполука за пунктом 5, у якій R являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними із хлору, гідроксилу, метилу, метокси, етокси, ізопропокси, бензилокси й гідроксиметилу. 7 9. Сполука за пунктом 8, у якій R являє собою 4хлорфенільну, 4-метилфенільну, 4метоксифенільну, 3-гідроксиметил-4метоксифенільну, 3,5-диметокси-4гідроксифенільну, 4-гідроксифенільну, 3гідроксифенільну або 3-гідроксиметилфенільну групу. N1 10. Сполука за пунктом 7, у якій R являє собою C3-7циклоалкіл. N1 11. Сполука за пунктом 7, у якій R являє собою C5-6арил. 7 12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, у якій R N7a C1 N7a являє собою NR C(=O)R , і R переважно являє собою H. C1 13. Сполука за пунктом 12, у якій R вибирають із необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, C3N8 N9 N8 являє 20гетероциклілу, C1-7алкілу й NR R , де R N9 собою водень, і R являє собою C1-7алкіл. 7 14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де R являє N7b S2a N7b собою NR SO2R , і R являє собою H. S2a 15. Сполука за пунктом 14, у якій R являє собою C1-7алкіл. 16. Сполука формули I(A): N3 N4 R N10 R N R 5 NH 6 X X 8 X N N 2 R O3 R O , І(А) I(A) у якій: 5 6 8 один або два з X , X і X являють собою N, а інші являють собою CH; 4 N3 N4 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; 2 O2 S2b N5 N6 R вибирають із H, галогену, OR , SR , NR R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи і необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, O2 S2b де R і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи або N5 необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи; R і N6 R незалежно вибирають із H, необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи і необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, або N5 N6 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; O3 R вибирають із водню або необов'язково заміщеної C1-6алкільної групи; і N10 C2 C3 S3 R вибирають із C(=O)R , C(=S)R , SO2R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи або необов'язково заміщеної C1-10алкільної групи, C2 C3 де R і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи або N11 N12 N11 N12 NR R , де R і R незалежно вибирають із H, необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, N11 N12 або R іR разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, S3 яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5групи або необов'язково 20гетероарильної заміщеної C1-7алкільної групи, або її фармацевтично прийнятна сіль. 5 17. Сполука за пунктом 16, у якій тільки один з X , 6 8 X і X являє собою N. 8 18. Сполука за пунктом 17, у якій X являє собою N. 19. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 16, N10 C3 17 або 18, у якій R вибирають із C(=S)R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи і необов'язково заміщеної C1-10алкільної групи. 20. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 16N10 C3 C3 19, у якій R являє собою C(=S)R , і де R N11 N12 N11 N12 являє собою NR R , де R іR разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів. 21. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 16N10 19, у якій R являє собою C5-6гетероарильну групу, яка може бути заміщена. N10 22. Сполука за пунктом 21, у якій R являє собою необов'язково заміщену піразольну групу, де необов'язкові замісники вибирають із галогену, гідроксилу, C1-7алкілу й C1-7алкокси. 23. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 16N10 19, у якій R являє собою C5-6арильну групу, яка може бути заміщена. 5 96745 N10 24. Сполука за пунктом 23, у якій R являє собою необов'язково заміщену фенільну групу, де необов'язкові замісники переважно вибирають із галогену, гідроксилу, C1-7алкілу й C1-7алкокси. 25. Сполука відповідно до будь-якого з пунктів 16N10 19, у якій R являє собою необов'язково заміщену C1-6алкільну групу, де необов'язкові замісники переважно вибирають із галогену, гідроксилу, C1-7алкілу, простого ефіру, наприклад C1-7алкокси, простого тіоефіру, наприклад C1C5-20арилу, C3-20гетероциклілу, C57алкілтіо, 20гетероарилу, ціано, складного ефіру, наприклад C(=O)OR, де R являє собою C1-7алкіл, і аміно, наприклад C1-7алкіламіно, ді-C1-7алкіламіно й C17алкоксикарбоніламіно. 26. Сполука за будь-яким з пунктів 16-25, у якій O3 R являє собою необов'язково заміщену C16алкільну групу. O3 27. Сполука за пунктом 26, у якій R являє собою незаміщену C1-3алкільну групу. O3 28. Сполука за пунктом 27, у якій R являє собою метильну групу. 29. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у N3 N4 якій R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке 7 * N * N N4 2 R O * * 1b N O N MeO * O * * N O Cl N 1d * O * * N O N 1e * * O * N O MeO N * 1f OH O N O N O N O 1g Cl * N O або , або . 34. Сполука за п. 1, вибрана з будь-якого з наступних прикладів: O NR R OH 1a містить від 5 до 7 кільцевих атомів, яке необов‟язково може бути заміщене. N3 N4 30. Сполука за пунктом 29 у якій R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфоліногрупу. 31. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у 2 N5 N6 N5 N6 якій R являє собою NR R , де R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, яке необов‟язково може бути заміщене. 2 32. Сполука за пунктом 31, у якій R вибирають із необов'язково заміщеного морфоліно, тіоморфоліно, піперидинілу, піперазинілу, гомопіперазинілу й піролідинілу. 2 33. Сполука за пунктом 32, у якій R являє собою N3 R 6 N 7 96745 7 N3 R 8 N4 2 NR R R 1i O S N O N 1k O O N O HO N O 1l O N O HO 1m N O HO N O N 1n O N O N 1o N OH OH N N O OH O 1p O OH O N N O 1q OH O O N N 1bb O OH O N N HO 1bc OH O O N N 9 96745 7 N3 R 10 N4 2 NR R R 1bd O O N N O 1be O O N N Cl 1bf O O O N N 1bg O O N N N HO 1bh O O N N N OH 1bi O OH O O N N 1bj O H N O OH 1br O O O N N 8a O N H N N N N N O O 11 96745 8b 12 O N N N N N O O NH 8c O NH N N H N N N N N O O 8d O HO N H N N N N N O O 8e O O N H N N N N N O O 8f O N NH N N N N O O 13 96745 8g 14 O N H N N N N N O O 8h O N N H N N N N N O O 8i O N N N N N O O NH O 8j O N N N N N O O NH S 15 96745 8k 16 O N N N N N O O NH 8l O N H N N N N N O O 8m O N H N N N N N O O 8n O N N H N N N O O 8o O N N N N N O O NH N 17 96745 8t 18 O N H N N N N N O O 8u O N H N N N N N O O 8aa O HO N H N N N N N O O 8ab O N HO N H N N N N O O 8ac O O N O H N N N N N O O 8ad O N S HO H N N N N N O O 19 96745 20 8ae N O O S N H N N N N N O O 8af O N O H N O H N N N N O O 8ag O N N H N N N N O O 8ah O N H N N F N N N O O 8ai O N N H N N N N N O O 8aj O N H N N O N N N O O 21 96745 8ak 22 O S N H N N N N N O O 8al O N HN H N N N N N N O O 8am O N N H S N N N N N O O 8an O S N N H N N N N O O 8ao O O O N H H N N N N N O O 8ap NH2 O N N H N N O N N O 23 96745 8aq 24 O N H HO N N N N N O O 8ar HO O N HO N H N O N N N O O 8as O N O H N N N H O N N N O O 8at O + N O O N N H N N N N O O 8au O N+ O O N H N N N N N O O 8av O N N H N N O N N O 25 8aw 96745 35 26 Cl O 35 N Cl H N N N N N O O 8ax O 35 Cl N N H N N N N O O 8ay O O N N N H N N N N O O 8az O N N H N N N N O O 8ba O O N N H N N N N O O 8bb O HO OH N N H N N N N O O 27 96745 28 8bc O N N H N N N N O O 8bd O S N H H N N OH N N N O O 8be O O N H H N N N N N O O 8bg O N O H N N O N N N O O 9a O N OH N N OH N O O NH2 9b O N OH N O + N N N O O O OH 29 96745 9c 30 O N O H N O + N N N O 9d O N OH N N N O 9e O N OH N N N O O 9f O N N OH N N O O 9g O N OH N N N O O 9h O N OH N N O N O O 31 96745 9i O N OH N N N O OH 9j O N OH N N N O N 9k O N O H N N NH2 N O O 9l O N OH N N N O NH2 9m O N N N N OH Cl 9n O N OH N N N O NH2 9ae O N OH N N N O OH 32 33 96745 34 або її фармацевтично прийнятні солі. 35. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-34 і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. 36. Сполука за будь-яким з пунктів 1-34 для застосування в способі лікування людини або тварини. 37. Сполука за будь-яким з пунктів 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу. 38. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-34 або її фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для одержання протиракової дії в теплокровної тварини, такої як людина. Даний винахід стосується сполук, похідних піридо-, піразо- і піримідо-піримідину, які діють як інгібітори mTOR, їх застосування і їх синтезу. Активація фактором росту/мітогенами шляху передачі сигналів фосфатидилінозитол 3-кіназа (PI3K)/AKT в остаточному підсумку приводить до ключового регулятора клітинного циклу й контролю росту mTOR, мішені рапаміцину в ссавців (альтернативно позначається як FRAP (FKBP12 і рапаміцин-асоційований білок), RAFT1 (рапаміцин і FKBP12 мішень 1), RAPT1 (рапаміцин мішень 1) усі є похідними взаємодії з FK-506-зв‟язувальним білком FKBP12, і SEP (ефекторним білком сиролімусу)). mTOR являє собою серин/треонин кіназу ссавців розміром близько 289 кда і є представником еволюційно консервативних TOR кіназ еукаріот (посилання 1-4). Білок mTOR є представником сімейства білків PI3-кіназа-подібної кінази (PIKK) завдяки його C-кінцевій гомології (каталітичного домену) з PI3-кіназою і іншими членами сімейства, наприклад, ДНК-ПК (Днк-залежна протеїнкіназа), ATM (мутована атаксія-телеангіектазія). Додатково до каталітичного домену на C-кінці, mTOR містить зв‟язувальний домен комплексу FKBP12/рапаміцин (FRB). На N-кінці виявлені мотиви аж до 20 HEAT (Huntingtin, EF3, альфарегуляторна субодиниця PP2A і TOR), тоді як більша частина C-кінця являє собою FAT (FRAPATM-TRRAP) домен, і на краю C-кінця білка виявлений додатковий FAT домен (FAT-C) (посилання 5,6). TOR ідентифікований як основний регулятор росту (розміру) і проліферації клітин, який частково регулюється ініціатором трансляції. TORзалежне фосфорилування S6-кінази (S6K1) дозволяє здійснювати трансляцію рибосомальних білків, залучених у здійснення клітинного циклу (посилання 7-9). Кеп-залежна трансляція регулюється шляхом фосфорилування еукаріотичного фактора ініціації трансляції 4E (eIF4E)-зв‟язувальні білки 1 (4E-BP1 (PHAS-1)). Ця модифікація запобігає PHAS-1 зв'язування eIF4E, допускаючи, у такий спосіб утворення активного трансляційного комплексу eIF4F (огляд у посиланнях 10,11,12). Активація цих сигнальних елементів залежить від інсуліну, інших факторів росту й поживних речовин, підтверджуючи диспетчерську роль для mTOR у контролюванні здійснення клітинного циклу тільки в сприятливих умовах зовнішнього середовища. PI3K/AKT сигнальний каскад розташований вище mTOR і було показано, що його регуляція порушується при певних злоякісних новоутвореннях і при водить до незалежної активації фактора росту, наприклад, в PTEN-дефектних клітинах. mTOR розташований на осі контролю цього шляху й інгібітори цієї кінази (наприклад, сиролімус (рапаміцин або Rapamune™) і еверолімус (RAD001 або Certican™)) уже дозволені для застосування для імуносупресії й шаблонів елююровання лікарських засобів (огляд у посиланнях 13, 14), і в цей час надзвичайно цікаві як нові засоби для лікування злоякісного новоутворення. Ріст пухлинних клітин виникає в результаті порушення регуляції контролюючих механізмів нормального росту, таких як втрата пухлинної (их) супресорної (их) функції (й). Одним з таких пухлинних супресорів є фосфатаза й гомолог тензину, делетований з десятої хромосоми (PTEN). Встановлено, що цей ген, для якого також відомі мутації при різних прогресуючих злоякісних новоутвореннях (MMAC), впливає на затримку клітинного циклу й він є найбільш високо мутованим пухлинним супресором після p53. Для аж до 30% гліобластом, раку ендометрію й передміхурової залози мають соматичні мутації або делеції в цьому локусі (посилання 15,16). PI3K перетворює фосфатидилінозитол 4,5, біфосфат (PIP2) у фосфатидилінозитол 3,4,5, трифосфат (PIP3), тоді як PTEN відповідає за видалення 3' фосфату з PIP3 з одержанням PIP2. PI3-K і PTEN діють для підтримки підходящого рівня PIP3, що захоплюється й у такий спосіб активує AKT (також відомий як PKB) і після цього ініціюється нижчерозташований каскад передачі сигналів. За відсутності PTEN, відбувається невідповідна регуляція цього каскаду, AKT стає ефективно конститутивно активованою й порушується регуляція росту клітин. Альтернативним механізмом порушення регуляції цього способу передачі сигналів у клітинах є недавно ідентифікована мутантна форма tPI3K ізоформи, p110альфа (посилання. 17). Вважають, що виражена підвищена активність цього мутанта приводить до підвищення продукції PIP3, імовірно, у надлишковій кількості, якій може протидіяти функціонування PTEN. Таким чином, підвищення передачі сигналів від PI3K приводить до підвищення передачі сигналів до mTOR і отже, його нижчерозташованих активаторів. Додатково до доказів взаємозв'язку mTOR з регуляцією клітинного циклу (від G1 до S-фази) і даних, що вказують на те, що інгібування mTOR приводить до інгібування цих регуляторних явищ, було показано, що понижувальна регуляція актив 35 ності mTOR приводить до інгібування росту клітин (огляд у посиланнях 7,18,19). Відомий інгібітор mTOR, рапаміцин, ефективно інгібує проліферацію або ріст клітин, що мають походження із тканин таких типів, як гладенькі м'язи, T-клітин, а також клітин, що мають походження з пухлин різних типів, включаючи рабдоміосаркому, нейробластому,гліобластому й медулобластому, дрібноклітинний рак легені, остеосаркому, рак підшлункової залози й молочної залози й рак передміхурової залози (огляд у посиланні 20). Рапаміцин апробований і застосовується в клініці як імунодепресант, він ефективно запобігає відторгненню трансплантованого органа й має меншу кількість побічних дій у порівнянні з попередніми лікуваннями (посилання 20, 21). Інгібування mTOR рапаміцином і його аналогами (RAD001, CCI-779) спричиняє попередню взаємодію лікарського засобу з FK506 зв‟язувальним білком, FKBP12. Після цього комплекс FKBP12/рапаміцин зв'язується з FRB доменом mTOR і інгібує нижчерозташовану передачу сигналів від mTOR. Також було показано, що ефективні, але неспецифічні інгібітори PI3K, LY294002 і вортманін, інгібують кіназну функцію mTOR, але діють шляхом націлювання каталітичного домену білка (посилання 21). Додатково до інгібування функції mTOR невеликими молекулами, націленими на домен кінази, було показано, що кіназа смерті mTOR не може передавати вищерозташовані активуючі сигнали на нижчерозташовані ефектори mTOR, PHAS-1 або p70S6 кіназу (посилання 22). Також було показано, що не всі функції mTOR чутливі до рапаміцину й це може бути зв'язане зі спостереженням, що рапаміцин змінює профіль субстрату mTOR, а не інгібує його активність per se (посилання 23). При дослідженні взаємодій mTOR з іншими клітинними факторами було виявлено, що додатково до комплексу mTOR-Raptor, також існує комплекс mTOR-Rictor, що представляє нечутливу до рапаміцину активність mTOR (B) (Sarbassov та ін. Current Biology, 2004, 14, 12961302). Імовірно, ця активність відповідає за розбіжність між кіназою смерті mTOR і зміною mTOR передачі сигналів рапаміцином і його похідними. Це розбіжність також ідентифікує можливість терапевтичної переваги інгібування безпосередньо каталітичної активності mTOR. Припускають, що каталітичний інгібітор mTOR може бути більш ефективним антагоністом проліферації й виживання ракових клітин і що рапаміцин може бути більш корисним у комбінації із засобами, які можуть компенсувати його нездатність повністю руйнувати шляхи передачі сигналів (Choo і Blenis, Cancer Cell, 2006, 9, 77-79; Hay, Cancer Cell, 2005, 8, 179-183). Отже, припускають, що безпосередній інгібітор кіназного домену mTOR може бути більш ефективним інгібітором mTOR. Додатково до здатності рапаміцину самостійно індукувати інгібування росту (цитостаз), було показано, що рапаміцин і його похідні підсилюють цитотоксичність багатьох хіміотерапевтичних засобів, включаючи цисплатин, камптотецин і доксорубіцин (огляд у посиланні 20). Після інгібування mTOR також спостерігається потенціювання 96745 36 іонізуючої радіації, що викликає загибель клітин (посилання 24). Експериментальні й клінічні дані свідчать про те, що аналоги рапаміцину є ефективними для лікування злоякісного новоутворення, окремо або в комбінації з іншими лікуваннями (див. посилання 10, 18, 20). Ці дані свідчать про те, що фармакологічні інгібітори mTOR кінази повинні бути терапевтично цінними для лікування різних форм злоякісних новоутворень, включаючи сóлідні пухлини, такі як карциноми й саркоми й лейкози й лімфолейкози. Зокрема, інгібітори mTOR кінази повинні бути терапевтично цінними для лікування, наприклад, раку молочної залози, ободової і прямої кишки, легені (включаючи дрібноклітинний рак легені, не-дрібноклітинний рак легені й бронхоальвеолярний рак) і передміхурової залози, і раку жовчних проток, кістки, сечового міхура, голови й шиї, нирки, печінки, шлунковокишкової тканини, стравоходу, яєчника, підшлункової залози, шкіри, яєчок, щитовидної залози, матки, шийки матки й зовнішніх жіночих статевих органів, і лейкозів (включаючи ГЛЛ і ХМЛ), множинної мієломи й лімфом. Було ідентифіковано, що нирково-клітинний рак, зокрема, є чутливим до похідного рапаміцину CCI-779, що відбувається в результаті втрати експресії VHL (Thomas та ін. Nature Medicine, 2006, 12, 122-127). Також було показано, що пухлини, які втратили пухлинний супресор промієлоцитарного лейкозу (PML), є чутливими до інгібування mTOR рапаміцином у результаті руйнування регуляції mTOR шляху передачі сигналів (Bernadi, Nature, 2006, 442, 779-785) і застосування інгібітора mTOR кінази при цих захворюваннях повинно бути терапевтично цінними. Ці останні приклади додатково до PTEN недостатності або PI3K мутації вказують на те, що цільовий підхід застосування інгібіторів mTOR може забезпечити кращу ефективність завдяки основоположному генетичному профілю, але не розглядаються як виняткові мішені. У недавніх дослідженнях була виявлена роль mTOR кінази при інших захворюваннях (Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564). Показано, що рапаміцин є ефективним імунодепресантом шляхом інгібування антиген-індукованої проліферації T-клітин, B-клітин і продукції антитіл (Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S) і, отже, інгібітори mTOR кінази також можуть бути корисними як імунодепресанти. Інгібування активності кінази mTOR також може бути корисним для запобігання рестенозу, що контролює небажану проліферацію нормальних клітин у судинній мережі у відповідь на введення ендопротезів судин при лікуванні захворювання судинної мережі (Morice та ін., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). Крім того, аналог рапаміцину, еверолімус, може зменшувати тяжкість й число випадків патології судин серця при алотрансплантації (Eisen та ін., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847858). Підвищена активність mTOR кінази зв'язана з гіпертрофією серця, яка є клінічно важливою як основний фактор ризику серцевої недостатності і є наслідком підвищеного розміру клітин кардіоміоцитів (Tee & Blenis, Seminars in Cell and 37 96745 Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). Таким чином, вважають, що інгібітори mTOR кінази є цінними для запобігання й лікування різних захворювань додатково до злоякісного новоутворення. Переважна більшість mTOR фармакологій на сьогоднішній день сфокусована на інгібуванні mTOR за допомогою рапаміцину або його аналогів. Проте, як обговорювалося вище, з нерапаміцинових засобів, які інгібують активність mTOR за допомогою механізму, націленого на кіназний домен, описана тільки невелика молекула LY294002 і натуральний продукт вортманін (посилання 21). Суть винаходу Винахідники даного винаходу ідентифікували сполуки, які є Атф-конкурентними інгібіторами mTOR, і, отже, є подібними до не-рапаміцину за механізмом своєї дії. Таким чином, в першому аспекті даного винаходу забезпечується сполука формули I: N3 N4 R N R 5 6 X 7 R X 8 X (I) N N (I) 2 R у якій: 5 6 8 один або два з X , X і X являє собою N, а інші являють собою CH; 7 O1 S1 R вибирають із галогену, OR , SR , N1 N2 N7a C1 N7b S2a NR R , NR (=O)R , NR SO2R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, або необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, O1 S1 де R і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, або необов'язкоN1 N2 во заміщеної C1-7алкільної групи; R і R незалежно вибирають із H, необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеN1 N2 ної C5-20арильної групи або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; C1 R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20 гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C1N8 N9 N8 N9 і R незале7алкільної групи або NR R , де R жно вибирають із H, необов'язково заміщеної C17алкільної групи, необов'язково заміщеної C 520гетероарильної групи, необов'язково заміщеної N8 N9 C5-20арильної групи або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; S2a R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C520гетероарильної групи, або необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи; N7a N7b R іR вибирають із H і C1-4алкільної групи; N3 N4 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; 2 O2 S2b R вибирають із H, галогену, OR , SR , N5 N6 NR R , необов'язково заміщеної C520гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної 38 C5-20арильної групи, O2 S2b де R і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, або необов'язN5 N6 ково заміщеної C1-7алкільної групи; R і R незалежно вибирають із H, необов'язково заміщеної C17алкільної групи, необов'язково заміщеної C520гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної N5 N6 C5-20арильної групи, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднано, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, або її фармацевтично прийнятна сіль, 2 за умови, що коли R являє собою незаміщеN3 N4 ний морфоліно, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений 7 морфоліно й R являє собою незаміщений феніл, і 5 6 8 X являє собою CH, то X не являє собою N і X не 6 8 являє собою CH, або X не являє собою CH і X не являє собою N, і 2 коли R являє собою незаміщений піперидиN3 N4 ніл, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений піперидиніл і 7 5 R являє собою незаміщений феніл, і X являє 6 8 собою CH, то X не являє собою CH і X не являє собою N. В одному варіанті здійснення першого аспекту, 2 N3 коли R являє собою незаміщений морфоліно, R N4 і R разом з атомом азоту, до якого вони приєд7 нані, утворюють незаміщений морфоліно, R являє собою незаміщений морфоліно або ди6 5 метиламіно, і X являє собою CH, то X не являє 8 5 собою N і X не являє собою CH, або X не являє 8 собою CH і X не являє собою N. В іншому варіанті здійснення першого аспекту, 2 коли R являє собою незаміщений піперазино або N3 N4 N-форміл піперазино, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений морфоліно, незаміщений піперидиніл або 7 незаміщений оксидотіоморфоліно, R являє собою 6 незаміщений морфоліно або бензиламіно, і X яв5 8 ляє собою CH, то X не являє собою N і X не яв5 8 ляє собою CH, або X не являє собою CH і X не являє собою N. В іншому варіанті здійснення першого аспекту, 2 коли R являє собою незаміщений морфоліно, незаміщений піперидино, незаміщений піролідино, N3 N4 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфоліно, піперазиніл, незаміщений піперидиніл або незаміщений піролідиніл, 7 R являє собою незаміщений морфоліно, незамі5 щений піперидиніл, незаміщений піролідиніл, і X 6 8 являє собою CH, то X не являє собою N і X не 6 представляє собою CH, або X не являє собою CH 8 і X не являє собою N. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу забезпечується сполука формули I(A): N3 N4 R N10 R R 5 NH 6 X X 8 X O3 R N O у якій: I(A) N N I(A) 2 R 39 5 96745 6 8 один або два з X , X і X являє собою N, а інші являють собою CH; N3 N4 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; 2 O2 S2b R вибирають із H, галогену, OR , SR , N5 N6 NR R , необов'язково заміщеної C520гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної C5-20 арильної групи, O2 S2b де R і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, або необов'язN5 N6 ково заміщеної C1-7алкільної групи; R і R незалежно вибирають із H, необов'язково заміщеної C17алкільної групи, необов'язково заміщеної C 520гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної N5 N6 C5-20арильної групи, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів; O3 R вибирають із водню або необов'язково заміщеної C1-6 алкільної групи; і N10 C2 C3 S3 R вибирають із C(=O)R , C(=S)R , SO2R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, або необов'язково заміщеної C1-10алкільної групи, C2 C3 де R і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеN11 N12 N11 N12 ної C1-7алкільної групи або NR R , де R і R незалежно вибирають із H, необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеN11 N12 ної C5-20арильної групи або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільS3 цевих атомів; і R вибирають із H, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, або необов'язково заміщеної C1-7алкільної групи, або її фармацевтично прийнятна сіль. Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули 1 або 1(A) або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу забезпечується формули 1 або 1(A) або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування в способі лікування людини або тварини. Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу забезпечується застосування сполуки формули 1 або 1(A) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, яке поліпшується шляхом інгібування mTOR. Подальші аспекти винаходу забезпечують застосування сполуки формули 1 або 1(A) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для лікування: злоякісного новоутворення, імуносупресії, імунологічної толерантності, аутоиммунного захворювання, запалення, втрати кісткової маси, кишкових захворювань, фіброзу печінки, некротичного гепатиту, ревматоїдного артриту, рестенозу, патології судин серця при 40 алотрансплантації, псоріазу, бета-таласемії, і захворювань очей, таких як сухий кератит. Інгібітори mTOR також можуть бути ефективними в якості протигрибкових засобів. Нами було виявлено, що сполуки, визначені в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятна сіль, є ефективними протираковими засобами, такі властивості, як вважають, є результатом їх інгібувальних властивостей по відношенню до mTOR. Отже, вважають, що сполуки згідно із даним винаходом придатні для лікуваннязахворювань або патологічних станів, опосередковуваних повністю або частково mTOR, тобто сполуки можуть використовуватися для одержання інгібувальної дії по відношенню до mTOR у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом забезпечують спосіб лікування злоякісного новоутворення, який характеризується інгібуванням mTOR, тобто сполуки можуть застосовуватися для одержання протиракової дії, опосередковуваної повністю або частково інгібуванням mTOR. Припускають, що така сполука за винаходом має широкий спектр протиракових дій, тому що активуючі мутації в mTOR спостерігаються при багатьох злоякісних новоутвореннях у людей, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, меланому, папілярні пухлини щитовидної залози, холангіокарциноми, рак ободової кишки, яєчників і легені. Отже, вважають, що сполука за винаходом буде мати протиракову дію по відношенню до цих злоякісних новоутворень. Додатково вважають, що сполука згідно із даним винаходом буде мати активність при багатьох лейкозах, лімфолейкозах і сóлідних пухлинах, таких як карциноми й саркоми в таких тканинах, як печінка, нирки, сечовий міхур, передміхурова залоза, молочна залоза й підшлункова залоза. Зокрема, вважають, що такі сполуки за винаходом сприятливо сповільнюють ріст первинних і рецидивних сóлідних пухлин, наприклад, шкіри, ободової кишки, щитовидної залози, легенів і яєчників. Більш переважно, вважають, що такі сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятна сіль, інгібують ріст тих первинних і рецидивних сóлідних пухлин, які зв‟язані з mTOR, особливо тих пухлин, ріст і поширення яких істотно залежить від mTOR, включаючи, наприклад, певні пухлини шкіри, ободової кишки, щитовидної залози, легенів і яєчників. Кращі сполуки згідно із даним винаходом корисні для лікування меланом. Таким чином, відповідно до цього аспекту здійснення винаходу, забезпечується сполука формули I або 1(A) або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в даній заявці, для застосування як лікарський засіб. Відповідно до подальшого аспекту здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання інгібувальної дії по відношенню до mTOR у теплокровної тварини, такої як людина. Відповідно до цього аспекту здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної 41 солі, як визначено в даній заявці, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання протиракової дії в теплокровної тварини, такої як людина. Відповідно до подальшої характерної риси винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування меланоми, папілярних пухлин щитовидної залози, холангіокарцином, раку ободової кишки, раку яєчника, раку легені, лейкозів, лімфолейкозів, карцином і сарком у печінці, нирках, сечовому міхурі, передміхуровій залозі, молочній залозі й підшлунковій залозі, і первинних і рецидивних сóлідних пухлин шкіри, ободової кишки, щитовидної залози, легенів і яєчників. Відповідно до подальшого аспекту здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для одержання інгібувальної дії по відношенню до mTOR у теплокровної тварини, такої як людина. Відповідно до цього аспекту здійснення винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для одержання протиракової дії в теплокровної тварини, такої як людина. Відповідно до подальшої характерної риси винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для лікування меланоми, папілярних пухлин щитовидної залози, холангіокарцином, раку ободової кишки, раку яєчника, раку легені, лейкозів, лімфолейкозів, карцином і сарком у печінці, нирках, сечовому міхурі, передміхуровій залозі, молочній залозі й підшлунковій залозі, і первинних і рецидивних сóлідних пухлин шкіри, ободової кишки, щитовидної залози, легенів і яєчників. Відповідно до подальшої характерної риси цього аспекту винаходу забезпечується спосіб одержання інгібувальної дії по відношенню до mTOR у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці. Відповідно до подальшої характерної риси цього аспекту винаходу забезпечується спосіб одержання протиракової дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці. Відповідно до додаткової характерної риси цього аспекту винаходу, забезпечується спосіб лікування меланоми, папілярних пухлин щитовидної залози, холангіокарцином, раку ободової кишки, раку яєчника, раку легені, лейкозів, лімфолейкозів, карцином і сарком у печінці, нирках, сечовому міхурі, передміхуровій залозі, молочній залозі й підшлунковій залозі, і первинних і рециди 96745 42 вних сóлідних пухлин шкіри, ободової кишки, щитовидної залози, легенів і яєчників, у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці. В подальшому аспекті винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено в даній заявці, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для одержання інгібувальної дії по відношенню до mTOR у теплокровної тварини, такої як людина. В подальшому аспекті винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено в даній заявці, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для одержання протиракової дії в теплокровної тварини, такої як людина. В подальшому аспекті винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули I або I(A) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено в даній заявці, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для застосування для лікування меланоми, папілярних пухлин щитовидної залози, холангіокарцином, раку ободової кишки, раку яєчника, раку легені, лейкозів, лімфолейкозів, карцином і сарком у печінці, нирках, сечовому міхурі, передміхуровій залозі, молочній залозі й підшлунковій залозі, і первинних і рецидивних сóлідних пухлин шкіри, ободової кишки, щитовидної залози, легенів і яєчників у теплокровної тварини, такої як людина. Інший подальший аспект винаходу забезпечує застосування сполуки формули 1 або 1(A) або її фармацевтично прийнятної солі, для приготування лікарського засобу для застосування як допоміжної речовини для лікування злоякісного новоутворення або для потенціювання пухлинних клітин для лікування за допомогою променевої терапії або хіміотерапевтичних засобів. Інші подальші аспекти винаходу забезпечують лікування захворювання, інтенсивність якого зменшується шляхом інгібування mTOR, що включає введення суб‟єктові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або 1(A) або її фармацевтично прийнятної солі, переважно у вигляді фармацевтичної композиції й лікування злоякісного новоутворення, що включає введення суб‟єктові, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, як визначено в першому або другому аспекті, у комбінації, переважно в вигляді фармацевтичної композиції, одночасно або послідовно із променевою терапією або хіміотерапевтичними засобами. Визначення Термін “ароматичне кільце” використовується в даній заявці в загальноприйнятому значенні по відношенню до циклічної ароматичної структури, 43 яка являє собою структуру, що має делокалізовані  -електронні орбіталі. Азот-вмісне гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів: Термін “азот-вмісне гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів”, як використовується в даному винаході, стосується 3 - 8 членного гетероциклічного кільця, яке містить принаймні один кільцевий атом азоту. Термін “разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів”, як використовується в даному винаході, стосується 3 - 8 членного гетероциклічного кільця, яке містить принаймні один кільцевий атом азоту. Приклади цих груп включають, але не обмежуючись тільки ними: N1: азиридин (C3), азетидин (C4), піролідин (тетрагідропірол) (C5), піролін (наприклад, 3-піролін, 2,5-дигідропірол) (C5), 2H-пірол або 3H-пірол (ізопірол, ізоазол) (C5), піперидин (C6), дигідропіридин (C6), тетрагідропіридин (C6), азепин (C7); N2: імідазолідин (C5), піразолідин (діазолідин) (C5), імідазолін (C5), піразолін (дигідропіразол) (C5), піперазин (C6); N1O1: тетрагідрооксазол (C5), дигідрооксазол (C5), тетрагідроізоксазол (C5), дигідроізоксазол (C5), морфолін (C6), тетрагідрооксазин (C6), дигідрооксазин (C6), оксазин (C6); N1S1: тіазолін (C5), тіазолідин (C5), тіоморфолін (C6); N2O1: оксадіазин (C6); N1O1S1: оксатіазин (C6). Алкіл: Термін “алкіл”, як використовується в даному винаході, стосується одновалентної структури, яку одержують шляхом видалення атома водню від атома вуглецю вуглеводневої сполуки, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю (якщо спеціально не вказано інакше), яка може бути аліфатичною або аліциклічною, і яка може бути насиченою або ненасиченою (наприклад, частково ненасиченою, повністю ненасиченою). Таким чином, термін “алкіл” включає підкласи алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкієніл, циклоалкініл, і т.д., які обговорюються нижче. У контексті алкільних груп, префікси (наприклад, C1-4, C1-7, C1-20, C2-7, C3-7, і т.д.) означають кількість атомів вуглецю, або інтервал кількості атомів вуглецю. Наприклад, термін “C1-4алкіл”, як використовується в даному винаході, стосується алкільної групи, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами груп алкільних груп є C1-4алкіл (“нижчий алкіл”), C1-7алкіл, і C1-20алкіл. Слід врахувати, що перший префікс може змінюватися відповідно до інших обмежень; наприклад, для ненасичених алкільних груп, перший префікс обов'язково повинен бути принаймні 2; для циклічних алкільних груп, перший префікс обов'язково повинен бути принаймні 3; і т.д. Прикладами (незаміщених) насичених алкільних груп є, але не обмежуючись тільки ними, метил (C1), етил (C2), пропіл (C3), бутил (C4), пентил (C5), гексил (C6), гептил (C7), октил (C8), ноніл (C9), децил (C10), ундецил (C11), додецил (C12), тридецил (C13), тетрадецил (C14), пентадецил (C15), і ейкодецил (C20). Прикладами (незаміщених) насичених лінійних 96745 44 алкільних груп є, але не обмежуючись тільки ними, метил (C1), етил (C2), н-пропіл (C3), н-бутил (C4), н-пентил (амил) (C5), н-гексил (C6), і н-гептил (C7). Прикладами (незаміщених) насичених розгалужених алкільних груп є ізо-пропіл (C3), ізо-бутил (C4), втор-бутил (C4), трет-бутил (C4), ізо-пентил (C5), і нео-пентил (C5). Алкеніл: Термін “алкеніл”, як використовується в даному винаході, стосується алкільної групи, яка містить один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Прикладами груп алкенільних груп є C2-4алкеніл, C2-7алкеніл, C2-20алкеніл. Прикладами (незаміщених) ненасичених алкенільних груп є, але не обмежуючись тільки ними, етеніл (вініл, -CH=CH2), 1-пропеніл (-CH=CH-CH3), 2-пропеніл (аліл, -CH-CH=CH2), ізопропеніл (1метилвініл, -C(CH3)=CH2), бутеніл (C4), пентеніл (C5), і гексеніл (C6). Алкініл: Термін “алкініл”, як використовується в даному винаході, стосується алкільної групи, яка містить один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Прикладами груп алкінільних груп є C2-4алкініл, C2-7алкініл, C2-20алкініл. Прикладами (незаміщених) ненасичених алкінільних груп є, але не обмежуючись тільки ними, етиніл (етиніл, -C=CH) і 2-пропініл (пропаргіл, CH2-C=CH). Циклоалкіл: Термін “циклоалкіл”, як використовується в даному винаході, стосується алкільної групи, яка також є циклічною групою, що представляє собою одновалентну структуру, яку одержують шляхом видалення атома водню від алициклічного кільцевого атома карбоциклічного кільця карбоциклічної сполуки, де карбоциклічне кільце може бути насиченим або ненасиченим (наприклад, частково ненасиченим, повністю ненасиченим), ця структура має від 3 до 20 атомів вуглецю (якщо спеціально не вказане інакше), включаючи 3 від 20 кільцевих атомів. Таким чином, термін “циклоалкіл” включає підкласи циклоалкенілу й циклоалкінілу. Переважно, кожне кільце має від 3 до 7 кільцевих атомів. Прикладами груп циклоалкільних груп є C3-20циклоалкіл, C3-15циклоалкіл, C310циклоалкіл, C3-7циклоалкіл. Прикладами циклоалкільних груп є, але не обмежуючись тільки ними, групи, похідні від: насичені моноциклічні вуглеводневі сполуки: циклопропан (C3), циклобутан (C4), циклопентан (C5), циклогексан (C6), циклогептан (C7), метилциклопропан (C4), диметилциклопропан (C5), метилциклобутан (C5), диметилциклобутан (C6), метил циклопентан (C6), диметилциклопентан (C7), метил циклогексан (C7), диметилциклогексан (C8), ментан (C10); ненасичені моноциклічні вуглеводневі сполуки: циклопропен (C3), циклобутен (C4), циклопентен (C5), циклогексен (C6), метилциклопропен (C4), диметилциклопропен (C5), метилциклобутен (C5), диметилциклобутен (C6), метилциклопентен (C6), диметилциклопентен (C7), метилциклогексен (C7), диметилциклогексен (C8); насичені поліциклічні вуглеводневі сполуки: туйан (C10), каран (C10), пінан (C10), борнан (C10), норкаран (C7), норпінан (C7), норборнан (C7), адамантан (C10), декалін (декагідронафталін) (C10); 45 ненасичені поліциклічні вуглеводневі сполуки: камфен (C10), лімонен (C10), пінен (C10); поліциклічні вуглеводневі сполуки, що мають ароматичне кільце: інден (C9), індан (наприклад, 2,3-дигідро-1H-інден) (C9), тетралін (1,2,3,4тетрагідронафталін) (C10), аценафтен (C12), флуорен (C13), фенален (C13), ацефенантрен (C15), ацеантрен (C16), холантрен (C20). Гетероцикліл: Термін “гетероцикліл”, як використовується в даному винаході, стосується одновалентної структури, яку одержують шляхом видалення атома водню з кільцевого атома гетероциклічної сполуки, ця структура має від 3 до 20 кільцевих атомів (якщо спеціально не вказане інакше), з яких від 1 до 10 є кільцевими гетероатомами. Переважно, кожне кільце має від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких від 1 до 4 є кільцевими гетероатомами. У цьому контексті, префікси (наприклад, C3-20, C3-7, C5-6, і т.д.) означають кількість кільцевих атомів, або інтервал кількості кільцевих атомів, або атомів вуглецю або гетероатомів. Наприклад, термін “C5-6гетероцикліл”, як використовується в даному винаході, стосується гетероциклільної групи, яка має 5 або 6 кільцевих атомів. Прикладами груп гетероциклільних груп є C3-20гетероцикліл, C5C3-15гетероцикліл, C520гетероцикліл, C3-12гетероцикліл, C515гетероцикліл, C3-10гетероцикліл, C512гетероцикліл, 10гетероцикліл, C3-7гетероцикліл, C5-7гетероцикліл, і C5-6гетероцикліл. Прикладами моноциклічних гетероциклільних груп є, але не обмежуючись тільки ними, групи, похідні від: N1: азиридин (C3), азетидин (C4), піролідин (тетрагідропірол) (C5), піролін (наприклад, 3-піролін, 2,5-дигідропірол) (C5), 2H-пірол або 3H-пірол (ізопірол, ізоазол) (C5), піперидин (C6), дигідропіридин (C6), тетрагідропіридин (C6), азепин (C7); O1: оксиран (C3), оксетан (C4), оксолан (тетрагідрофуран) (C5), оксол (дигідрофуран) (C5), оксан (тетрагідропіран) (C6), дигідропіран (C6), піран (C6), оксепін (C7); S1: тіїран (C3), тієтан (C4), тіолун (тетрагідротіофен) (C5), тіан (тетрагідротіопіран) (C6), тієпан (C7); O2: діоксолан (C5), діоксан (C6), і діоксепан (C7); O3: триоксан (C6); N2: імідазолідин (C5), піразолідин (діазолідин) (C5), імідазолін (C5), піразолін (дигідропіразол) (C5), піперазин (C6); N1O1: тетрагідрооксазол (C5), дигідрооксазол (C5), тетрагідроізоксазол (C5), дигідроізоксазол (C5), морфолін (C6), тетрагідрооксазин (C6), дигідрооксазин (C6), оксазин (C6); N1S1: тіазолін (C5), тіазолідин (C5), тіоморфолін (C6); N2O1: оксадіазин (C6); O1S1: оксатіол (C5) і оксатіан (тіоксан) (C6); і, N1O1S1: оксатіазин (C6). Прикладами заміщених (неароматичних) моноциклічних гетероциклільних груп є групи, похідні від сахаридів, у циклічній формі, наприклад, фуранoзи (C5), такі як арабінофуранoза, ліксофу 96745 46 ранoза, рибофуранoза, і ксилофуранза, і піранoзи (C6), такі як алопіранoза, алтропіранoза, глюкопіранoза, манопіранoза, гулопіранoза, ідопіранoза, галактопіранoза, і талопіранoза. Спіро-C3-7циклоалкіл або гетероцикліл: Термін “спіро C3-7циклоалкіл або гетероцикліл”, як використовується в даному винаході, стосується C3-7 циклоалкільного або C3-7гетероциклільного кільця, з'єднаного з іншим кільцем за допомогою одного атома, який є спільним для обох кілець. C5-20арил: Термін “C5-20арил”, як використовується в даному винаході, стосується одновалентної структури, яку одержують шляхом видалення атома водню з атома ароматичного кільця C520ароматичної сполуки, де вказана сполука, що має одне кільце, або два або більше кільця (наприклад, спряжених), і має від 5 до 20 кільцевих атомів, і де принаймні одне із вказаного (их) кільця (кілець) являє собою ароматичне кільце. Переважно, кожне кільце має від 5 до 7 кільцевих атомів. Кільцеві атоми всі можуть бути атомами вуглецю, як в “карбоарильних групах”, у цьому випадку група підходяще може позначатися як “C520карбоарильна” група. Прикладами C5-20арильних груп, які не мають кільцевих гетероатомів (тобто C5-20карбоарильних груп) є, але не обмежуючись тільки ними, групи, похідні від бензолу (тобто феніл) (C6), нафталіну (C10), антрацену (C14), фенантрену (C14), і пірену (C16). Альтернативно, кільцеві атоми можуть включати один або декілька гетероатомів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, кисень, азот і сірку, як в “гетероарильних групах”. У цьому випадку, група підходяще може позначатися як “C520гетероарильна” група, де “C5-20” означає кільцеві атоми, або атоми вуглецю або гетероатоми. Переважно, кожне кільце має від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких від 0 до 4 є кільцевими гетероатомами. Прикладами C5-20гетероарильних груп є, але не обмежуючись тільки ними, C5 гетероарильні групи, похідні від фурану (оксол), тіофену (тіол), піролу (азол), імідазолу (1,3-діазол), піразолу (1,2діазол), триазолу, оксазолу, ізоксазолу, тіазолу, ізотіазолу, оксадіазолу, тетразолу й оксатриазолу; і C6 гетероарильні групи, похідні з ізоксазину, піридину (азин), піридазину (1,2-діазин), піримідину (1,3-діазин; наприклад, цитозин, тімін, урацил), піразину (1,4-діазин) і триазину. Гетероарильна група може бути зв‟язана з допомогою кільцевого атома вуглецю або гетероатома. Прикладами C5-20гетероарильних груп, які містять спряжені кільця, є, але не обмежуючись тільки ними, C9 гетероарильні групи, похідні від бензофурану, ізобензофурану, бензтіофену, індолу, ізоіндолу; C10 гетероарильні групи, похідні від хіноліну, ізохіноліну, бензодіазину, піридопіридину; C14 гетероарильні групи, похідні від акридину й ксантену. Групи, визначені вище, наприклад, алкіл, гетероцикліл, арил та ін., окремо або у вигляді частини іншого замісника, самі необов'язково можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними із цих же груп і додаткових замісників, пере 47 рахованих нижче. Галоген: -F, -Cl, -Br, і -I. Гідрокси: -OH. Простий ефір: -OR, де R являє собою замісник простого ефіру, наприклад, C1-7алкільну групу (також позначається як C1-7алкокси група), C320гетероциклільну групу (також позначається як C 320гетероциклілокси група), або C5-20арильну групу (також позначається як C5-20арилокси група), переважно C1-7алкільну групу. Нітро: -NO2. Ціано (нітрил, карбонітрил): -CN. Ацил (кето): -C(=O)R, де R являє собою ацильний замісник, наприклад, H, C1-7алкільну групу (також позначається як C1-7алкілацил або C17алканоїл), C3-20гетероциклільну групу (також позначається як C3-20гетероциклілацил), або C5групу (також позначається як C520арильну 20арилацил), переважно C1-7алкільну групу. Прикладами ацильних груп є, але не обмежуючись тільки ними, -C(=O)CH3 (ацетил), -C(=O)CH2CH3 (пропіоніл), -C(=O)C(CH3)3 (бутирил), і -C(=O)Ph (бензоїл, фенон). Карбокси (карбонова кислота): -COOH. Складний ефір (карбоксилат, складний ефір карбонової кислоти, оксикарбоніл): -C(=O)OR, де R являє собою складноефірний замісник, наприклад, C1-7алкільну групу, C3-20гетероциклільну групу, або C5-20арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами складноефірних груп є, але не обмежуючись тільки ними, -C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, і -C(=O)OPh. Амідо (карбамоїл, карбамил, амінокарбоніл, 1 2 1 2 карбоксамід): -C(=O)NR R , де R і R незалежно являють собою аміно замісники, як визначено для аміногруп. Прикладами амідо груп є, але не обмежуючись тільки ними, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, і 1 C(=O)N(CH2CH3)2, а також амідо групи, у яких R і 2 R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічну структуру, наприклад, як у піперидинокарбонілі, морфолінокарбонілі, тіоморфолінокарбонілі, і піперазинілкарбонілі. 1 2 1 2 Аміно: -NR R , де R і R незалежно являють собою аміно замісники, наприклад, водень, C1групу (також позначається як C17алкільну або ди-C1-7алкіламіно), C37алкіламіно 20гетероциклільну групу, або C5-20арильну групу, переважно H або C1-7алкільну групу, або, у випад1 2 ку “циклічної” аміногрупи, R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке має від 4 до 8 кільцевих атомів. Прикладами аміногруп є, але не обмежуючись тільки ними, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, і -NHPh. Прикладами циклічних аміногруп є, але не обмежуючись тільки ними, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидино, піперазиніл, пергідродіазепиніл, морфоліно, і тіоморфоліно. Циклічні аміногрупи можуть бути заміщені в кільці будь-якими замісниками, визначеними в даному винаході, наприклад карбокси, карбоксилатом і амідо. 1 2 1 Ациламідо (ациламіно): -NR C(=O)R , де R являє собою амідний замісник, наприклад, водень, C1-7алкільну групу, C3-20гетероциклільну групу, або 96745 48 C5-20арильну групу, переважно H або C1-7алкільну 2 групу, найбільш переважно H, і R являє собою ацильний замісник, наприклад, C1-7алкільну групу, C3-20гетероциклільну групу, або C5-20арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами ациламідних груп є, але не обмежуючись тільки ними, 1 NHC(=O)CH3 , -NHC(=O)CH2CH3, і -NHC(=O)Ph. R 2 і R разом можуть утворювати циклічну структуру, наприклад, як у сукцинімідилі, малеімідилі й фталімідилі: N O O N O O сукцинімідил N O фталімідил малеїмідил 1 O 2 3 2 3 Уреїдо: -N(R )CONR R де R і R незалежно являють собою аміно замісники, як визначено для аміногруп, і R1 являє собою уреїдо замісник, наприклад, водень, C1-7алкільну групу, C320гетероциклільну групу, або C5-20арильну групу, переважно водень або C1-7алкільну групу. Прикладами уреїдо груп є, але не обмежуючись тільки ними, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, NMeCONEt2 і -NHC(=O)NHPh. Ацилокси (зворотний складний ефір): OC(=O)R, де R являє собою ацилокси замісник, наприклад, C1-7алкільну групу, C320гетероциклільну групу, або C5-20арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами ацилокси груп є, але не обмежуючись тільки ними, OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F, і OC(=O)CH2Ph. Тіол : -SH. Простий тіоефір (сульфід): -SR, де R являє собою простий тіоефірний замісник, наприклад, C17алкільну групу (також позначається як C1-7алкілтіо група), C3-20гетероциклільну групу, або C520арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами C1-7алкілтіо груп є, але не обмежуючись тільки ними, -SCH3 і -SCH2CH3. Сульфоксид (сульфініл): -S(=O)R, де R являє собою сульфоксидний замісник, наприклад, C17алкільну групу, C3-20гетероциклільну групу, або C520арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами сульфоксидних груп є, але не обмежуючись тільки ними, -S(=O)CH3 і -S(=O)CH2CH3. Сульфоніл (сульфон): -S(=O)2R, де R являє собою сульфоновий замісник, наприклад, C17алкільну групу, C3-20гетероциклільну групу, або C520арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами сульфонових груп є, але не обмежуючись тільки ними, -S(=O)2CH3 (метансульфоніл, мезил), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3, і 4метилфенілсульфоніл (тозил). 1 2 1 2 Тіоамідо (тіокарбаміл): -C(=S)NR R , де R і R незалежно являють собою аміно замісники, як визначено для аміногруп. Прикладами амідо груп є, але не обмежуючись тільки ними, -C(=S)NH2, C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, і -C(=S)NHCH2CH3. 1 1 Сульфонаміно: -NR S(=O)2R, де R являє со 49 96745 бою аміно замісник, як визначено для аміногруп, і R являє собою сульфонаміно замісник, наприклад, C1-7алкільну групу, C3-20гетероциклільну групу, або C5-20арильну групу, переважно C1-7алкільну групу. Прикладами сульфонаміно груп є, але не обмежуючись тільки ними, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph і N(CH3)S(=O)2C6H5. Як вказувалося вище, групи, які утворюють вищеописані групи-замісники, наприклад, C1-7 алкіл, C3-20 гетероцикліл, і C5-20 арил, самі можуть бути заміщені. Отже, вищенаведені визначення охоплюють групи-замісники, які заміщені. Таким чином, в подальшому аспекті згідно із даним винаходом забезпечується сполука формули I: N3 N4 R N R 5 6 X 7 R X 8 X (I) N N (I) 2 R у якій: 5 6 8 один або два з X , X і X являє собою N, а інші являють собою CH; 7 O1 S1 N1 N2 R являє собою галоген, OR , SR , NR R , N7a C1 N7b S2a NR (=O)R , NR SO2R , C5-20 гетероарильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), або C5-20арильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо і сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), O1 S1 де R і R являють собою H, C5-20арильну групу, C5-20гетероарильну групу, або C1-7алкільну групу, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил, або C520арил необов'язково заміщений однією або декі 50 лькома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); N1 N2 R і R незалежно являють собою H, C1алкільну групу, C5-20гетероарильну групу, C57 N1 N2 і R разом з атомом азо20арильну групу або R ту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил, C5-20арил або гетероцикл необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C17алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C3-7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); C1 R являє собою H, C5-20арильну групу, C5гетероарильну групу, C1-7алкільну групу або 20 N8 N9 N8 N9 NR R де R і R незалежно вибирають із H, C1-7алкільної групи, C5-20гетероарильної групи, C5N8 N9 і R разом з атомом азо20арильної групи або R ту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил, C5-20арил або гетероциклічне кільце необов'язково заміщений (е) однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, 51 простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); S2a R являє собою H, C5-20арильну групу, C5гетероарильну групу, або C1-7 алкільну групу, де 20 кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил або C5-20арил необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); N7a N7b R і R являють собою H або C1-4алкільну групу; N3 N4 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); 2 O2 S2b R являє собою H, галоген, OR , SR , N5 N6 NR R , C5-20 гетероарильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), або C5-20 арильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома 96745 52 групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), O2 S2b де R і R являють собою H, C5-20арильну групу, C5-20гетероарильну групу, або C1-7алкільну групу, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил або C520арил необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); N5 N6 R і R незалежно являють собою H, C1-7 алкільну групу, C5-20 гетероарильну групу, C5-20 ариN5 N6 льну групу, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил, C5-20арил або гетероциклічне кільце необов'язково заміщений (е) однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), або її фармацевтично прийнятна сіль, 2 за умови, що коли R являє собою незаміщеN3 N4 ний морфоліно, R і R разом з атомом азоту, до 53 96745 якого вони приєднані, утворюють незаміщений 7 морфоліно й R являє собою незаміщений феніл, і 5 6 8 X являє собою CH, то X не являє собою N і X не 6 8 являє собою CH, або X не являє собою CH і X не являє собою N, і 2 коли R являє собою незаміщений піперидиN3 N4 ніл, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений піперидиніл і 7 5 R являє собою незаміщений феніл, і X являє 6 8 собою CH, то X не являє собою CH і X не являє собою N. Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу забезпечується сполука формули I(A): N3 N4 R N10 R N R 5 NH 6 X X 8 X N N I(A) 2 R O3 R O у якій: 8 I(A) 5 6 один або два з X , X і X являє собою N, а інші являють собою CH; N3 N4 R і R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, необов'язково заміщене однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); 2 O2 S2b R являє собою H, галоген, OR , SR , N5 N6 NR R , C5-20гетероарильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), або C5-20 арильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, 54 ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), O2 S2b де R і R являють собою H, C5-20арильну групу, C5-20гетероарильну групу, або C1-7алкільну групу, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил або C520арил необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); N5 N6 R і R незалежно являють собою H, C1-7 алкільну групу, C5-20 гетероарильну групу, C5-20 ариN5 N6 льну групу, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил, C5-20арил або гетероциклічне кільце необов'язково заміщений (е) однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); O3 R являє собою водень або C1-6 алкільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2 55 7алкенілу, C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C3C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно); і N10 C2 C3 S3 R являє собою C(=O)R , C(=S)R , SO2R , C5-20гетероарильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, 7циклоалкілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), C5-20 арильну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C27алкінілу, C3-7циклоалкілу, C3-7циклоалкенілу, C320гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), або C1-10алкільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, про7циклоалкенілу, 96745 56 стого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), C2 C3 де R і R являють собою H, C5-20арильну групу, C5-20гетероарильну групу, C1-7алкільну групу N11 N12 N11 N12 або NR R , де R і R незалежно являють собою H, C1-7алкільну групу, C5-20гетероарильну N11 N12 групу, C5-20арильну групу або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, де кожний C1-7алкіл, C5-20гетероарил, C5-20арил або гетероциклічне кільце необов'язково заміщений (е) однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C27алкінілу, C3-7циклоалкілу, C3-7циклоалкенілу, C320гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, 7алкенілу, C3-7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, S3 тіоамідо й сульфонаміно), і R являє собою H, C5арильну групу, C5-20гетероарильну групу, або C120 групу, де кожний C1-7алкіл, C57алкільну 20гетероарил або C5-20арил необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, і тіолу, або C1-7алкілу, C2-7алкенілу, C2-7алкінілу, C3C3-7циклоалкенілу, C37циклоалкілу, 20гетероциклілу, C5-20арилу, C5-20гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно (кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, нітро, ціано, карбокси, тіолу, C1-7алкілу, C2C2-7алкінілу, C3-7циклоалкілу, C37алкенілу, 7циклоалкенілу, C3-20гетероциклілу, C5-20арилу, C520гетероарилу, простого ефіру, ацилу, складного ефіру, амідо, аміно, ациламідо, уреїдо, ацилокси, простого тіоефіру, сульфоксиду, сульфонілу, тіоамідо й сульфонаміно), або її фармацевтично прийнятна сіль. Подальші переваги Наступні кращі значення можуть застосовуватися для кожного аспекту згідно із даним винаходом, якщо це є підходящим. Кращі значення для кожної групи можна комбінувати із кращими значеннями для будь-якої або всіх інших групи, якщо це є підходящим. 5 6 8 X,X,іX 5 6 8 Є кращим, якщо тільки один з X , X і X являє 5 8 собою N. Більш переважно один з X і X являє 8 собою N, і найбільш переважно X являє собою N. 7 R 7 R переважно вибирають із необов'язково заO1 S1 N1 N2 міщеної C5-20арильної групи, OR , SR , NR R , 57 N7a C1 N7b 96745 S2a O1 S1 N1 N2 NR (=O)R і NR SO2R , де R , R , R , R , N7a N7b C1 S2a R , R , R і R мають значення, як було ви7 значено раніше. Крім того, кращим є, коли R переважно вибирають із необов'язково заміщеної C5O1 N1 N2 N7a C1 (O)R і 20арильної групи, OR , NR R , NR N7b S2a NR SO2R . 7 Якщо R являє собою C5-20арильну групу, то він переважно являє собою C5-10арильну групу й більш переважно C5-6арильну групу. Найбільш 7 переважно R являє собою необов'язково заміщену фенільну групу, де необов'язкові замісники переважно вибирають із галогену, гідроксилу, C17алкілу й C1-7алкокси. 7 В одному варіанті здійснення, R являє собою необов'язково заміщену C5-10арильну групу, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, гідроксилу, і C1-7алкілу й C1-7алкокси (де алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, C1-7алкокси, аміно й C5-6арилу). В 7 іншому варіанті здійснення, R являє собою необов'язково заміщену C5-6арильну групу, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, гідроксилу, і C1-7алкілу й C1-7алкокси (де алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, C1-7алкокси, аміно й C5-6арилу). В по7 дальшому варіанті здійснення R являють собою тіoфенільну групу або фенільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними із хлору, гідроксилу, метилу, метокси, етокси, ізо-пропокси, бензилокси й гідроксиметилу. 7 В подальшому варіанті здійснення R являє собою 4-хлорфенільну, 4-метилфенільну, 4метоксифенільну, 3-гідроксиметил-4-метоксифенільну, 3,5-диметокси-4-гідроксифенільну, 4гідроксифенільну, 3-гідроксифенільну або 3гідроксиметилфенільну групу. У ще іншому варіан7 ті здійснення R являє собою арильну групу, як визначено в будь-якому із прикладів 1a, 1b, 1d, 1e, 1f, 1g, 1i, 1k, 1l, 1m, 1n, 1o, 1p, 1q, 1bb, 1bc, 1bd, 1be, 1bf, 1bg, 1bh, 1bi, 1bj або 1br. 7 O1 O1 Якщо R являє собою OR , то переважно R являє собою C1-7 алкільну групу, яка може бути заміщена. 7 N1 N2 Якщо R являє собою NR R , то переважно N2 R вибирають із H і C1-4алкілу (наприклад, метиN1 лу) і більш переважно являє собою H. Якщо R являє собою C1-7алкіл, то його переважно вибираN1 ють із C3-7циклоалкілу. Якщо R являє собою C520арил, то його переважно вибирають із C 5-10арилу й більш переважно C5-6арилу (наприклад, фенілу, піролілу, піридилу, фуранілу, тіoфенілу, піразинілу, піримідинілу, тіазолілу, імідазолілу, триазолілу, оксадіазолілу). Більш кращими групами є феніл, піридил, піроліл і тіoфеніл. Вищеописані групи необов'язково заміщені, і в деяких варіантах здійснення переважно заміщені. Заміщувані групи можуть включати, але не обмежуючись тільки ними, C1-7алкіл, C3-20гетероцикліл, C5-20арил, карбокси, складний ефір, гідрокси, арилокси, ціано, галоген, нітро, і аміно. 7 N7a C1 N7a Якщо R являє собою NR (=O)R , то R C1 переважно являє собою H. R може являти собою необов'язково заміщену C5-20арильну групу (на 58 приклад, феніл, имадазоліл, хиноксалиніл), C320гетероциклілу, C1-7алкіл (наприклад, пропеніл, N8 N9 N8 метил (заміщений тіoфенілом)) або NR R . R N9 переважно являє собою водень, і R переважно являє собою C1-7алкіл (наприклад, етил). 7 N7b S2a N7b Якщо R являє собою NR SO2R , то R S2a переважно являє собою H. R переважно являє собою C1-7алкіл (наприклад, метил). N10 R N10 C3 R переважно вибирають із C(=S)R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, необов'язково заміщеної C5-20арильної групи, і неC3 обов'язково заміщеної C1-10алкільної групи, де R має значення, вказані вище. N10 C3 Якщо R являє собою C(=S)R , то переважC3 N11 N12 N11 N12 но R являє собою NR R , де R іR разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів. N10 Якщо R являє собою C5-20гетероарильну групу, то він переважно являє собою C510гетероарильну групу й більш переважно C 56гетероарильну групу. Найбільш переважно він являє собою необов'язково заміщену піразольну групу, де необов'язкові замісники переважно вибирають із галогену, гідроксилу, C1-7алкілу й C1-7 алкокси. N10 Якщо R являє собою C5-20арильну групу, то він переважно являє собою C5-10арил і більш переважно C5-6арильну групу. Найбільш переважно він являє собою необов'язково заміщену фенільну групу, де необов'язкові замісники переважно вибирають із галогену, гідроксилу, C1-7алкілу й C17алкокси. N10 Якщо R являє собою C1-10алкільну групу, то він переважно являє собою C1-10алкільну групу й більш переважно C1-10алкільну групу. Найбільш переважно він являє собою необов'язково заміщену C1-6алкільну групу, де необов'язкові замісники переважно вибирають із галогену, гідроксилу, C17алкілу, простого ефіру, наприклад C 1-7алкокси, простого тіоефіру, наприклад C1-7алкілтіо, C520арилу, C3-20гетероциклілу, C5-20гетероарилу, ціано, складного ефіру, наприклад -C(=O)OR, де R являє собою C1-7алкіл, і аміно, наприклад C1ди-C1-7алкіламіно й C17алкіламіно, 7алкоксикарбоніламіно. N10 В одному варіанті здійснення R являє собою групу, як показано в будь-якому із прикладів 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k, 8l, 8m, 8n, 8o, 8t, 8u, 8aa, 8ab, 8ac, 8ad, 8ae, 8af, 8ag, 8ah, 8ai, 8aj, 8ak, 8al, 8am, 8an, 8ao, 8ap, 8aq, 8ar, 8as, 8at, 8au, 8av, 8aw, 8ax, 8ay, 8az, 8ba, 8bb, 8bc, 8bd, 8be і 8bg. O3 R O3 R переважно являє собою необов'язково заO3 міщену C1-6алкільну групу. Більш переважно R являє собою незаміщену C1-3алкільну групу, переважно метильну групу. N3 N4 R іR N3 N4 R і R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, переважно утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 5 до 7 кільцевих атомів, яке необов‟язково може бути заміщене. Кращі необов'язково заміщені групи включають, але не обме 59 96745 жуючись тільки ними, морфоліно, тіоморфоліно, піперидиніл, піперазиніл (переважно Nзаміщений), гомопіперазиніл (переважно Nзаміщений) і піролідиніл. Більш переважно утворена група являє собою морфоліно або тіоморфоліно, що переважно незаміщений. Найбільш кращою групою є морфоліно. 2 R 2 В одному варіанті здійснення R вибирають із N5 N6 NR R , необов'язково заміщеної C5-20 гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної C5-20 арильної групи. 2 В іншому варіанті здійснення R вибирають із N5 N6 NR R , необов'язково заміщеної C5-6 гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної C6 арильної групи. 2 В подальшому варіанті здійснення R являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами, вибраними з гідроксилу, аміно, нітро, карбоксилу, формілу, ціано, метилу, амідо, метилу, метоксиметилу й гідроксиметилу. 2 У ще іншому варіанті здійснення R являє собою арильну групу, як показано в будь-якому із прикладів 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f, 9g, 9h, 9i, 9j, 9k, 9l, 9m, 9n і 9ae. 2 N5 N6 N5 Переважно R являє собою NR R , де R і N6 R мають значення, як було визначено раніше, і N5 N6 більш переважно R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 3 до 8 кільцевих атомів, яке необов‟язково може бути заміщене. Кільце переважно має від 5 до 7 кільцевих атомів. Кращі необов'язково заміщені групи включають, але не обмежуючись тільки ними, морфоліно, тіоморфоліно, піперидиніл, піперазиніл (переважно Nзаміщений), гомопіперазиніл (переважно Nзаміщений) і піролідиніл. Кращими N-замісниками для піперазинільної і гомопіперазинільної груп є складні ефіри, особливо, складні ефіри, що несуть C1-7 алкільну групу як складноефірний замісник, наприклад, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 і -C(=O)OC(CH3)3. Кращими C-замісниками для груп є C1-4алкіл, переважно метил. Групи можуть мати один або декілька замісників, наприклад, один або два замісники. Більш кращими групами є морфоліно й піперидиніл. Вони переважно заміщені однієї або двома метильними замісниками. Якщо ці групи несуть два метильні замісники, то переважно вони розташовані на окремих атомах вуглецю. Більш кращими групами є: * N * N O або O * N або В одному варіанті здійснення винаходу, забезпечується підгрупа сполук формули (I), і їх фармацевтично прийнятні солі, у якій: 5 6 8 тільки один з X , X і X являє собою N; 7 R вибирають із необов'язково заміщеної C5O1 N1 N2 N7a C1 (=O)R і 20арильної групи, OR , NR R , NR 60 N7b NR S2a SO2R ; N3 N4 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 5 до 7 кільцевих атомів, яке необов‟язково може бути заміщене; і 2 N5 N6 R вибирають із NR R , необов'язково заміщеної C5-20гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної C5-20 арильної групи. В іншому варіанті здійснення, забезпечується підгрупа сполук формули (I), і їх фармацевтично прийнятні солі, у якій: 56 8 тільки один з X , X і X являє собою N; 7 R являє собою необов'язково заміщену C56арильну групу, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, гідроксилу, і C1-7алкілу й C1-7алкокси (де алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, C1-7алкокси, аміно й C5-6арилу); N3 N4 R і R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, переважно утворюють необов'язково заміщену морфоліно, тіоморфоліно, піперидинільну, піперазинільну (переважно N-заміщену), гомопіперазинільну (переважно N-заміщену) або піролідинільну групу; і 2 N5 N6 R вибирають із NR R , необов'язково заміщеної C5-6гетероарильної групи, і необов'язково заміщеної C6 арильної групи. В іншому варіанті здійснення, забезпечується підгрупа сполук формули (I), і їх фармацевтично прийнятні солі, у якій: 5 6 8 тільки один з X , X і X являє собою N; 7 R являє собою необов'язково заміщену C56арильну групу, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, гідроксилу, і C1-7алкілу й C1-7алкокси (де алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, C1-7алкокси, аміно й C5-6арилу); N3 N4 R і R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, переважно утворюють необов'язково заміщену морфоліно, тіоморфоліно, піперидинільну, піперазинільну (переважно N-заміщену), гомопіперазинільну (переважно N-заміщену) або піролідинільну групу; і 2 N5 N6 N5 N6 R являє собою NR R де R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, яке містить від 5 до 7 кільцевих атомів, яке необов‟язково може бути заміщене. В подальшому варіанті здійснення, забезпечується підгрупа сполук формули (I), і їх фармацевтично прийнятні солі, у якій: 5 6 8 лише один з X , X і X являє собою N; 7 R являє собою необов'язково заміщену C56арильну групу, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, гідроксилу, і C1-7алкілу й C1-7алкокси (де алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, гідроксилу, C1-7алкокси, аміно й C5-6арилу); N3 N4 R і R разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, переважно утворюють необов'язково заміщену морфоліно, тіоморфоліно, піперидинільну, піперазинільну (переважно N-заміщену), гомопіпе