Сполуки боронатного ефіру, фармацевтична композиція (варіанти), яка містить їх, і спосіб їх одержання (варіанти)

Реферат: Цей винахід стосується одержання нових сполук, що застосовуються як інгібітори протеасом. Цей винахід також стосується одержання фармацевтично прийнятних рецептур зі вмістом речовин, вказаних у винаході, а також стосується використання цих рецептур при лікуванні різних захворювань. UA 106205 C2 (12) UA 106205 C2 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пріоритет [001] Цей додаток заявляє про пріоритетне право згідно з даними Попередньої Заявки на Патент США за номером 61/132, 244, поданої 17 червня 2008 року, і згідно з даними Попередньої Заявки на Патент США за номером 61/211, 499, поданої 31 березня 2009 року; обидві заявки також додаються в повному обсязі як референсні джерела. Галузь Винаходи [002] Цей винахід належить до сфери застосування сполук ефіру боронової кислоти як інгібіторів протеасом. Цей винахід також включає в себе фармацевтичні речовини, що містять компоненти цього винаходу, а також методи застосування цих речовин при лікуванні різних захворювань. Передумови винаходу [003] Боронова кислота і сполуки боронатного ефіру мають різні корисні з погляду фармацевтики біологічні властивості. Шенві й співавт. (Shenvi et al)., Патент США за номером 4,499,082 (1985), вказують, що пептиди боронових кислот є інгібіторами певних протеолітичних ферментів. Кеттнер і Шенві (Kettner and Shenvi), Патент США за номером 5,187,157 (1993), Патент США за номером 5,242,904 (1993), і Патент США за номером 5,250,720 (1993), описують цілий клас пептидів боронових кислот, які інгібують активність трипсиноподібних протеаз. Кліман і співавт. (Kleeman et al.), Патент США за номером 5,169,841 (1992), описує властивості модифікованого в ділянці N кінця ланцюга пептиду боронових кислот інгібувати дію реніну. Кіндлер і співавт. (Kinder et al.), Патент США за номером 5,106,948 (1992), описує, що певні сполуки, у складі яких міститься боронова кислота, пригнічують ріст ракових клітин. Мадж і співавт. (Magde et al), Патент ВОІВ 04/022070, описує властивості сполук, у складі яких пептиди боронової кислоти, інгібувати активність тромбіну. Бучер (Boucher), Додаток до патенту США (номер публікації 2006/0084592) описує різні домішки у вигляді лужних солей до сполук, у складі яких пептиди боронової кислоти. Баковкін і співавт. (Bachovchin et al)., Патент ВОІВ 07/005991, описує суміші пептидів боронової кислоти, що мають властивості пригнічувати білок, який активує фібробласти. [004] Боронова кислота і суміші її ефірів загалом перспективні в плані їх використання як інгібіторів протеасом, що є каталізаторами багатьох реакцій протеазної відповіді в більшості внутрішньоклітинних реакцій за участю білків. Адамс і співавт. (Adams et al.), Патент США за номером 5,780,454 (1998), описують властивості пептидів, які містять ефіри боронової кислоти і саму боронову кислоту, що застосовуються для використання як інгібіторів протеасом. У матеріалах цього джерела також міститься опис застосування сполук боронової кислоти та її ефірів для зниження темпу розкладання білків м'язової тканини, для зниження активності фактора NF-κB у клітині, для зниження швидкості внутрішньоклітинного розкладання білка p53, для інгібування реакції внутрішньоклітинного розпаду цикліну, для гальмування росту ракових клітин, а також для гальмування клітинної адгезії, опосередкованої чинником NF-κB. Фур'є і співавт. (Furet et al)., матеріали патенту ВОІВ 02/096933, Чатержі й співавт. (Chatterjee et al.), Патент ВОІВ 05/016859, а також Бернардіні й співавт. (Bernadini et al), патент ВОІВ 05/021558 і патент ВОІВ 06/08660, описують додаткові властивості сумішей боронового ефіру й кислоти, які, згідно з матеріалами цього джерела, мають здатність пригнічувати протеасомну активність. [005] Січановер (Ciechanover), доповідь «Клітина» Cell, 79:13-21 (1994), вказує, що протеосома є протеолітичним компонентом убіквітин-протеасомного циклу, в якому білки мітяться для подальшої деградації шляхом зв'язування їх з безліччю молекул убіквітину. Січановер (Ciechanover) також описує важливу роль убіквітин-протеасомного циклу в цілій низці важливих фізіологічних процесів. Ріветт і співавт. (Rivett et al), у матеріалах біохімічного журналу (Biochem. J). 291:1 (1993) вказує, що протеасоми відповідають за триптичну, хімотриптичну і пептидглутаміл-пептидазну активність. Це передбачає, що каталітичне ядро протеасоми 26S складається з протеасоми 20S. МакКормак і співавт. (McCormack et al)., у матеріалах журналу «Біохімія» (Biochemistry) 37:7792 (1998), вказують, що ціла низка пептидних субстратів, у тому числі Сук-Лей-Лей-Вал-Тир-AMК (амінометилкумарин), Цинк -Лей-Лей-АргAMК (амінометилкумарин), а також Цинк-Лей-Лей-Глу-2NA (2-нафтиламін) (Сук-N-сукциніл, AMК-7-аміно-4-метилкумарин, а 2-NA – це 2-нафтіамін) піддається деградації протеасомою 20S. [006] Пригнічення активності протеасоми є важливим новим способом лікування раку. Кінг і співавт. (King et al), у матеріалах журналу «Наука» (Science) 274:1652-1659 (1996), описують первинність ролі убіквітин-протеасомного шляху в регуляції клітинного циклу, неопластичного росту й формування метастазів. Автори вказують, що існує кілька ключових регуляторних KIP1 білків, серед яких цикліни, і тому циклін-залежні кінази p21 і p27 постійно зазнають деградації в клітинному циклі шляхом включення їх до убіквітин-протеасомного шляху. Описана деградація цих білків необхідна клітині для подальшого продовження клітинного циклу і настання мітозу. 1 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [007] Більш того, убіквітин-протеасомний шлях необхідний для регуляції транскрипції. Паломбелла і співавт. (Palombella et al)., матеріали журналу «Клітина» (Cell), 78:773 (1994), вказують, що активація фактора транскрипції NF-κB регулюється протеасомноопосередкованою деградацією білка-інгібітора IκB. У свою чергу, фактор NF-κB відіграє центральну роль у регуляції генів, що відповідають за імунну та запальну відповідь. Рід і співавт. (Read et al)., публікуючись у журналі «Імунітет» (Immunity) 2:493-506 (1995), стверджують, що убіквітин-протеасомний шлях необхідний для експресії клітинних молекул адгезії, таких, як E-селектин, ICAM-1 і VCAM-1. Цеттер (Zetter), матеріали Семінарів з Біології Раку (Seminars in Cancer Biology) 4:219-229 (1993), вказує, що клітинні молекули адгезії беруть участь у процесі метастазування пухлини й ангіогенезу in vivo шляхом направлення адгезії і екстравазації пухлинних клітин за межі судинного русла у віддалені тканини організму. Більш того, як показали Бег і Балтімор (Beg and Baltimore), у матеріалах журналу «Наука» (Science) 274:782 (1996), фактор NF-κB є анти-апоптотичним фактором контролю та пригнічення активації NF-κB робить клітини більш чутливими до стресових впливів навколишнього середовища і цитотоксичних агентів. [008] Інгібітор протеасом Велкейд (VELCADE ®) (бортезоміб; N 2піразинкарбоніл-Lфенілаланін-L-лейцинборонова кислота) є першим інгібітором протеасом, який отримав схвалення при використанні його як регулювального чинника. Мітсіадес і співавт. (Mitsiades et al)., журнал Current Drug Targets (об'єкти впливу лікарських засобів у цей час), 7:1341 (2006), наводять огляд клінічних випробувань, спрямованих на схвалення використання бортезомібу для лікування пацієнтів з множинною мієломою (за умови проходження як мінімум одного курсу первинної терапії). Фішер і співавт. (Fisher et al), публікація в Журналі Клінічної Онкології (J. Clin. Oncol.), 30:4867 (2006), описують результати міжнародного багатоцентрового дослідження II фази, дані якого підтверджують активність бортезомібу при лікуванні пацієнтів з рецидивною або стійкою до терапії лімфомою з клітин зони мантії. Іші й співавт. (Ishii et al), публікація в журналі Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Протиракові речовини в біохімії лікарських засобів), 7:359 (2007), а також Роккаро і співавт. (Roccaro et al)., публікація в журналі Curr. Pharm. Biotech (Сучасні Фармацевтичні Біотехнології), 7:1341 (2006), обговорюють цілу низку молекулярних механізмів, які можуть брати участь у протипухлинній активності бортезомібу. [009] Дані структурного аналізу, наведені Вогес і співавт. (Voges et al.), журнал Annu. Rev. Biochem (Щорічний Біохімічний Огляд), 68:1015 (1999) показують, що протеосома 20S складається з 28 субодиниць, серед яких каталітичні субодиниці β1, β2 і β5 відповідають за пептидилглутамілову, триптичну та хімотриптичну пептидазну активність, відповідно. Ріветт і співавт. (Rivett et al)., журнал Curr. Protein Pept. Sci (Сучасні досягнення науки в галузі вивчення білків і пептидів), 5:153 (2004) описують, що під час обробки протеасоми певними цитокінами, в тому числі IFN-γ та TNF-α, субодиниці β1, β2, і β5 замінюються додатковими каталітичними субодиницями – β1i, β2i, і β5i з метою формування варіантної форми протеасоми, більш відомої як імунопротеасома. [010] Орловський (Orlowski), публікація в журналі «Гематологія» (Hematology) у межах Освітньої Програми Американського Гематологічного Товариства (Am. Soc. Hematol. Educ. Program), 220 (2005), описує властивість деяких клітин, що розвинулися з гематопоетичних попередників, постійно експресувати імунопротеасоми. Автор припускає, що наявність специфічних для протеасоми інгібіторів може дати можливість здійснювати строго специфічне лікування ракових станів, джерелом яких є елементи системи крові, таким чином проводячи лікування в режимі, потенційно щадному для здорових тканин, таких, як нервові тканини і тканини шлунково-кишкового тракту, з відсутністю побічних ефектів. [011] Нажаль, сполуки боронової кислоти належать до розряду речовин, отримати які в аналітично чистій формі відносно складно. Наприклад, Снайдер і співавт. (Snyder et al.), у публікації в матеріалах журналу Американського Хімічного Товариства (J. Am. Chem. Soc.) 80: 3611 (1958), вказують, що суміші, які містять арилборонову кислоту, охоче формують циклічні тривимірні ангідриди в умовах нестачі рідини. Також відомо, що алкілборонові кислоти та їхні бороксини часто чутливі до повітря. Корчек і співавт. (Korcek et al.), у матеріалах Журналу Американського Хімічного Товариства (J. Am. Chem. Soc.), розділ Perkin Trans. 2 242 (1972), вказують, що бутил-боронова кислота з готовністю окислюється у присутності повітря й утворює 1-бутанол і борну кислоту. Ці складності обмежують застосування сполук боронової кислоти з фармацевтичною метою, ускладнюють характеризацію фармацевтичних препаратів, що містять боронову кислоту й обмежують термін придатності. [012] Пламондон і співавт. (Plamondon et al.), Патент ВОІВ 02/059131 описують можливість отримати стабільну, фармацевтично прийнятну суміш, що містить боронову кислоту, з боронової кислоти і цукрів. Існує потреба в забезпеченні додаткової стабільності сполук, що 2 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 містять боронову кислоту. Короткий Опис Рисунків [013] Фіг.1 – порошкова рентген-дифрактограма 4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксильної кислоти (I-1) Форма 1. [014] Фіг.2 – диференціювальна сканувальна калориметрія (DSC)/термальний гравіметричний аналіз (TGA) 4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксильної кислоти (I-1) Форма 1. [015] Фіг. 3 – порошкова рентген-дифрактограма 4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксильної кислоти (I-1) Форма 2. [016] Фіг. 4 – диференціювальна сканувальна калориметрія (DSC)/термальний гравіметричний аналіз (TGA) 4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксильної кислоти (I-1) Форма 2. [017] Фіг. 5 – порошкова рентген-дифрактограма 2,5-дихлоро-N-[2-({(1R)-3-метил-1-[(4S)-4метил-5-оксо-1,3,2-діоксоборолан-2-іл]бутил}аміно)-2-оксоетил]бензаміду (I-7). [018] Фіг. 6 – порошкова рентген-дифрактограма 2,5-дихлоро-N-(2-{[(1R)-3-метил-1-(4-оксо4H-1,3,2-bбензодіоксаборинін-2-іл)бутил]аміно}-2-оксоетил)бензаміду (I-13). [019] Фіг. 7 – порошкова рентген-дифрактограма 4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксилової кислоти (I-1) Форма 2. [020] Фіг. 8 – диференціювальна сканувальна калориметрія (DSC) 4-(R,S)-(карбоксиметил)2-((R)-1-(2-(2,5-дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо -1,3,2-діоксаборинан-4карбоксилової кислоти (I-1) Форма 2. Опис винаходу [021] Цей винахід дозволяє отримувати суміші, що містять боронатний ефір і стабільні фармацевтичні прийнятні сполуки з вмістом таких. Ці суміші і сполуки можуть застосовуватися як інгібітори активності протеасом in vitro та in vivo, а також особливо корисні для лікування різних патологічних клітинно-проліферативних станів. [022] З одного боку, цей винахід дозволяє отримувати суміші із загальною формулою речовини, що в них міститься (I): O H N P a2 R N H O A 35 40 45 50 Z1 B Ra1 H N Z2 Ra (I) або фармацевтично прийнятні солі такої речовини, де: значення A – 0, 1 або 2; P – водень або фрагмент, що блокує аміно-групу; a B R – водень, C1-6 аліфатична, C1-6 -фтораліфатична групи -(CH2)m-CH2-R , 4 4 4 4 -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, 6 4 5a 5b 5 5 -(CH2)m-CH(R )N(R )2, -(CH2)m-CH(R )-OR , або -(CH2)m-CH(R )-SR ; a1 B R – водень, C1-6 аліфатична, C1-6 -фтораліфатична групи -(CH2)m-CH2-R , 4 4 4 4 -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, 6 4 5a 5b 5 5 -(CH2)m-CH(R )N(R )2, -(CH2)m-CH(R )-OR , або -(CH2)m-CH(R )-SR ; a2 Кожне R позначає водень, C16 аліфатичну, C16 фтораліфатичну незалежні одна від одної B 4 4 групи, -(CH2)m-CH2-R , -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, 4 4 6 4 5a 5b 5 5 -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, -(CH2)m-CH(R )N(R )2, -(CH2)m-CH(R )-OR або -(CH2)m-CH(R )-SR ; B Кожне R позначає незалежну заміщену чи незаміщену моно- або біциклічну замкнуту (кільцеву) систему; 4 Кожне R позначає атом водню або незалежну заміщену чи незаміщену аліфатичну, 4 арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу; або два радикали R в одного й того ж атома азоту, які разом із самим атомом азоту формують незалежну заміщену чи незаміщену (від 4 до 8 членів) гетероциклільну замкнуту структуру, що має додатково до атому азоту, від 0 до 2 кільцевих гетероатомів, які у незалежному порядку обираються з групи, в складі якої N, O і S; 3 UA 106205 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кожен радикал R у незалежному порядку позначає атом водню або незалежну заміщену чи незаміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу; 5a Кожен радикал R незалежно позначає атом водню або незалежну заміщену чи незаміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу; 5b Кожен радикал R незалежно позначає атом водню або незалежну заміщену чи незаміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу; 6 Кожен радикал R незалежно позначає заміщену чи незаміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну групу; Y – позначає атом водню, групи -CN або -NO2; m має значення 0, 1 або 2; і 1 2 Z і Z разом формують частину, отриману з альфа-гідрокси карбоксильної кислоти, де атом, 1 2 приєднаний до атому бору, в кожному варіанті є атомом кисню; або Z і Z разом формують частину, що отримується з бета-гідрокси карбоксильної кислоти, де атом, приєднаний до атому бору, в кожному варіанті є атомом кисню. [023] З іншого боку, цей винахід дозволяє отримати фармацевтичну сполуку, в якій присутня речовина формули (I), або кристалізована форма такої, або така речовина з додатковими домішками, опис яких наведено нижче, при цьому підсумковий продукт придатний для виробництва лікарського препарату для приймання всередину. [024] Ще одним аспектом цього винаходу є можливість отримати фармацевтичну сполуку, в якій присутня речовина формули (I), або кристалізована форма такої, або така речовина з додатковими домішками, опис яких наведено нижче, при цьому підсумковий продукт придатний для виробництва лікарського препарату у вигляді ліофолізованого порошку. [025] Наступним аспектом цього винаходу є можливість отримати фармацевтичну сполуку, в якій присутня речовина формули (I) або кристалізована форма такої, або така речовина з додатковими домішками, опис яких наведено нижче, при цьому підсумковий продукт придатний для виробництва лікарського препарату у вигляді рідкої лікарської форми. [026] Наступним аспектом цього винаходу є можливість отримати фармацевтичну сполуку, в якій присутня речовина формули (I) або кристалізована форма такої, а також наповнювач, і за бажанням виробника, любрикант. [027] Наступним аспектом цього винаходу є можливість отримати фармацевтичну сполуку, в якій присутня речовина формули (I) або кристалізована форма такої, а також наповнювач, за бажанням виробника, любрикант або компонент типу «flow-aid» (розріджувач – підсилювач адсорбції), можливим є додавання буферного розчину. [028] Наступним аспектом цього винаходу є можливість отримати фармацевтичну сполуку, в якій присутня речовина формули (I) або кристалізована форма такої, наповнювач та буферний розчин. [029] Наступним аспектом цього винаходу є можливість здійснювати виробництво фармацевтичних сполук, що містять речовини, заявлені в цьому винаході. [030] Наступним аспектом цього винаходу є забезпечення методиками застосування фармацевтичних сполук, що містять речовини, заявлені в цьому винаході, для лікування пацієнтів, що мають високий ступінь ризику рецидиву протеасомно-опосередкованих порушень або страждають від таких розладів. [031] Наступним аспектом цього винаходу є забезпечення методиками застосування фармацевтичних сполук, що містять речовини, заявлені в цьому винаході, для лікування раку. Визначення [032] Щоб уникнути двозначності трактування термін "протеосома" стосується як самої протеасоми, так й імунопротеасоми. [033] Термін "аліфатичний" або "аліфатична група", що використовуються в цьому документі, позначає заміщену або незаміщену групу з прямою структурою ланцюга, з наявністю розгалужень ланцюга або циклічний C112 вуглеводень, повністю насичений або такий, що містить одну або більше ненасичену одиницю, але не є ароматичним. Наприклад, у складі придатної аліфатичної групи можуть бути заміщені або незаміщені лінійні, з наявністю гілок ланцюга або циклічні алкілові чи алкінілові групи й гібриди таких, такі, як (циклоалкіл)алкіл, (циклоалкеніл)алкіл або (циклоалкіл)алкеніл. У різних втіленнях цього винаходу в аліфатичній групі присутні від 1 до 12, від 1 до 8, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до 3 атомів вуглецю. [034] Терміни "алкіл", "алкеніл", і "алкініл", які застосовуються окремо або у складі великого фрагменту, позначають аліфатичні групи з прямою структурою ланцюга або наявністю розгалужень з наявністю від 1 до 12 атомів вуглецю. У цьому винаході термін "алкіл" буде використовуватися в тому випадку, якщо атом вуглецю, що приєднує аліфатичну групу до решти молекули, є насиченим. Однак алкільна група може мати елементи ненасичення інших 4 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів вуглецю. Таким чином, алкільні групи можуть містити (без жодних обмежень) метил, етил, пропіл, аліл, пропаргіл, бутил, пентил і гексил. [035] Щодо цього винаходу термін "алкеніл" буде використовуватися в тому разі, коли атом вуглецю, який приєднує аліфатичну групу до решти молекули, формує частину подвійного зв'язку вуглець-вуглець. Алкенілові групи можуть представляти (без жодних обмежень) вініл, 1пропеніл, 1-бутеніл, 1-пентеніл і 1-гексеніл. [036] Щодо цього винаходу термін "алкініл" буде використовуватися в тому разі, коли атом вуглецю, що приєднує аліфатичну групу до решти молекули, формує частину потрійного зв'язку вуглець-вуглець. Алкінілові групи можуть представляти (без жодних обмежень) етиніл, 1пропініл, 1-бутиніл, 1-пентиніл і 1-гексиніл. [037] Термін "циклоаліфатичний" (при використанні окремо або в складі більшого фрагмента) позначає насичену або частково ненасичену циклічну аліфатичну кільцеву систему, у складі якої від 3 до приблизно 14 ланок, у цьому документі мається на увазі, що аліфатичне кільце не обов'язково заміщене. У деяких втіленнях цього винаходу циклоаліфатична група є моноциклічним вуглеводнем з наявністю 3-8 або 3-6 кілець атомів вуглецю. Кількість варіантів не обмежена в межах таких структур: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклооктил, циклооктеніл і циклооктадієніл. У деяких втіленнях цього винаходу циклоаліфатична група зв'язана за допомогою містка або спаяна в біциклічний вуглеводень з кільцями по 6-12, 6-10 або 6-8 атомів вуглецю, де будь-яке окреме кільце в біциклічній системі має від 3-8 членів. [038] У деяких втіленнях цього винаходу дві сусідні ділянки заміщення в циклоаліфатичному кільці (у розгляді разом з атомами, що проникли в кільце) формують необов'язково заміщене міцно зв'язане ароматичне (5- або 6-членне) чи неароматичне (від 3 до 8 членів) кільце з наявністю від 0 до 3 кільцевих гетероатомів, серед яких атоми O, N і S. Таким чином, термін "циклоаліфатичний" передбачає наявність аліфатичних кільцевих структур, які міцно зв'язані в один або більше арильне, гетероарильне або гетероциклільне кільця. Кількість варіантів не обмежена в межах таких структур: інданіл, 5, 6, 7, 8 - тетрагідрохіноксалініл, декагідронафтил або тетрагідронафтил, при цьому радикал або сполучний атом знаходиться в межах аліфатичного кільця. [039] Терміни "арил" і "ар-", при використанні окремо або в складі більшого фрагмента, тобто, "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксиалкіл" позначають наявність ароматичного вуглеводню з послідовністю від C6 до C14, що складається з кілець (від 1 до 3), кожне з яких необов'язково заміщене. У кращому варіанті арильна група є групою C610. До переліку арильних груп без жодних обмежень входять феніл, нафтил і антраценіл. У деяких втіленнях цього винаходу дві сусідні ділянки заміщення в арильному кільці разом з атомом, що проникнув у кільце, формують не обов'язково насичене міцно з'єднане ароматичне (від 5 до 6 членів) або неароматичне (від 4 до 8 членів) кільце з наявністю від 0 до 3 гетероатомів O, N або S. Таким чином, термін "арил", що використовується в цьому документі, передбачає позначення групи, в якій арильне кільце міцно зв'язане з одним або більше гетероарильним, циклоаліфатичним або гетероциклічним кільцем, при цьому радикал або точка приєднання знаходиться в межах ароматичного кільця. Кількість варіантів таких міцно зв'язаних кільцевих структур не обмежена в межах таких опцій: індоніл, ізоіндоніл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, ціннолініл, фталазиніл, хіназолін, хіноксалініл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, флуореніл, інданіл, фенантридиніл, тетрагідронафтил, індолініл, феноксазиніл, бензодіоксаніл і бензодіоксоліл. Арильна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною, у кращому варіанті моно-, бі- або трициклічною (ще краще – моно- або біциклічною). Термін "арил" можна використовувати у порядку взаємозамінності з термінами "арильна група", "арильний фрагмент" і "арильне кільце". [040] "Аралкільна" або "арилалкільна" групи позначають арильну групу, ковалентно зв'язану з алкільного групою, кожна з яких у незалежному порядку (опціонально) насичена. У кращому варіанті аралкільна група – це C6-10 арил (C1-6)алкіл, C6-10 арил (C1-4)алкіл або C6-10 арил(C13)алкіл, серед цих груп (без жодних обмежень) бензил, фенетил і нафтилметил. [041] Терміни "гетероарильний" і "гетероар-", при згадуванні окремо або як частина більшого фрагмента, тобто, гетероаралкіл або "гетероаралкокси", позначають групи, що мають кільце від 5 до 14 атомів (у кращому варіанті 5, 6, 9 або 10 атомів у кільці), при цьому групи мають 6, 10 або 14 загальних π-електронів у циклічній структурі; при цьому (на додадот до атомів вуглецю) мають від 1 до 4 гетероатомів. Термін "гетероатоми" позначає азот, кисень або сірку, в тому числі будь-які окислені форми азоту або сірки, а також будь-які кватернізовані форми основного азоту. Таким чином, при використанні терміну "азот" з покликанням на атом у складі кільця 5 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарильної групи мається на увазі окислений азот (як у піридин N-оксиді). Певні атоми азоту в 5-членній гетероарильній групі також є заміщуваними (дані згадуються в наступних розділах). У складі гетероарильних груп (без жодних винятків) можуть перебувати радикалипохідні тіопентену, фурану, піролу, імідазолу, піразолу, триазолу, тетразолу, оксазолу, ізоксазолу, оксидазолу, тіазолу, ізотіазолу, тіадіазолу, піридану, піридазину, піримідину, піразину, індолізину, нафтиридину, птеридину, піролопіридину, імідазопіридину, оксазолопіридину, тіазолопіридину, триазолопіридину, піролопіримідину, пурину і триазолопіримідину. Як зазначено в цьому документі, фраза «радикал-похідне» позначає одновалентний радикал, який отримують шляхом видалення водневого радикала з вихідної гетероароматичної кільцевої системи. Радикал (тобто точка приєднання гетероарильної групи до іншої молекулі) може бути отриманий з будь-якої позиції, в якій можливе насичення, будьякого кільця вихідної гетероарильної кільцевої системи. [042] У деяких втіленнях цього винаходу дві, дві суміжні ділянки заміщення разом з атомом у складі кільця формують необов'язково заміщену міцно зв'язану 5- або 6-членну ароматичну або неароматичну (від 4 до 8 членів) кільцеву структуру з наявністю від 0 до 3 гетероатомів у складі кільця з атомів O, N та S. Таким чином, терміни "гетероарил" і "гетероар" при використанні в цьому документі також позначають групи з гетероароматичними кільцевими структурами, міцно зв'язаними з одним або більше арильним, циклоаліфатичним або гетероциклічним кільцем, у якому радикал або точка приєднання є гетероароматичним кільцем. Серед описаних вище груп (без жодних винятків) можуть перебувати індоліл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, хіноліл, ізохіноліл, ціннолініл, фталазиніл, хіназолін, хіноксаніліл, 4H-хінолізініл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл і піридо[2,3-b]-1,4оксазин-3(4H)-он. Гетероарильна група може моно-, бі-, три- або поліциклічною (у кращому варіанті моно-, бі- чи трициклічною, а в найкращому варіанті – моно- або біциклічною). Термін "гетероарил" може (у порядку взаємозамінності використаний) із термінами "гетероарильне кільце" або "гетероарильна група", при цьому кожен з цих термінів передбачає, що кільця необов'язково заміщені. Термін "гетероалкіл" позначає алкільну груп, заміщену гетероарилом, що в цьому документі передбачає, що алкільний і гетероарильний фрагменти (незалежно один від одного) необов'язково заміщені. [043] При використанні в цьому документі термінів "ароматичне кільце" і "ароматична кільцева система" позначають у необов'язковому порядку заміщені моно-, бі- або трициклічні групи з наявністю від 0 до 6 (у кращому варіанті від 0 до 4) гетероатомів у кільці, а також такі, що мають 6, 10 або 14 спільних π-електронів у циклічній структурі. Таким чином, терміни "ароматичне кільце" і "ароматична кільцева система" вказують як на арильну, так і на гетероарильну групи. [044] При використанні в цьому документі термінів "гетероцикл", "гетероциклічний", "гетероциклічний радикал" і "гетероциклічне кільце" мається на увазі порядок їх взаємозамінності і такими термінами позначається стабільний (від 3 до 7 членів) моноциклічний або міцно зв'язаний (від 7 до 10 членів), або такий, що має сполучний місток (від 6 до 10 членів) біциклічний гетероциклічний фрагмент, який насичений або частково ненасичений, при цьому має (на додаток до атомів вуглецю) один або більше (у кращому варіанті від 1 до 4) гетероатомів, визначення яких наведено вище. При використанні щодо атому в складі кільця в гетероциклічній структурі, термін "азот" позначає насичений атом азоту. Наприклад, у гетероциклічному кільці з 1-3 гетероатомами, що містять азот, сірку чи кисень, може бути присутній азот (як, наприклад, 3,4-дигідро-2H-піроліл), або NH (як, наприклад, піролідиніл), або + NR (N-заміщений піролідиніл). Гетероциклічне кільце може бути приєднане до парної групи через будь-який гетероатом або через атом вуглецю, що призводить до стабільності структури, також будь-який з атомів кільця може бути необов'язково заміщений. Прикладом такого насиченого або частково ненасиченого гетероциклічного радикала може бути (без жодних обмежень) тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, піролініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, оксазолідініл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, діазепініл, оксазепініл, тіазепініл, морфолініл і хінуклідиніл. [045] У деяких втілення цього винаходу два суміжні замісні фрагменти в гетероциклічному кільці, спільно з атомами, що проникнули в кільце, формують необов'язково насичене міцно зв'язане ароматичне (від 5 до 6 членів) або неароматичне (від 3 до 8 членів) кільце, що має від 0 до 3 кільцевих гетероатомів (O, N або S). Таким чином, терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклільне кільце", "гетероциклічна група", "гетероциклічний фрагмент" і "гетероциклічний радикал" у цьому документі використовуються в порядку взаємозамінності і позначають групу, в якій гетероциклільне кільце міцно зв'язане з одним або більш арильним, гетероарильним або 6 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоаліфатичним кільцем, таким, як індолініл, 3H-індоліл, хроманіл, фенантридиніл або тетрагідрохінолініл, при цьому сам радикал або точка зв'язування знаходиться в гетероциклічному кільці. Гетероциклільна група може бути моно-, бі-, три- або поліциклічною (в кращому варіанті моно-, бі- чи трициклічною, у найкращому варіанті моно- або біциклічною). Термін "гетероцикліалкіл" позначає алкільну груп, заміщену гетероциклілом, при цьому алкільна й гетероциклільна частини не обов'язково заміщені (незалежно одна від одної). [046] Тут і далі термін "частково ненасичений" позначає фрагмент кільця, який має мінімум один подвійний або потрійний зв'язок між атомами кільця. Термін "частково ненасичений" стосується кільцевих структур з простими ділянками ненасичення, але не стосується арильних або гетероарильних фрагментів, як зазначено в цьому документі. [047] Терміни "галоаліфатичний", "галоалкіл", "галоалкеніл" і "галоалкокси" стосуються аліфатичної, алкільного, алкенільної або алкоксильної групи, що, залежно від ситуації, може супроводжуватися заміщенням одного або кількох атомів галогенів. Тут і далі мається на увазі, що термін "галоген" або "гало" позначає присутність F, Cl, Br або I. Термін "фтораліфатичний" позначає галоаліфатичні групи, в яких галогеном є фтор, в тому числі і перфторовані аліфатичні групи. Прикладом фтораліфатичних груп можуть бути (без жодних обмежень) фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторетил, 2, 2, 2 - трифторетил, 1, 1, 2 - трифторетил, 1, 2, 2 трифтороетил і пентафтороетил. [048] Термін "сполучна група" або "сполучна ланка" позначає органічний фрагмент, що здійснює зв'язок між двома частинами речовини. Сполучні ланки в типовому випадку представлені атомом (таким, як кисень або сірка), такими фрагментами, як -NH-, -CH2 -, -C(O)-, C(O)NH- або ланцюжком атомів (наприклад, алкіленовий ланцюжок). Молекулярна маса сполучної ланки у типовому випадку може бути в межах від 14 до 200 (у кращому варіанті в межах від 14 до 96) при довжині до шести атомів. У деяких втіленнях цього винаходу сполучна ланка є C1-6 алкіленовим ланцюжком. [049] Термін "алкіленовий" позначає бівалентну алкілову групу. Термін "алкіленовий ланцюжок" позначає поліметиленового групу, тобто (CH 2)y-, де «y» є натуральним числом (у кращому варіанті від 1 до 6, від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 або від 2 до 3). Заміщений алкіленовий ланцюжок є поліметиленовою групою, у якій один або декілька атомів водню в метилені замінені замісником. Придатною замісною частинкою може бути будь-яка з наведених нижче груп (для заміщеної аліфатичної групи). Алкіленовий ланцюжок може також бути заміщений в одній або більше позиціях аліфатичною групою або заміщеною аліфатичною групою. [050] Алкіленовий ланцюжок може також бути (опціонально) перерваний наявністю функціональної групи. Алкіленовий ланцюжок "переривається" функціональною групою в тому випадку, коли внутрішня субодиниця метилену замінюється функціональною групою. Показовим прикладом такої "переривної функціональної групи" може бути C(R*)=C(R*)-, -CC-, -O-, -S-, + + + + + + + + -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R )-, -N(R*)-, -N(R )CO-, -N(R )C(O)N(R )-, -N(R )C(=NR )-N(R )-, -N(R )+ + + + + + C(=NR )-, -N(R )CO2-, -N(R )SO2-, -N(R )SO2N(R )-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R )-, -C(O)-, + + + + + -CO2-, -C(O)N(R )-, -C(O)-C(O)-, -C(=NR )-N(R )-, -C(NR )=N-, -C(=NR )-O-, -C(OR*)=N-, + + + -C(Rº)=N-O-, або -N(R )-N(R )-. Кожне R позначає (у незалежному порядку) водень або необов'язково заміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу, або + два R в одного і того ж атома азоту, включно з самим атомом азоту,що формує 5- або 8членну ароматичну чи неароматичну кільцеву структуру з наявністю (на додаток до атома азоту) від 0 до 2 гетероатомів у кільці (у цій групі може бути N, O і S). Кожне позначення R* (у незалежному порядку) вказує на атом водню або на необов'язково заміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу. Кожне позначення Rº (у незалежному порядку) вказує на необов'язково заміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групу. [051] Прикладом C 3-6 алкіленових ланцюжків, "перерваних" групою (-O-) є –CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2- і -(CH2)4O(CH2)-. Іншим прикладом алкіленових ланцюжків, "перерваних" функціональною групою, є –CH2Z*CH2-, -CH2Z*(CH2)2-, -CH2Z*(CH2)3-, -CH2Z*(CH2)4-, -(CH2)2Z*CH2-, -(CH2)2Z*(CH2)2-, -(CH2)2Z*(CH2)3-, -(CH2)3Z*(CH2)-, -(CH2)3Z*(CH2)2- і -(CH2)4Z*(CH2)-, при цьому позначення Z* вказує на наявність однієї з "переривних" функціональних груп (список вказано раніше). [052] Фахівець у цій галузі легко розпізнає випадок, коли алкіленовий ланцюжок з наявністю переривання приєднаний до функціональної групи, певні комбінації в цьому випадку не дадуть достатньої для фармацевтичного використання стабільності. Тільки стабільні речовини або речовини, які можна отримати з хімічного погляду, будуть розглядатися в цьому винаході. 7 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Стабільні або хімічно доступні речовини вважаються такими при їх здатності зберігати цілісність на період часу, достатній для терапевтичного або профілактичного призначення препарату пацієнту. У кращому варіанті хімічна структура речовини не повинна істотно пошкоджуватися при температурі нижче -70 °C, нижче -50 °C, нижче -20 °C, нижче 0 °C або нижче 20 °C за відсутності вологи чи інших хімічно агресивних умов як мінімум протягом тижня. [053] Термін "заміщений" тут і далі означає, що водневий радикал позначеного фрагмента замінюється радикалом специфічного замісника, що призводить у результаті заміщення до збільшення стабільності або до простішого механізму отримання речовини. Термін "заміщуваний" при вживанні щодо описуваного атому позначає, що приєднаний до атому радикал є водневим і він може бути замінений радикалом відповідного замісника. [054] Фраза "один або декілька замісників" тут і далі означає число замісних частинок в межах від одного до максимального числа можливих частинок-замінників залежно від числа доступних зв'язків, що забезпечує отримання шуканих характеристик стабільності і простоти отримання речовини. За винятком окремо згадуваних варіантів, обрана як замісник група може заміщати кожну можливу позицію групи і частинки-замісники можуть бути одні й ті ж або різні. [055] Тут і далі термін "у незалежному порядку" або "вибрані незалежно один від одного" позначає, що ті або інші значення можуть бути обрані у множині з числа можливих змінних для окремої речовини. [056] Арильний фрагмент (у тому числі арильний фрагмент у складі аралкільної, аралкокси-, арилоксиалкільної групи, і їм подібних) або гетероарильний фрагмент (в тому числі гетероарильний фрагмент у складі гетероалкільної і гетероаралкокси- групи, і їм подібні) можуть мати один або кілька частинок-замісників. Прикладом відповідних частинок-змісників ненасиченого атома вуглецю в арильній або гетероарильній групі є гало,NO2, -CN, -R*, + + + -C(R*)=C(R*)2, -CC-R*, -OR*, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, -SO3R*, -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R*, + + + + + + + + + + + -NR C(O)N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-Rº, -NR CO2Rº, -NR SO2Rº, -NR SO2N(R )2, + + + -O-C(O)R*, -O-CO2R*, -OC(O)N(R )2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)N(R )2, -C(O)N(R )-OR*, + + + + + + + + + + -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-N(R )-C(O)R*, -C(=NR )-N(R )2, -C(=NR )-OR*, -N(R )+ + + + N(R )2, -C(=NR )-N(R )-OR*, -C(Rº)=N-OR*, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* і -P(O)(NR )+ + N(R )2, при цьому Rº, R і R*, як зазначено раніше, або є двома суміжними частинкамизаступниками разом з атомом в структурі кільця, що формує 5-6-члену ненасичену або частково ненасичену кільцеву структуру з від 0 до 3 атомів у кільці, при цьому вибрані атоми є представниками таких груп: N, O і S. [057] Аліфатична група або неароматичне гетероциклічне кільце можуть бути заміщені однією або кількома частинками-замінниками. Приклади відповідних частинок-замінників для заміщеного атома вуглецю в аліфатичній групі або в неароматичному гетероциклічному кільці (без жодних обмежень) вказані вище (для ненасиченого атома вуглецю арильної або гетероарильної групи), а також такі: =O, =S, =C(R*) 2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2Rº, =N-NHSO2Rº або =N-R*, при цьому кожне позначення R* і Rº вказане вище. [058] Відповідними частинками-замінниками для заміщуваного атома азоту в гетероарильній групі або неароматичній гетероциклічній кільцевій структурі є: -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 і -NR*SO2R*; при цьому кожне позначення R* вказане вище. Атом азоту в складі кільця гетероарильної або неароматичної гетероциклічної кільцевої структури також може бути окислений із формуванням відповідного N-гідроксиду або N-оксиду речовини. Без жодних обмежень прикладом гетероарильної групи з окисленим атомом азоту є N-оксидопіридил. [059] Термін "приблизно" тут і далі використовується зі значенням «приблизно», «в межах», «грубо» або «близько». У тому випадку, якщо термін "приблизно" використовується в зв'язці з числовим значенням, межі цього числового значення модифікуються в менший і більший бік від вказаного значення. Загалом термін "приблизно" тут і далі використовується з метою модифікації числового значення в менший і більший бік з відхиленням на 10%. [060] Тут і далі термін "включає" позначає "у складі цієї речовини, але нею не обмежується". [061] Для фахівця в цій галузі є зрозумілим, що певні речовини в складі цього винаходу можуть існувати у вигляді таутомерних форм, кожна з таутомерних форм речовини розглядається у світлі цього винаходу. Якщо не вказано інакше, описані тут і далі структури передбачають також всі геометричні (або конформаційні) ізомери, тобто, (Z) і (E) ізомери з подвійними зв'язками, а також (Z) і (E) конформаційні ізомери, так само як і стереохімічні форми структури; тобто R- і S-конфігурації для кожного центру асиметрії. Таким чином, у цьому винаході розглядаються поодинокі стереохімічні ізомери нарівні з енантіомерними і діастереомерними сумішами цієї речовини. Якщо суміш збагачена одним типом стереоізомеру в порівнянні з іншим типом стереоізомеру, суміш може містити, наприклад, надлишок 8 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 енантіомерного ізомеру до рівня 50%, 75%, 90%, 99% або 99,5%. [062] Якщо на вказано інакше, розглянуті тут і далі речовини вважаються такими, що містять компоненти, які відрізняються лише за наявності однієї або декількох ізотипічно збагачених форм. Наприклад, речовини, що мають цю структуру і відрізняються лише тим, що один з атомів 13 водню заміщений дейтерієм або тритієм чи один з атомів вуглецю заміщений ізотопом C- або 14 C, також розглядаються у складі цього винаходу. [063] Тут і далі термін "засівання" використовується для позначення процесу додавання кристалічного матеріалу з метою ініціації кристалізації або рекристалізації. [064] Коли речовина кристалізується з розчину або кашки, кристалізація може призвести до утворення різних варіантів будови решітки, ця властивість називається "поліморфізм". Кожен з утворених кристалів є "поліморфом". Хоча всі поліморфи цієї речовини мають один і той самий хімічний склад, вони можуть відрізнятися один від одного за однієї або декількома фізичними властивостями, такими, як розчинність і дисоціація, істинна густина, точка плавлення, форма кристалів, особливості ущільнення, потокові властивості, й/або стабільність у цілісному стані. [065] Тут і далі термін "сольватний" або "сольватований" позначає фізичний зв'язок речовини з однією або кількома молекулами розчинника. Цей фізичний зв'язок також передбачає водневі зв'язки. У певних випадках сольвати можна ізолювати, як, наприклад, у тому випадку, коли одна або кілька молекул розчинника проникають у кристалічну решітку цільного кристала. "Сольватний" або "сольватований" стосується й рідкої фази, й ізольованих сольватів. Типовим представником сольватів є, наприклад, гідрати, етанолати або метанолати. Фізичні властивості сольвату в типовому випадку відрізняються від інших сольватів і від несольватованих форм речовини. Оскільки хімічний склад також відрізняється у кожного сольвату, ці форми прийнято називати "псевдо-поліморфи". [066] Тут і далі термін "гідрат" позначає сольват, у якому молекула розчинника є молекулою H2O, що присутня в певному стехіометричному кількості й може, наприклад, бути гемігідратом, моногідратом, дигідратом або тригідратом. Тут і далі термін "ангідрат" позначає речовину, вказану в цьому винаході, при цьому не містить молекул H 2O у своїй кристалічній решітці. [067] Тут і далі термін "кристалічний" позначає цілісну і високо організовану хімічну структуру речовини. Зокрема, кристалічна речовина може утворитися у вигляді однієї або декількох єдиних кристалічних форм речовини. У зв'язку з цим терміни "єдина кристалічна форма" або "кристалічна форма" використовуються в порядку взаємозамінності й характеризують кристали з різними властивостями (наприклад, різні дані порошкової рентген-дифрактограми, різні результати диференціювальної сканувальної калориметрії). Таким чином, тут і далівважається, що кожний певний поліморф і псевдополіморф певної речовини має певну кристалічну форму. [068] "Значна кристалізація" позначає, що в цій речовині присутній певний відсоток кристалічних форм. Зокрема, процентне відношення ваги може бути 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% або будь-яким числом в межах від 10% до 100%. У деяких втіленнях цього винаходу «значна кристалізація» буде означати, що речовина мінімум на 70% кристалізована. В інших втіленнях цього винаходу термін «значна кристалізація» позначає, що речовина мінімум на 90% кристалізована. [069] Термін "значний ступінь чистоти" позначає, що в цій суміші присутній значний відсоток (за вагою) чистої речовини. Значним ваговим процентним відношенням вважається приблизно 80%, приблизно 85%, приблизно 90%, приблизно 91%, приблизно 92%, приблизно 93%, приблизно 94%, приблизно 95%, приблизно 96%, приблизно 97%, приблизно 98%, приблизно 99% або приблизно 99,5%. [070] Якщо не вказано інакше, тут і далі мається на увазі, що в структурі речовини присутні гідрати, ангідрати, сольвати і поліморфи такої речовини. [071] Тут і далі терміни "речовина (I-1)" і "4-(R,S)-(карбоксил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлоробензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксилова кислота" використовуються в порядку взаємозамінності й передбачають наявність у сполуці всіх кристалічних форм. Обидва терміни стосуються речовини, одержуваної в Прикладі 1 і Прикладі 1A (серед Прикладів, перерахованих нижче) і, в тому числі, стосуються Форми 1 і Форми 2. [072] Тут і далі терміни "речовина (I-1) Форма 2" і "4-(R,S)-(карбоксиметил)-2-((R)-1-(2-(2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутил)-6-оксо-1,3,2-діоксаборинан-4-карбоксилова кислота Форма 2" використовуються в порядку взаємозамінності. Обидва терміни стосуються кристалічної форми речовини, одержуваної в Прикладі 1 Форма 2 і Прикладі 1A (серед Прикладів, перерахованих нижче). [073] Тут і далі терміни "речовина формули (VIII-1)" і “(R)-1-((2,5дихлорбензамідо)ацетамідо)-3-метилбутилборонова кислота" використовуються в порядку 9 UA 106205 C2 5 10 взаємозамінності. Речовина у формулі (VIII-1) описана в Патенті США за номером 7,442,830, Патенті ВОІВ за номером 09/020448. [074] Тут і далі терміни "речовина формули (I-15)", "речовина (I-15)" і "(I-15)" використовуються у порядку взаємозамінності щодо лимоннокислого ефіру речовини (VIII-15) і щодо речовини, одержуваної в Прикладі 15 (серед Прикладів, перерахованих нижче). [075] Тут і далі термін "ангідрид" використовується щодо боронової кислоті в складі речовини у формулі (VIII), позначаючи хімічна речовина, сформований в результаті комбінування двох або більше молекул сполук боронової кислоти з втратою однієї чи декількох молекул води. При змішуванні з водою ангідрид сполуки боронової кислоти гідратуються з вивільненням вільної сполуки боронової кислоти. У різних втіленнях цього винаходу ангідрид боронової кислоти може бути представлений двома, трьома, чотирма або більше одиницями боронової кислоти і може мати циклічну або лінійну конфігурацію. Приклади олігомерного ангідриду боронової кислоти (без жодних обмежень щодо застосування) з пептидними складовими боронових кислот у складі цього винаходу перераховані нижче: W HO W B O W B B O OH nn 15 (1) W B O O B B W O W nn 20 (2) [076] У формулі (1) і (2) змінна nn є числом у межах від 0 до приблизно 10 (у кращому варіанті 0, 1, 2, 3 або 4). У деяких втіленнях цього винаходу сполука ангідриду боронової кислоти є циклічним тримером ("бороксин") згідно з формулою (2), при цьому значення nn дорівнює 1. Змінна W має формулу (3): O H N P Ra2 N H Ra1 H N A 30 35 40 45 Ra (3); у якій позначення P, R , A, R і R тут і далі докладно описані. [077] Тут і далі мається на увазі, що загальна вага одного фармацевтичного дозування для приймання всередину визначається шляхом складання ваги усіх компонентів у дозованій лікарській формі, але значення не містить в собі ваги покривного матеріалу, який може бути за бажанням використаний при виготовленні лікарської форми для приймання всередину після закінчення її формування. Загальна вага однієї лікарської форми для приймання всередину використовується як основа для розрахунку вагового процентного відношення кожного компонента в складі лікарської форми для приймання всередину. [078] Тут і далі термін "з низьким вмістом вологи" використовується щодо доданого компоненту, такого, як наповнювач, при цьому означаючи, що доданий компонент має рівень вологості у межах від приблизно 0,5% до приблизно 4%. Термін "з низьким вмістом вологи" можна використовувати у порядку взаємозамінності з терміном "низький рівень води". [079] Тут і далі термін "ліофілізований порошок", "таблетка" або "ліофілізована таблетка" стосується будь-якого цілісного матеріалу, отриманого в процесі ліофілізації водної суміші. [080] Тут і далі термін "модифікатор тонічності" позначає агент, який відповідає за зміну осмолярності рідини або розчину. [081] Тут і далі термін "боронатний ефір" і "бороновий ефір" використовуються в порядку 2 1 2 взаємозамінності і позначають хімічну речовину зі вмістом фрагмента -B(Z1)(Z ), у якому Z і Z разом формують фрагмент, у якому атом, приєднаний до бору, в кожному з випадків є атомом кисню. [082] У деяких втіленнях цього винаходу фрагмент боронатного ефіру є 5-членним кільцем. В інших втіленнях цього винаходу фрагмент боронатного ефіру є 6-членним кільцем. В інших втіленнях цього винаходу фрагмент боронатного ефіру представлений сумішшю 5-членних кільцевих структур з 6-членними. a2 25 O a1 a 10 UA 106205 C2 5 10 15 20 [083] Тут і далі термін "альфа-гідрокси карбоксильна кислота" позначає речовину, що містить гідроксильну групу, безпосередньо зв'язану з атомом вуглецю альфа-позиції щодо групи карбоксильної кислоти. Тут і далі термін "альфа-гідрокси карбоксильна кислота" не обмежується речовинами з наявністю тільки однієї гідроксильної групи і однієї групи карбоксильної кислоти. [084] Тут і далі термін "бета-гідрокси карбоксильна кислота" позначає речовину, що містить гідроксильну групу, безпосередньо зв'язану з атомом вуглецю в бета-позиції щодо групи карбоксильної кислоти. Тут і далі термін "бета-гідрокси карбоксильна кислота" не обмежується речовинами з наявністю тільки однієї гідроксильної групи і однієї групи карбоксильної кислоти. [085] Тут і далі термін "фрагмент, отриманий з альфа-гідрокси карбоксильної кислоти" позначає фрагмент, що утворився шляхом видалення атома водню з карбоксильної кислоти в молекулі альфа-гідрокси-карбоксильної кислоти, а також шляхом видалення атома водню, безпосередньо зв'язаного з атомом вуглецю в альфа- позиції щодо групи карбоксильної кислоти, з гідроксильної групи. Тут і далі термін "фрагмент, отриманий з бета-гідрокси карбоксильної кислоти" позначає фрагмент, що утворився шляхом видалення атома водню з карбоксильної кислоти в молекулі бета-гідрокси-карбоксильної кислоти, а також шляхом видалення атома водню, безпосередньо зв'язаного з атомом вуглецю в бета- позиції щодо групи карбоксильної кислоти, з гідроксильної групи. Детальний Опис Винаходу [086] У деяких втіленнях цього винаходу альфа-гідроксильна кислота описується формулою (V): Rb3 O Rb4 OH OH (V) де кожен радикал R і R (незалежно один від одного) є атомами водню, групою CO 2H, або заміщеною чи незаміщеною аліфатичною, арильною, гетероарильною або гетероциклільною групою. b3 b4 [087] У деяких втіленнях цього винаходу кожен радикал R і R (незалежно один від одного) є атомами водню, C1-6 аліфатичними групами або групами (CH 2)pCO2H, при цьому p дорівнює 0, b3 b4 1 або 2. У деяких втіленнях цього винаходу кожен радикал R і R (незалежно один від одного) є атомами водню або C1-6-аліфатичними групами. У поданих окремих втіленнях цього винаходу b3 b4 кожен радикал R і R у незалежному порядку вибираються з групи, в складі якої водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил і циклогексил. В інших втіленнях цього винаходу b3 b4 кожен радикал R і R у незалежному порядку є атомами водню або групами (CH2)pCO2H. У поданих окремих втіленнях цього винаходу p дорівнює 1. У інших таких втіленнях цього b3 b4 винаходу кожен радикал R і R у незалежному порядку є групами (CH2)pCO2H. В окремих втіленнях цього винаходу з цієї групи p дорівнює 1. [088] У деяких втіленнях цього винаходу альфа-гідрокси карбоксильна кислота вибирається з групи, в складі якої гліколева кислота, яблучна кислота, гексагідроминдальна кислота, лимонна кислота, 2-гідрокси-ізомасляна кислота, мигдальна кислота, молочна кислота, 2гідрокси-3,3-диметил-масляна кислота, 2-гідрокси-3-метил-масляна кислота, 2-гідроксиізокапронова кислота і бензилова кислота. В інших втіленнях цього винаходу альфа-гідроксикарбоксильна кислота вибирається з групи, в складі якої гліколева кислота, яблучна кислота, гексагідроминдальна кислота, лимонна кислота, 2-гідрокси-ізомасляна кислота, мигдальна кислота, молочна кислота, 2-гідрокси-3,3-диметил-масляна кислота, 2-гідрокси-3-метилмасляна кислота, 2-гідрокси-ізокапронова кислота, вино-кам'яна кислота і бензилова кислота. У певних втіленнях цього винаходу альфа-гідрокси-карбоксильна кислота є лимонною кислотою. Серед інших прикладів альфа-гідрокси-карбоксильних кислот (без жодних обмежень) глюкогептонова кислота, глюконова кислота, лактобіонова кислота і галактарова кислота. [089] В інших втіленнях цього винаходу бета-гідроксильна кислота описується формулою (VI): b3 25 30 35 40 45 b4 b4 Rb3 R O OH HO 50 Rb1 R b2 (VI) де кожен радикал R і R у незалежному порядку є атомами водню, групою CO 2H, -OH або заміщеними чи незаміщеними аліфатичними, арильними, гетероарильними або b1 b2 11 UA 106205 C2 b3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 b4 гетероциклільними групами; кожен радикал R і R у незалежному порядку є атомами водню, групами CO2H, або заміщеними чи незаміщеними аліфатичними, арильними, гетероарильними або гетероциклільними групами; b2 b4 b1 b3 або радикали R і R у незалежному порядку є атомами водню, а радикали R і R разом з атомами вуглецю, до якого вони прикріплені, утворюють заміщене або незаміщене (від 4 до 8 членів) неароматичне кільце з від 0 до 3 гетероатомів у кільці, при цьому гетероатоми вибираються з групи, в складі якої O, N і S, при цьому кільцева структура може бути (необов'язково) міцно зв'язана з незаміщеним або заміщеним (від 4 до 8 членів) неароматичним кільцем або 5 – чи 6-членним ароматичним кільцем з від 0 до 3 гетероатомів у складі кільцевої структури, гетероатоми вибираються з групи, в складі якої O, N і S; b2 b4 b1 b3 або радикали R і R відсутні, а радикали R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони прикріплені, формують незаміщене або заміщене 5- або 6-членне ароматичне кільце з від 0 до 3 гетероатомів у складі кільцевої структури, гетероатоми вибираються з групи, в складі якої O, N і S, при цьому кільце може (необов'язково) бути міцно зв'язане з цим незаміщеним або заміщеним (від 4 до 8 членів) неароматичним кільцем або 5- чи 6-членним ароматичним кільцем з від 0 до 3 гетероатомів у складі кільцевої структури, при цьому гетероатоми вибираються з групи, в якій є O, N і S. b1 b2 [090] У деяких втіленнях цього винаходу кожен з радикалів R і R у незалежному порядку є атомами водню, C1-6 аліфатичними групами, групами (CH2)pOH або (CH2)p CO2H, при цьому p b1 b2 дорівнює 0, 1 або 2. У деяких таких втіленнях цього винаходу кожен радикал R і R є атомом b1 b2 – водню. У інших таких втіленнях цього винаходу радикал R є групою -OH, а радикал R атомом водню. b3 b4 [091] У деяких втіленнях цього винаходу радикали R і R у незалежному порядку є атомами водню, C1-6 аліфатичними групами або групами (CH2)pCO2H, при цьому p дорівнює 0, 1 b3 b4 або 2. У деяких втіленнях цього винаходу радикали R і R у незалежному порядку є атомами b3 b4 водню або C1-6 аліфатичними групами. У таких втіленнях цього винаходу радикали R і R у незалежному порядку вибираються з групи, в складі якої водень, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил і циклогексил. У таких втіленнях цього винаходу подібного типу радикали b3 b4 R і R у незалежному порядку є групами (CH 2)pCO2H, при цьому p дорівнює 0 або 1. [092] Змінна p дорівнює 0, 1 або 2. У деяких втіленнях цього винаходу p дорівнює 0 або 1. У певних втіленнях p дорівнює 0. В інших p дорівнює 1. b2 b4 b1 b3 [093] У деяких втіленнях цього винаходу радикали R і R відсутні, а радикали R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють заміщене або незаміщене фенільне кільце. [094] У деяких втіленнях цього винаходу бета-гідрокси-карбоксильна кислота вибирається з групи, в складі якої яблучна кислота, лимонна кислота, 3-гідрокси-масляна кислота, бетагідрокси ізовалеріанова кислота і саліцилова кислота. В інших втіленнях цього винаходу бетагідрокси-карбоксильна кислота вибирається з групи, в якій яблучна кислота, лимонна кислота, 3-гідрокси-масляна кислота, бета-гідрокси-ізовалеріанової кислота, вино-кам'яна кислота і саліцилова кислота. У певних втіленнях цього винаходу бета-гідрокси-карбоксильна кислота представлена лимонною кислотою. Серед інших численних прикладів (без обмежень щодо застосування) бета-гідрокси-карбоксильних кислот глюкогептонова кислота, глюконова кислота, лактобіонова кислота і галактарова кислота. Іншими прикладами бета-гідрокси-карбоксильної кислоти можуть слугувати ембонова кислота, 1-гідрокси-2-нафтойна кислота і 3-гідрокси-2нафтойна кислота. [095] У деяких втіленнях цього винаходу альфа-гідроксильна кислота або бета-гідроксильна кислота вибираються з групи речовин, серед яких гліколева кислота, яблучна кислота, гексагідроминдальна кислота, 2-гідрокси-ізомасляна кислота, лимонна кислота, мигдальна кислота, молочна кислота, 3-гідрокси -масляна кислота, бета-гідрокси-ізовалеріанова кислота, 2-гідрокси-3,3-диметилмасляна кислота, 2-гідрокси-3-метилмасляна кислота, 2-гідроксиізокапронова кислота, вино-кам'яна кислота, саліцилова кислота і бензильна кислота. [096] У деяких втіленнях цього винаходу речовини з загальною формулою (I) описуються формулою (II): 12 UA 106205 C2 O O H N P N H Ra2 Ra1 H N O B Rb1 Rb2 n b3 R O Rb4 a OR A 5 10 (II) де: a a1 a2 b1 b2 b3 b4 змінні P, A, R , R , R і n є значеннями, описаними нижче, а змінні R , R , R і R є значеннями, опис яких наведено вище. b1 b2 b3 b4 [097] У деяких втіленнях цього винаходу будь-який з радикалів R , R , R і R може містити функціональну групу, яка формує подальший зв'язок з атомом бору. У певних варіантах цього винаходу функціональна група є карбоксильною кислотою. В інших функціональна група є гідроксильною групою. [098] У деяких втіленнях цього винаходу, де альфа-гідрокси карбоксильною кислотою або бета-гідрокси-карбоксильною кислотою є лимонна кислота, речовина, що описується формулою (I), характеризується формулою (III) або (IV): O H N P a2 R R N H a1 O B H N O CO H 2 O a O R CO2H A (III); O H N P O Ra2 N H Ra1 H N O B CO2H O Ra O CO2H A 15 20 (IV); a a1 a2 або сумішшю таких, при цьому значення P, A, R , R і R рівні значень, опис яких наведено вище. [099] В інших втіленнях цього винаходу, в яких альфа-гідрокси-карбоксильною кислотою або бета-гідрокси-карбоксильною кислотою є лимонна кислота, може утворюватися подальший зв'язок між карбоксильною кислотою у формулі (III) або (IV) й атомом бору. Будучи не обмеженим у цьому втіленні винаходу будь-якою теорією хімічних зв'язків, речовина, що описується загальною формулою (I), може бути представлена речовиною з формулою (IIIa) або (IVa): H N P O Ra2 N H Ra1 H N O B O CO H 2 O a O R HO A + O (IIIa); O P H N O Ra2 N H Ra1 H N O a O B R O HO A + a 25 CO2H або сумішшю таких, при цьому значення P, A, R , R наведено нижче. 13 O a1 a2 іR (IVa); дорівнюють значенням, опис яких UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0100] Відомо, що, будучи не обмеженими будь-якої теорією хімічних зв'язків, існують і інші варіанти опису формування зв'язків карбоксильної кислоти з атомом бору в формулах (IIIa) (IVa). [0101] Наступні значення описані для змінних у будь-якій з формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV) або (IVa). [0102] Змінна P є фрагментом, що блокує атом водню або аміно-групу. Безліч прикладів фрагментів, що блокують аміногрупи, можна знайти в публікації П.Дж.М. Вутс (PGM Wuts) і Т.В. Грін (TW Greene), Захисні Групи Гріна в Органічному Синтезі (Greene's Protective Groups in е Organic Synthesis) (4 видання.), видавництво Джон Вайлі і Сини (John Wiley & Sons), НьюДжерсі NJ (2007), серед таких прикладів ацильна, сульфонільна, оксиацильна й аміноацильна групи. c c [0103] У деяких втіленнях цього винаходу позначення P вказує на R -C(O)-, R -O-C(O)-, c 4c c c 4c c R -N(R )-C(O)-, R -S(O)2- або R -N(R )-S(O)2-, при цьому радикал R вибирається з групи, в D 1 D 1 2c складі якої C1-6 аліфатичні, C1-6 – фтор-аліфатичні групи, R , T R і -T R , при цьому позначення 1 D 2c 4c T , R , R і R описуються далі. 4c [0104] Позначення R вказує водневий радикал, C1-4 алкільну групу, C1-4 – фтор-алкіл або C610 ар(C1-4-алкіл), при цьому арильна ділянка тут заміщена або незаміщена. У деяких втіленнях 4c цього винаходу позначення R вказує на радикал водню або C1-4 алкіл. У певних втіленнях 4c винаходу позначення R вказує на водень. 1 [0105] Позначення T є C1-6-алкіленовим ланцюжком, заміщеним у позиціях 0-2 у 3a 3b незалежному порядку обраними радикалами R або R , при цьому алкіленовий ланцюжок 5 5 3a переривається (необов'язково) групами -C(R )=C(R )-, CC або O. Кожен радикал R у 4 незалежному порядку вибирається з групи, в складі якої –F, -OH, -O(C1-4 алкіл), -CN, -N(R )2, 3b -C(O)(C1-4 алкіл), -CO2H, -CO2(C1-4 алкіл), -C(O)NH2 і -C(O)-NH(C1-4 алкіл). Кожен радикал R у 3a незалежному порядку є C1-3 аліфатичною групою, заміщеною (необов'язково) радикалом R або 7 3b R ; або двома заміщувальними одиницями R у межах одного і того ж атома вуглецю, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, вони формують циклоаліфатичне кільце з від 3 до 6 7 членів структури. Кожен радикал R є заміщеною або незаміщеною ароматичною групою. У 1 деяких втіленнях цього винаходу позначення T вказує на наявність C1-4-алкіленового ланцюжка. 2c 5 6 6 6 4 [0106] Позначення R вказує на галоген або групи OR , -SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2N(R )2, 4 4 5 4 4 4 6 4 6 4 4 5 -N(R )2, -NR C(O)R , -NR C(O)N(R )2, -NR CO2R , -N(R )SO2R , -N(R )SO2N(R )2, -O-C(O)R , 4 5 5 4 -OC(O)N(R )2, -C(O)R , -CO2R або -C(O)N(R )2, при цьому: 4 кожен радикал R у незалежному порядку є атомом водню або опціонально заміщений аліфатичною, арильною, гетероарильною або гетероциклільною групою; або двома радикалами 4 R на одному і тому ж атомі азоту, які разом із самим атомом азоту формують заміщене (необов'язково) гетероциклільне кільце (від 4 до 8 членів) з наявністю, на додаток до атому азоту, від 0 до 2 гетероатомів у складі кільця, гетероатоми у незалежному порядку вибираються з групи, в складі якої N, O і S; 5 кожен радикал R у незалежному порядку є атомом водню або опціонально заміщений аліфатичною, арильною, гетероарильною або гетерополярною групою; а також 6 кожен радикал R у незалежному порядку є опціонально заміщений аліфатичною, арильною або гетероарильною групою. D [0107] Позначення R є заміщеним або незаміщеним ароматичним, гетероциклільним або циклоаліфатичним кільцем, кожне з яких (за вибором) міцно зв'язане з заміщеним або незаміщеним ароматичним, гетероциклільним або циклоаліфатичним кільцем. У деяких D втіленнях цього винаходу радикал R є заміщеним у межах заміщуваного атома вуглецю d 8d радикалом R і R (від 0 до 2), при цьому кожен заміщуваний атом азоту в складі кільця в D 5 4 6 структурі радикала R є незаміщеним або заміщений групами C(O)R , -C(O)N(R )2, -CO2R , 6 4 -SO2R , -SO2N(R )2, C1-4 аліфатичною групою, заміщеною або незаміщеною C 6-10 арильною групою або C6-10 ар(C1-4)алкільною групою, арильна ділянка якої заміщена або незаміщена. 4 5 6 d Позначення R , R і R описані раніше. Кожен радикал R у незалежному порядку вибирається з 1d 2d 2 1d групи, в складі якої C1-6 аліфатична група, C1-6 -фтор-аліфатична група, галоген, R , R , T R і 2 2d 2 1d 2d 8d T R , при цьому значення для T , R , R і R описані далі. У деяких втіленнях цього винаходу d кожен радикал R у незалежному порядку вибирається з групи, в складі якої C 1-6 аліфатична група, C1-6 -фтор-аліфатична група і галоген. 2 [0108] T позначає C1-6 -алкіленовий ланцюжок, заміщений від 0 до 2 у незалежному порядку 3a 3b обраними R або R , при цьому алкіленовий ланцюжок (необов'язково) переривається групами 5 5 3a 3b 5 -C(R )=C(R )-, CC або O. Позначення R , R і R описані вище. 1d [0109] Кожен радикал R у незалежному порядку є заміщеним або незаміщеним арильним, 14 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарильним, гетероциклільним або циклоаліфатичним кільцем. 2d 5 5 5 [0110] Кожен радикал R у незалежному порядку є групою NO2, -CN, –C(R )=C(R )2, -CC-R , 5 6 6 6 4 4 4 5 4 4 -OR , -SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2N(R )2, -N(R )2, -NR C(O)R , -NR C(O)N(R )2, 4 4 4 4 4 6 4 6 4 6 4 4 5 -N(R )C(=NR )-N(R )2, -N(R )C(=NR )-R , -NR CO2R , -N(R )SO2R , -N(R )SO2N(R )2, -O-C(O)R , 4 5 5 4 4 5 4 4 4 -OC(O)N(R )2, -C(O)R , -CO2R , -C(O)N(R )2, -C(O)N(R )-OR , -C(O)N(R )C(=NR )-N(R )2, 4 4 4 5 4 4 4 5 6 -N(R )C(=NR )-N(R )-C(O)R або -C(=NR )-N(R )2. Позначення радикалів R , R і R подано в попередніх пунктах. 8d [0111] Кожен радикал R у незалежному порядку вибирається з групи, в складі якої C 1-4 аліфатична група, C1-4-фтор-аліфатична група, галоген, групи OH, O(C14 аліфатична група), NH2, NH(C14 аліфатична) і N(C1-4 аліфатична група)2. У деяких втіленнях цього винаходу кожен 8d радикал R у незалежному порядку є C1-4 аліфатичною групою, C1-4 -фтор-аліфатичною групою або галогеном. D [0112] У деяких втіленнях цього винаходу радикал R є заміщеною або незаміщеною моноD або біциклічною кільцевою системою. У частині втілень цього винаходу радикал R є заміщеною або незаміщеною моно- чи біциклічною кільцевою системою, що вибирається з групи, в складі якої фураніл, тієніл, піриліл, ізоксазоліл, oксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, феніл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензимідазоліл, індазоліл, пуриніл, нафтил, хінолініл, ізохінолініл, ціннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазініл, нафтиридиніл, тетрагідрофінолініл, тетрагідрозохінолініл, D тетрагідрохіноксалініл і дигідробензоксазиніл. У деяких втіленнях цього винаходу радикал R є заміщеною або незаміщеною моно- чи біциклічною кільцевою системою, що вибирається з групи, в складі якої феніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, нафтил, бензимідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохіноксалініл і дигідробензоксазиніл. [0113] У деяких втіленнях цього винаходу заміщувані атоми вуглецю в складі кільця в D d радикалі R підміняються заміщуваними атомами вуглецю в радикалі R (від 0 до 1) і радикала 8d R (від 0 до 2); при цьому: d Кожен радикал R у незалежному порядку є C1-6 аліфатичною групою, C1-6 -фтораліфатичною групою або галогеном; а також 8d Кожен радикал R у незалежному порядку є C1-4 аліфатичною групою, C1-4 -фтораліфатичною групою або галогеном. [0114] У деяких втіленнях цього винаходу заміщуваний атом вуглецю в складі кільця в D d 8d радикалі R замінюється радикалом R (від 0 до 1) і радикалом R (від 0 до 2); при цьому: 1 3a 3b T є C1-3-алкіленовим ланцюжком, який незаміщений або заміщений радикалом R або R ; 1d Кожен радикал R у незалежному порядку є заміщеним або незаміщеним арильним, гетероарильним, гетероциклільним або циклоаліфатичним кільцем; а також 2d 5 6 6 6 4 Кожен радикал R у незалежному порядку є групою OR , -SR , -S(O)R , -SO2R , -SO2N(R )2, 4 4 5 4 4 5 4 5 5 4 -N(R )2, -NR C(O)R , -NR C(O)N(R )2, -O-C(O)R , -OC(O)N(R )2, -C(O)R , -CO2R або -C(O)N(R )2. 4 5 6 Позначення R , R і R вказані вище. d E [0115] У деяких втіленнях цього винаходу позначенні R відповідають формулі -QR , де Q – E це -O, NH або -CH2, а R – це заміщене або незаміщене арильне, гетероарильне, E гетероциклільне або циклоаліфатичне кільце. У деяких втіленнях цього винаходу радикал R є заміщеним або незаміщеним фенільним, піридинільним, піримідинільним, піразиніл піримідинільним, піперидинільним, піперазинільним або морфолінільним кільцем. c c [0116] У деяких втіленнях цього винаходу позначення P відповідає формулі R C(O) -, де R є C1-4 алкільною, C1-4 -фтор-алкільною або C6-10 ар (C1-4) алкільною групою, арильна частина якої є заміщеною або незаміщеною. У таких втіленнях цього винаходу значення P вибирається з групи, в складі якої ацетил, трифтороацетил і фенілацетил. D D [0117] В інших втіленнях цього винаходу позначення P відповідає формулі R C(O)-, де R є заміщеним або незаміщеним фенілом, піридинілом, піразинілом, піримідинілом, хінолінілом або D хіноксилінілом. Однак у деяких втіленнях цього винаходу позначення P має формулу R C(O), у D якій R відповідає фенілу, піридинілу, піразинілу, піримідинілу, нафтилу, хінолінілу, d хіноксалінілу, бензимідазолілу або дигідробензоксазинілу із заміщенням радикалом R (від 1 до 8d 2) і радикалом R (від 0 до 2). D D [0118] У певних втіленнях цього винаходу позначення P відповідає формулі R C(O)-, де R відповідає 2-піразанілу. В інших втіленнях цього винаходу певного типу позначення P відповідає D D формулі R C(O)-, при цьому R є 2,5-дихлорофенілом. У цілій низці втілень цього винаходу D D позначення P вказує на формулу R C(O)-, де R – це 6-феніл-2-піридиніл. c c [0119] У деяких інших втіленнях винаходу позначення P – це формула R SO2 - , при цьому R 15 UA 106205 C2 D 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 D 1 D – це R або T R , де T є C1-4 алкіленом, а R – це феніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, нафтил, хінолініл, хіноксалініл, бензимідазоліл або дигідробензоксалініл із заміщенням d 8d радикалом R (від 0 до 1) і R (від 0 до 2). a [0120] Позначення R вказує на водень, C1-6 аліфатичну групу, C1-6 -фтор-аліфатичну групу, B 4 4 групи -(CH2)m-CH2-R , -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, 4 4 6 4 5a 5b -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, -(CH2)m-CH(R )N(R )2, -(CH2)m-CH(R )-OR ао групу 5 5 4 5 6 5a 5b B -(CH2)m-CH(R )-SR , при цьому позначення R , R і R описані вище, а позначення R , R , R , Y і m описуються далі. a [0121] У деяких втіленнях цього винаходу R є воднем, C1-6 аліфатичною групою, C1-6 фторB a аліфатичною групою або групою (CH2)mCH2R . У деяких інших втіленнях винаходу R – це C1-6 B a аліфатична група або група (CH2)m CH2R . В інших втіленнях винаходу R позначає C1-6 a аліфатичну групу. У деяких інших втіленнях винаходу R – це ізобутил, 1-нафтилметил, 2нафтилметил, бензил, 4-фтор-бензил, 4-гідроксибензил, 4-(бензилокси)бензил, бензил-нафтилa метил або фенетил. У певних втіленнях винаходу R вказує на ізобутил. a1 [0122] Позначення R вказує на водень, C1-6 аліфатичну групу, C1-6 фтор-аліфатичну групу, B 4 4 групи типу -(CH2)m-CH2-R , -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, 4 4 6 4 5a 5b 5 5 -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, -(CH2)m-CH(R )N(R )2, -(CH2)m-CH(R )-OR або -(CH2)m-CH(R )-SR , 4 5 6 5a 5b B де опис позначень R , R і R наведено вище, а опис позначень R , R , R , Y і m наводяться далі. a1 [0123] У деяких втіленнях цього винаходу R відповідає атому водню, C1-6 аліфатичній групі, B 5a 5b C1-6 -фтор-аліфатичній групі, групі (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR . В інших втіленнях a1 B 5a 5b винаходу R – це атом водню, група (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR . У ще інших a1 втіленнях винаходу R позначає ізобутил, 1-нафтил-метил, 2-нафтил-метил, бензил, 4фторобензил, 4-гідроксибензил, 4-(бензилокси)бензил, бензил-нафтил-метил або фенетил. a1 B [0124] У певних втіленнях винаходу позначення R вказує на групу -CH2R . В інших a1 5a 5b a1 втіленнях винаходу R – це група CH(R )OR . В інших втіленнях винаходу R вказує на атом водню. a2 [0125] Позначення R відповідає атому водню, C1-6 аліфатичній групі, C1-6 -фтор-аліфатичній B 4 4 групі, групі(CH2)m-CH2-R , -(CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, 4 4 6 4 5a 5b 5 5 -(CH2)m-CH2-N(R )CON(R )2, -(CH2)m-CH(R )N(R )2, -(CH2)m-CH(R )-OR або -(CH2)m-CH(R )-SR , 4 5 6 B 5a 5b при цьому позначення R , R і R описані вище, а позначення R , R , R , Y і m наводяться далі. a2 [0126] У деяких втіленнях цього винаходу позначення R вказує на атом водню, C1-6 B 5a 5b аліфатичну групу, C1-6 фтор-аліфатичну групу, групи (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR . В a2 інших втілення винаходу R – це ізобутил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, бензил, 4-фторобензил, 4-гідрокси-бензил, 4-(бензилокси)бензил, бензил-нафтил-метил або фенетил. B [0127] Кожне позначення R , у незалежному порядку, вказує на заміщену або незаміщену B моно- чи біциклічну кільцеву систему. У деяких втіленнях цього винаходу кожне позначення R , у незалежному порядку, вказує на заміщене або незаміщене фенільне, піридильне, індолільне, бензимідазолільне, нафтильне, хінолінільне, хіноксалінільне або ізохінолінільне кільце. У B певних втіленнях винаходу R – це заміщене або незаміщене фенільне кільце. [0128] Позначення Y вказує на атом водню, групи -CN або -NO2. У деяких втіленнях цього винаходу Y – це група -NO2. 5a [0129] Позначення R відповідає атому водню або заміщеній чи незаміщеній аліфатичній, 5a арильній, гетероарильній або гетероциклільній групі. У деяких втіленнях цього винаходу R – це атом водню або заміщена чи незаміщена аліфатична група. В інших втіленнях винаходу 5a 5a позначення R вказує на атом водню або C1-6 аліфатичну групу. У таких втіленнях винаходу R вибирається з групи, в складі якої водень, метил, етил, ізопропіл й ізобутил. У низці таких 5a втілень винаходу R – це метил. 5b [0130] Позначення R вказує на атом водню або на заміщену чи незаміщену аліфатичну, арильну, гетероарильну або гетероциклільну групи. У деяких втіленнях цього винаходу 5b позначення R відповідає атому водню або заміщеній чи незаміщеній аліфатичній групі. В 5b інших втіленнях винаходу R – це атом водню або C1-6 аліфатична група. У таких втіленнях 5b винаходу радикал R вибраний з групи, у складі якої водень, метил, етил, ізопропіл й ізобутил. 5b У низці таких втілень винаходу R є атомом водню. [0131] Змінна m дорівнює 0, 1 або 2. У деяких втіленнях цього винаходу m дорівнює 0 або 1. У певних втіленнях винаходу m дорівнює 0. В інших втіленнях винаходу m дорівнює 1. [0132] Змінна A дорівнює 0, 1 або 2. У деяких втіленнях цього винаходу A дорівнює 0 або 1. У певних втіленнях винаходу A дорівнює 0. [0133] Змінна n дорівнює 0 або 1. У певних втіленнях винаходу n дорівнює 0. В інших втіленнях винаходу n дорівнює 1. 16 UA 106205 C2 a 5 10 15 20 25 30 [0134] У деяких втіленнях цього винаходу A дорівнює 0; позначення R є атомом водню, C1-6 B a1 аліфатичною групою, C1-6 -фтор-аліфатичною групою або групою (CH 2)mCH2R ; R – це атом B водню, C1-6 аліфатична група, C1-6 фтор-аліфатична група, група (CH2)mCH2R або 5a 5b c c c D (CH2)mCH(R )OR ; позначення P відповідає групі R C(O) – або R S(O)2; R є групою R ; а m дорівнює 0 або 1. a [0135] У деяких інших втіленнях винаходу, A дорівнює 0; позначення R вказує на C1-6 B a1 B аліфатичну групу або групу (CH2)mCH2R ; при цьому R – це атом водню, група (CH2)mCH2R 5a 5b c c c D або (CH2)mCH(R )OR ; також P відповідає групі R C(O) – або R S(O)2; R – це R ; а m дорівнює 0 або 1. a [0136] У деяких інших втіленнях винаходу змінна A дорівнює 0; R є C1-6 аліфатичною a1 B 5a 5b c c групою; R – це атом водню, група (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR ; P – це R C (O); R – це D R ; а m дорівнює 0 або 1. a a1 [0137] У деяких інших втіленнях винаходу змінна A дорівнює 0; R вказує на ізобутил; R є B атомом водню, C1-6 аліфатичною групою, C1-6 -фтор-аліфатичною групою, групою (CH2)mCH2R 5a 5b c c D або (CH2)mCH(R )OR ; P – це R C(O) -; R – це R ; а m дорівнює 0 або 1. a [0138] В інших втіленнях винаходу змінна A дорівнює 0; позначення R відповідає ізобутилу; a1 B 5a 5b R – це атоми водню, C1-6 аліфатична група, група (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR ; при c c D цьому P – це R C(O)-; R – це R ; а m дорівнює 0 або 1. a [0139] Однак в інших втіленнях винаходу змінна A дорівнює 0; позначення R відповідає a1 B 5a 5b ізобутилу; R – це атом водню, група (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR ; при цьому P – це c c D R C(O)-; R – це R ; а m дорівнює 0 або 1. a a1 [0140] У певних втіленнях винаходу змінна A дорівнює 0; R – це ізобутил; R – це групаB B c c D D CH2R , а R – це феніл; при цьому P вказує на R C(O)-; R вказує на R ; а R – це 2-піразиніл. a– a1 [0141] У певних втіленнях винаходу A дорівнює 0; R це ізобутил; R – це атом водню; P – c c D D це R C(O)-; R – це R ; а R є 2,5-дихлорфенілом. a a1 [0142] Однак, в інших втіленнях винаходу A дорівнює 0; R відповідає ізобутилу; R – це 5a 5b 5a 5b c c група CH(R )OR ; R є C1-6 аліфатичною групою; R – це атом водню; P – це R C(O)-; також R D D позначає R ; а R – це 6-феніл-2-піридиніл-. [0143] У деяких втіленнях цього винаходу речовина з формулою (I) описується формулою (I1): O Cl O N H O B H N CO2H O O CO2H Cl (I-1); або кристалічною формою такої. [0144] У деяких інших втіленнях винаходу речовина формули (I) описується за формулою (I15): O O N N 35 N H O B H N O CO2H O CO2H (I-15); або кристалічною формою такої. [0145] Однак, в інших втіленнях винаходу речовина з формулою (I) описується формулою (I18): 17 UA 106205 C2 O HO O N 5 10 15 20 25 30 35 N H H N O O B CO2H O CO2H (I-18); або кристалічною формою такої. Загальна Методологія Синтезу [0146] Речовину з формулою (I) можна отримати шляхом етерифікації відповідних боронових кислот. Такий препарат боронової кислоти можна отримати загальновідомими в цій галузі методами. Детальніший опис див., наприклад, у роботах Адамс і співавт. (Adams et. Al.), матеріали патенту США за номером 5,780,454; Пікерсгілл і співавт. (Pickersgill et al.), опублікований Патент ВОІВ 2005/097809. Приблизний алгоритм синтезу описаний далі в Схемі 1. Схема 1: [0147] З'єднання речовини i з амінокислотою ii, захищеною з N-кінця, з подальшим зняттям захисту з Nтермінального кінця, призводить до утворення речовини iii або солі такої. Серед прикладів придатної захисної групи ЗГ (PG) (без жодних обмежень у застосуванні) ацильна ЗГ, наприклад, форміл, ацетильна ЗГ (Ac), сукцинільна ЗГ (Suc) і метилсукцинільна ЗГ; а також уретанові захисні групи, наприклад, трет-бутоксикарбоніл (Boc), бензилоксикарбоніл (Cbz) і фторенілметилоксикарбоніл (Fmoc). У випадку, якщо ЗГ є атомом водню, зняття захисту є не обов'язковим. Реакція пептидного зв'язування може бути проведена з попередньою конверсією фрагмента карбоксильної кислоти речовини ii в активований ефір або галогенід кислоти, наприклад, в O-(N-гідроксисукцинімід) ефір з подальшою обробкою речовиною i.6 В іншому способі активований ефір може вийти in situ при контакті карбоксильної кислоти з реагентом для пептидного зв'язування. Серед прикладів відповідного реагенту для пептидного зв'язування (без обмежень щодо застосування) карбодіімідні реагенти, наприклад, дициклогексилкарбодіімід (DCC) або 1-(3-диметил амінопропіл)-3-етилкарбодіімід (EDC); фосфонієві реагенти, наприклад, (бензотриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфонію гексафторофосфат (BOP); а також уронієві реагенти, наприклад, O-(1H-бензотіазол-1-іл)N,N,N',N'-тетраметилуроніум-тетрафторборат (TBTU). [0148] Речовина iii потім з'єднується з фрагментом, що блокує аміногрупу з метою отримання речовини iv. Умови для пептидного зв'язування, описані вище (для з'єднання речовин i і ii) також застосовні для з'єднання речовин iii фрагментом, що блокує аміно-групу. Зняття захисту з фрагмента боронової кислоти також дозволяє отримати речовину v. Етап зняття захисту в кращому варіанті проводиться шляхом трансетерифікації в двофазній суміші з умістом боронового ефіру (речовина iv), з органічним поглиначем боронової кислоти і з алканолом нижчого порядку, C5-8 гідрокарбонатного розчинника та водного розчину мінеральної кислоти. Перелік інших реагентів, які застосовуються для зняття захисту з фрагмента боронової кислоти, містить (без жодних обмежень щодо застосування) BCl3, літій-алюміній гідрид і NaIO4. 18 UA 106205 C2 Схема 2: 5 10 [0149] При використанні іншого способу порядок реакцій з'єднання може бути перевернутий згідно зі Схемою 2. Таким чином, захищена з O-кінця амінокислота (vi) спочатку об'єднується з фрагментом, що блокує аміногрупу, потім йде гідроліз ефіру з формуванням речовини vii. За бажанням ЗГ може бути атомом водню, тоді гідроліз ефіру не потрібен, реакція відбувається безпосередньо з утворенням речовини vii. Зв'язування з речовиною i і зняття захисту з боронової кислоти відбуваються далі тим самим шляхом, що описаний у Схемі 1, з утворенням речовини v. [0150] Речовина v потім реагує з відповідною альфа-гідрокси-карбоксильною кислотою або бета-гідрокси-карбоксильною кислотою з утворенням речовини з формулою (I) (зазначено у Схемі 3). Схема 3: 15 20 25 30 35 [0151] Конверсія речовини v у речовину з формулою (I) може бути завершена за наявності умови для етерифікації, тобто в присутності зразкового молярного еквівалента альфагідроксикарбоксильної кислоти або бета-гідроксикарбоксильної кислоти в розчиннику типу етилацетату при температурі в межах від 40 °C до 80 °C. Конверсія речовини v у речовину з формулою (I) може також бути завершена описаним вище шляхом з використанням молярного надлишку альфа-гідроксикарбоксильної кислоти або бета-гідроксикарбоксильної кислоти. Серед інших придатних для цієї конверсії розчинників можна назвати (для прикладу) метилізобутил-кетон, ацетон, ацетонітрил, 2-метилтетрагідрофуран, анізол, ізопропілацетат, диметоксиетан, тетрагідрофуран, діоксан, дихлолметан, толуен, гептан, метил-циклогексан, трет-бутилметиловий ефір або суміші таких. Вибір розчинника частково залежатиме від розчинності використовуваних альфа-гідрокси-карбоксильної кислоти або бета-гідроксикарбоксильної кислоти. Температура реакції конверсії речовини v у речовину з формулою (I) буде частково залежати від точки кипіння використовуваного розчинника або суміші розчинників. [0152] Перетворення речовини v на речовину з формулою (I) може каталізувати органічні аміни основою, такою, як, наприклад, триетиламін, триетилендіамін, піридин, колідин, 2,6лютидин, 4-диметил-амінопіридин, ди-третбутилпіридин, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, тетраметилгуанідін, діазабіцикло[5.4.0] ундец-7-ен (DBU), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, 1,5діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен, N,N'діізопропілетиламін або суміш таких. [0153] Речовина з формулою v й альфа-гідрокси-карбоксильна кислота або бета-гідрокси 19 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксильна кислота нагріваються разом у середовищі обраного розчинника протягом необхідного часу. Після закінчення цього проміжку часу реакційна суміш певний час остигає, і потім речовина з формулою (I), що випадає в осад, відділяється фільтрацією. Охолодження може протікати без контролю або з апаратним контролем (охолоджувач). Реакційну суміш можна помішувати під час охолодження. При іншому способі речовину формули (I) також можна відокремити від реакційної суміші шляхом охолодження з подальшим випаровуванням розчинника. Реакційну суміш можна піддати кристалізації («висівання») з утворенням кристалів речовини (I) з метою запустити преципітацію. [0154] Другим розчинником може бути (деякі з варіантів) гептан, метил-циклогексан, толуен, трет-бутил-метиловий ефір, етилацетат або суміш таких, другий розчинник додається під час періоду охолодження. Після додавання другого розчинника реакційна суміш піддається подальшому охолодженню з преципітацією речовини з формулою (I). Інший спосіб: після додавання другого розчинника реакційна суміш повторно нагрівається для утворення гомогенного розчину, який потім охолоджується з подальшою преципітацією речовини з формулою (I). Реакційна суміш обробляється кристалами речовини з формулою (I) для індукції преципітації. [0155] В інших втіленнях винаходу речовина з формулою (I) виділяється в практично чистій формі. У таких втіленнях винаходу ступінь чистоти приблизно 80%, приблизно 85%, приблизно 90%, приблизно 91%, приблизно 92%, приблизно 93%, приблизно 94%, приблизно 95%, приблизно 96%, приблизно 97%, приблизно 98%, приблизно 99%, або приблизно 99.5%. [0156] У деяких втіленнях цього винаходу речовина з формулою (I) виділяється у кристалічній формі. У деяких втіленнях цього винаходу речовина з формулою (I) виділяється в практично повністю кристалізованій формі. У деяких інших втіленнях винаходу речовина з формулою (I) виділяється в аморфній формі. [0157] Речовину з формулою (I) можна також отримати шляхом ліофілізації речовини v у присутності альфа-гідрокси-карбоксильної кислоти або бета-гідрокси-карбоксильної кислоти. Ця процедура виконується шляхом з'єднання водного розчину, що містить речовину з формулою v, з молярним надлишком альфа-гідрокси-карбоксильної кислоти або бета-гідрокси-карбоксильної кислоти в процесі ліофілізації. У деяких втіленнях цього винаходу водний розчин може містити водорозчинний розчинник. Таким додатковим водорозчинним розчинником (з великої кількості прикладів) може бути трет-бутиловий спирт, метанол, етанол і суміш таких. Спільна ліофілізація призводить до утворення складу, що містить речовину з формулою (I) і надлишок альфагідрокси-карбоксильної кислоти або бета-гідрокси карбоксильної кислоти. Застосування, розробка рецептури і призначення [0158] Цей винахід дозволяє отримати речовини, що є сильним інгібітором протеасом. Ці речовини можуть досліджуватися в експериментах in vitro або in vivo, зважаючи на наявність здатності гальмувати протеасомно-опосередкований пептидний гідроліз або деградацію білка. [0159] Таким чином, цей винахід дозволяє використовувати методику гальмування пептидазної активації (однієї або цілого ряду пептидаз) внутрішньоклітинної протеасоми, здійснюваного шляхом контакту клітини, в якій необхідно гальмування протеази, з вищеописаною речовиною або її фармацевтично прийнятною сіллю, бороновим ефіром або ангідридом боронової кислоти. [0160] Цей винахід також забезпечує методику гальмування проліферації клітини, яке здійснюється шляхом контакту клітини, проліферацію якої необхідно пригнічувати, з описаною вище речовиною. Фраза "пригнічує клітинну проліферацію" використовується для позначення здатності речовини в складі цього винаходу гальмувати клітинне число або ріст клітин, що контактують з речовиною, у порівнянні з групами клітин, що не піддавалися обробці інгібітором. Оцінка ступеня клітинної проліферації може бути проведена шляхом підрахунку кількості клітин з використанням лічильника клітин або шляхом дослідження життєздатності клітин, наприклад, MTT або WST-тестів. У випадку, якщо клітини ростуть одним цілим утворенням (наприклад, солідна пухлина або орган), оцінювання проліферації клітин може бути проведене шляхом вимірювання росту, наприклад, з використанням каліброваних вимірювальних приладів з подальшим порівнянням розмірів клітин, які зазнали обробки, з клітинами, що не зазнали впливу препарату. [0161] У найкращому варіанті ріст клітин після обробки інгібітором зменшується (як мінімум) приблизно на 50% у порівнянні з ростом необроблених клітин. У різних втіленнях цього винаходу темп клітинної проліферації оброблених інгібітором клітин зменшується на (приблизно) 75%, приблизно на 90% або приблизно на 95% у порівнянні з клітинами, які не зазнали обробки. У деяких втіленнях цього винаходу фраза "пригнічення проліферації клітин" також передбачає зниження кількості клітин після обробки інгібітором (у порівнянні з клітинами, 20 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 які не зазнали обробки). Таким чином, інгібітор протеасом, що пригнічує проліферацію при контакті з клітиною, може призвести до зниження темпу росту клітини, яка зазнала обробки, до гальмування клітини, до подальшої програмованої клітинної смерті (тобто апоптозу) або до некротичної загибелі клітин. [0162] Іншим аспектом цього винаходу є отримання фармацевтично прийнятної сполуки, що містить речовину формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятного переносника. [0163] У деяких втіленнях цього винаходу у складі сполуки також присутня у вільному стані альфа-гідрокси-карбоксильна кислота або її сіль, чи бета-гідрокси-карбоксильна кислота (або її сіль). У таких втіленнях винаходу альфа-гідрокси-карбоксильна кислота (або її сіль) чи бетагідрокси-карбоксильна кислота (або її сіль) і речовина з формулою (I) присутні у молярному відношенні в межах від 2:1 до приблизно 200:1. У різних втіленнях винаходу альфа-гідроксикарбоксильна кислота (або її сіль) чи бета-гідрокси-карбоксильна кислота (або її сіль) і речовина з формулою (I) присутні в суміші в співвідношенні від (приблизно) 2:1 до (приблизно) 200:1, від (приблизно) 15:1 до (приблизно) 80:1 або від (приблизно) 20:1 до (приблизно) 40:1. [0164] Якщо у цій сполуці використовується фармацевтично прийнятна сіль речовини – компоненту пропонованого винаходу, цю сіль у найкращому варіанті отримують із застосуванням неорганічної або органічної кислоти чи основи. Приклади солей, що підходять для використання, можна знайти в, наприклад, роботах Берга і співавт. (Berge et al), Журнал Наукового Товариства фармакологів (J. Pharm. Sci.) 66:1-19 (1977) і в роботах Ремінгтона (Remington): Фармакологія – Наука та Практика (The Science and Practice of Pharmacy), 20е видання, під редакцією А. Женнаро (A. Gennaro), видавництво Lippincott Williams & Wilkins, 2000. [0165] Серед прикладів придатних солей вказаної речовини і кислоти можна перерахувати такі: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензо сульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфори сульфонат, циклопентан-пропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерилфосфат, гемісульфат, гептанат, гексонат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3феніл-пропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозілат й ундеканат. [0166] Серед прикладів солей, утворених додаванням лугу до цієї речовини, можна перерахувати (без обмежень щодо застосування) солі амонію, солі лужних металів, таких, як літій, натрій і калій; солі лужноземельних металів, таких, як кальцій і магній; солі інших мультивалентних металів, таких, як цинк; солі органічних основ, таких, як дициклогексиламін, Nметил-D-глюкамін, t-бутиламін, етилендіамін, етаноламін і холін, а також солі амінокислот, таких, як аргінін, лізин і так далі. [0167] Термін "фармацевтично прийнятний переносник" тут і далі використовується щодо матеріалу, який сумісний з реципієнтом (у кращому варіанті це ссавець, у найкращому варіанті – людина) і може бути застосований для доставляння діючої речовини в точку впливу без пригнічення активності такої речовини. Токсичність або наявність побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням цього переносника, у найкращому варіанті співмірні зі співвідношенням ризик/користь при використанні цієї діючої речовини. [0168] Терміни "переносник", "додаткова речовина" або "транспортна основа" тут і далі використовуються у порядку взаємозамінності, при цьому до них належать будь-які (всі) сольвенти, розчинники та інші рідкі транспортні основи, підсилювачі дисперсії або суспензії, поверхнево-активні речовини, модифікатори pH, ізотонічні агенти, загусники або емульсифікатори, консерванти, зв'язувальні матеріали, любриканти і їм подібні, перелік яких залежить від бажаної лікарської форми препарату. У роботах Ремінгтона (Remington): Фармакологія – Наука та Практика (The Science and Practice of Pharmacy), 20е видання (під редакцією А. Женнаро (A. Gennaro), видавництво Lippincott Williams & Wilkins, 2000) описуються різні типи переносників, що використовувалися при складанні фармацевтично прийнятних сумішей, а також методики приготування таких добре відомі. Стріклі (Strickley), публікація в журналі Фармацевтичні Дослідження (Pharmaceutical Research), 21 (2) 201-230 (2004) наводить огляд фармацевтичноі прийнятних транспортних домішок при використанні в комерційних продуктах для отримання розчинних форм для приймання всередину або для парентерального введення. За винятком тих із зазвичай використовуваних переносників, які не сумісні з речовиною в цьому винаході через розвиток небажаних біологічних ефектів або будь-яких небажаних взаємодій з іншими компонентами фармацевтично прийнятної лікарської форми, застосування цих транспортних домішок буде активно розглядатися стосовно до цього винаходу. Серед прикладів таких матеріалів, які можуть служити фармацевтично прийнятними переносниками, можна вказати (без обмежень щодо застосування) іонообмінні компоненти, 21 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 окис алюмінію, алюмінію стеарат, лецитин, сироваткові білки, такі, як альбумін сироватки крові людини, буферні речовини, такі, як фосфати, карбонати, гідроокис магнію та алюмінію, гліцин, сорбінова кислота, або калію сорбат, суміші гліцеридів (з частковим заміщенням рослинними жирними кислотами), вода, апірогенна вода, солі або електроліти, такі, як протаміну сульфат, двонатрієвий гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлорид і солі цинку, колоїдний кремній, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блокові полімери, вовняний жир, цукор, такий, як лактоза, глюкоза, цукроза і манітол, крохмалі, такі, як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль, целюлоза та її похідні, такі, як натрійкарбоксиметил-целюлоза, етил-целюлоза і целюлози ацетат, порошкоподібний трагакант; мальт (солод), желатин, тальк, такі домішки, як кокосова олія і віск для супозиторіїв, олії, такі, як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, олива, кукурудзяна олія та соєва олія, гліколі, такі, як пропіленгліколь і поліетиленгліколь, ефіри, такі, як етилолеат і етиллаурат, агар, альгінова кислота, ізотонічний розчин, розчин Рінгера, спирти, такі, як етанол, ізопропіловий спирт, гексадециловий спирт, а також гліцерин, циклодекстрини, такі, як гідроксипропіл-β-циклодекстрин і кислий бутиловий ефір β-циклодекстрин, любриканти, такі, як натрію лаурилсульфат і магнію стеарат, вуглеводні нафти, такі, як мінеральне масло і вазелін. Барвники, речовини, що поліпшують вивільнення, покривні речовини, підсолоджувачі, ароматизатори та запашники, консерванти й антиокислювачі – всі ці речовини також можуть бути присутні у складі препарату, залежно від бажання складача рецептури. [0169] Фармацевтична рецептура речовини, вказаної у цьому винаході, може бути реалізована методами, добре відомим фахівцям в цій галузі, такими, як звичайне формування гранул, приготування сумішей, розчинення, поміщення в капсулу, ліофілізація або приготування емульсії. Рецептура може реалізуватися в безлічі форм, у тому числі гранули, преципітати або суспензії частинок, порошки, у тому числі отримані в результаті ліофільного сушіння, роторного сушіння або спреєвого сушіння, аморфні порошки, таблетки, капсули, сиропи, свічки, лікарські форми для ін'єкцій, емульсії, еліксири, суспензії або розчини. [0170] Відповідно до обраної форми втілення цього винаходу, фармацевтично сполука, що містить речовину, описану в цьому винаході, розробляється з метою призначення ссавцям, у найкращому варіанті – людині. Ця фармакологічна сполука, що містить компоненти цього винаходу, може бути призначена для приймання всередину, парентерально, шляхом інгаляції, місцево, ректально, крапельно в ніс, за щоку, вагінально або шляхом встановлення імплантадепо препарату. Тут і далі термін "парентеральний" передбачає підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне, інтрасиновіальне, інтрастернальне, інтратекальне, внутрішньопечінкове, введення всередину уражених тканин і внутрішньочерепне введення. У найкращому варіанті ця фармацевтична сполука приймається всередину, вводиться внутрішньовенно або підшкірно. Лікарська форма винаходу може бути розроблена з коротким механізмом дії, з механізмом швидкого вивільнення або у вигляді форми тривалої дії. Тим не менш, ця сполука також може призначатися більше для місцевого застосування, ніж системного, наприклад, введення в місце локалізації пухлини. [0171] До числа рідких лікарських форм, що призначаються для введення всередину, належать (без жодних обмежень щодо застосування) фармакологічно прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. Разом з активними компонентами ці рідкі лікарські форми можуть містити інертні розчинники, які зазвичай використовуються в цьому виробництві, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізувальні агенти й емульсифікатори, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етил-карбонат, етил-ацетат, бензиловий спирт, бензил-бензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, циклодекстрини, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну олію, арахісову олію, кукурудзяну олію, росткову олію, оливу, рицинову й кунжутну олії), гліцерин, тетрагідрофурфуріловий спирт, поліетиленгліколі, сорбітанові ефіри жирних кислот або їхні суміші. Крім інертних дилюєнтів, лікарські форми для приймання всередину можуть також містити ад'юванти, наприклад, змочувачі, емульсифікувальні й суспендувальні речовини, підсолоджувачі, ароматизатори та запашники. [0172] Лікарські форми препарату для введення всередину, наприклад, стерильні водні/олійні суспензії для парентерального введення можуть складатися згідно з відомими фахівцю в цій галузі методами із застосуванням диспергувальних агентів або змочувачів і суспендувальних речовин. Стерильний препарат для парентерального введення може бути виконаний у вигляді розчину для ін'єкцій, суспензії або емульсії у фармакологічно прийнятному розчиннику, наприклад, у розчині 1,3-бутандіолу. До прийнятних транспортних домішок і розчинників належать вода, розчин Рінгера, фармакопейний розчин натрію хлориду (Фармакопея США) та ізотонічний розчин натрію хлориду. Також використовуються стерильні 22 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фіксовані олії, зазвичай вживані як розчинники або суспензійне середовище. З цією метою може бути використана будь-яка м'яка фіксована олія, в тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Також при виготовленні препаратів для ін'єкцій використовуються жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Лікарські форми препарату можуть піддаватися стерилізації шляхом, наприклад, фільтрації через бактеріальний фільтр, або шляхом додавання стерилізувальних речовин у вигляді цілісних стерильних компонентів, які можуть бути розчинені або зважені перед використанням у стерильній воді або в інших стерильних середовищах для виготовлення препаратів для ін'єкцій. Розроблені для парентерального введення сполуки можна вводити болюсно або малими порціями чи протягом тривалого часу. [0173] До цільних лікарських форм належать капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У складі такої цільної лікарської форми активний інгредієнт змішується з мінімум одним інертним, фармацевтично прийнятним інгредієнтом або переносником, таким, як цитрат натрію або двокальцію фосфатом та/або: a) наповнювачем або збільшувачем обсягу (крохмалі, лактоза, целюлоза, цукроза, глюкоза, манітол і кремнієва кислота; b) зв'язувальним агентом (наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівініпіролідон, цукроза й гуміарабік, c) зволожувачі (наприклад, гліцерин); d) розкладні агенти (такі, як агар-агар, карбонат кальцію, крохмаль картоплі або тапіоки, альгінова кислота, певні види силікатів, кросповідон, целюлоза, кроскармелоза натрію, натрію крохмальгліколят і карбонат натрію, e) сповільнювач загусання розчину (наприклад, парафін); f) прискорювачі всмоктування (препарати четвертинного амонію); g) змочувальні речовини (наприклад, цетиловий спирт і гліцерину моностеарат); h) абсорбенти (каолін та бентонітова глина); а також i) любриканти (тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, натрію стеарилфумарат, стеаринова кислота, цільні поліетиленгліколі, натрію лаурилсульфат, гліцерил бегенат і суміші цих препаратів. Якщо виготовляються капсули, таблетки і пігулки, до складу лікарської форми можуть входить також буферизувальні компоненти (фосфати або карбонати). [0174] Препарати в цілісній формі можуть використовуватися як наповнювачі для м'яких або щільно набитих желатинових капсул, при цьому також використовуються наповнювачі (наприклад, лактоза або молочний цукор нарівні з високомолекулярними поліетиленгліколями та їм подібними). Цілісні лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можуть бути виготовлені з нанесенням покриття з використанням оболонок (кишково-розчинна оболонка й інші види покриття, добре відомі складачам фармацевтичних рецептур). Також ці лікарські форми можуть містити контрастувальні речовини й можуть бути складені таким чином, щоб вивільнявся тільки необхідний препарат і тільки в бажаному відділі кишкової трубки, можливим є також надати їм властивостей сповільненого вивільнення. Серед прикладів такої речовини можна перерахувати полімерні препарати й воски. Цілісні лікарські форми схожого типу також можуть використовуватися як наповнювач для м'яких або щільно набитих желатинових капсул, при цьому також використовуються наповнювачі (наприклад, лактоза або молочний цукор нарівні з високомолекулярними поліетиленгліколями та їм подібними). [0175] Активна речовина також може знаходиться в мікроінкапсульованій формі з додаванням одного або декількох наповнювачів з перерахованих вище. Цілісні лікарські форми в ідеї таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можуть бути виготовлені з нанесенням покриття і з використанням оболонок (кишково-розчинна оболонка, оболонка з контрольованим вивільненням й інші види покриття, добре відомі складачам фармацевтичних рецептур). У таких суцільних лікарських формах активна речовина може бути змішана з мінімум одним інертним компонентом, таким, як цукроза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми також можуть містити у звичайному порядку додаткові речовини і, крім інертних розріджувачів, наприклад, таблетувальні речовини, любриканти та інші використовувані при виготовленні таблеток допоміжні речовини (магнію стеарат і мікрокристалічна целюлоза). При виготовленні капсул, таблеток і пігулок до лікарської формі також можуть бути додані буферні речовини. Також можуть бути присутні контрастні речовини та інгредієнти, і лікарські форми можуть бути складені таким чином, щоб вивільнявся тільки необхідний препарат і тільки в бажаному відділі кишкової трубки, можливим є надати препарату також властивостей сповільненого вивільнення. Серед прикладів такої речовини можна перерахувати полімерні препарати й воски. У деяких втіленнях цього винаходу наповнювачами або транспортними домішками можуть слугувати (без жодних обмежень щодо застосування) натрію стеарил фумарат, карбоксиметил-целюлоза, магнію стеарат, кросповідон, етил-целюлоза, тальк і силікатна мікрокристалічна целюлоза. [0176] Лікарські форми для місцевого або черезшкірного призначення, що містять компоненти цього винаходу, представлені у вигляді мазей, паст, кремів, лосьйонів, гелів, присипок, мікстур, спреїв, інгалянтів або пластирів. Активна речовина змішується в стерильних умовах з фармацевтично прийнятною транспортною речовиною і будь-яким необхідним 23 UA 106205 C2 5 10 15 консервантом чи буфером в міру необхідності. Лікарська форма для очей, вушні краплі й очні краплі також розглядаються в цьому винаході. Також цей винахід можна застосовувати у вигляді трансдермальних пластирів, при цьому досягається така перевага, як контрольоване проникнення препарату в організм. Така лікарська форма може бути отримана шляхом розчинення або формування суспензії активної речовини у відповідній середовищі. Можна також використовувати підсилювачі всмоктування для підвищення поглинання препарату шкірою. Інтенсивність надходження препарату можна контролювати за допомогою особливої мембрани або шляхом нанесення препарату на полімерну матрицю або гель. [0177] У деяких втіленнях цього винаходу отримані лікарські сполуки, що містять речовину з формулою (I) і деякі з названих вище наповнювачів. У деяких інших втіленнях винаходу отримані лікарські сполуки, що містять речовину з формулою (II) і деякі з названих вище наповнювачів. В інших втіленнях винаходу отримано лікарські сполуки, що містять речовину з формулою (III) або (IV) і деякі з названих вище наповнювачів. [0178] У подальших втіленнях цього винаходу отримано лікарські форми, що містять лимоннокислий ефір речовини (VIII-1) і деякі з названих вище наповнювачів. В інших втіленнях винаходу отримано лікарські форми, що містять лимоннокислий ефір речовини (VIII-15) і деякі з названих вище наповнювачів. Також в інших втіленнях винаходу отримано лікарські форми, що містять лимоннокислий ефір речовини (VIII-18) і деякі з вищевказаних наповнювачів. Cl O OH B OH H N N H O Cl (VIII-1) O N N H N H N OH B OH O (VIII-15) 20 HO O N 25 30 35 40 N H H N OH B OH O (VIII-18) [0179] В інших втіленнях винаходу передбачається отримання лікарських форм, що містять речовину (I-1) або її кристалічну форму. В іншому варіанті втіленнях цього винаходу передбачається отримання лікарських форм, що містять речовину (I-15) або її кристалічну форму. Низка варіантів втілення цього винаходу передбачає отримання лікарських форм, що містять речовину (I-18) або її кристалічну форму. [0180] Наведений нижче опис фармацевтичних рецептур і методів приготування вказаних фармацевтичних рецептур можна застосувати і до речовин з формулами (I), (II), (III), (IIIa), (IV) або (IVa), тут і далі ці формули описуються в різних втіленнях винаходу. Подальший опис фармацевтичних рецептур і методів отримання вказаних фармацевтичних рецептур також може бути застосований до речовин (I-1), (I-15) або (I-18). [0181] В одному з втілень цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I), при цьому речовина з формулою (I)значною мірою кристалізоване. В іншому варіанті – речовина з формулою (I) у фармацевтичній рецептурі приблизно на 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% представлена кристалічною формою. У ще одному варіанті втілення цього винаходу речовина з формулою (I) у фармацевтичній рецептурі повністю в кристалічній формі. [0182] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура винаходу дозволяє отримати стабільну цільну лікарську форму для приймання всередину з вмістом активного компонента і з наповнювачами (низького рівня вмісту вологи), виробництво таких лікарських 24 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форм відбувається з використанням технології безводного виготовлення рецептур. [0183] В одному з втілень цього винаходу фармацевтична рецептура виконана у вигляді лікарської форми для приймання всередину, вибраної з групи, у складі якої капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В іншому варіанті фармацевтична рецептура виконана у вигляді капсул, при цьому капсула виконана на полімерній основі з матеріалів таких груп: желатин, гідрокси-пропіл-метил-целюлоза (HPMC), рибний желатин і пулулан. В інших втіленнях винаходу капсулу на основі полімеру виготовляють з желатину і гідрокси-пропіл-метилцелюлози. У деяких втіленнях капсула виготовлена з твердого желатину. [0184] В одному з втілень цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину формули (I) або її кристалічну форму, з додаванням наповнювача і, за бажанням, любриканту. В іншому варіанті фармацевтична рецептура містить від (приблизно) 0.2% до (приблизно) 3% речовини з формулою (I) або її кристалічної форми; від 97% до 99.8% складу є наповнювач; а також (за бажанням виробника) приблизно 1.5% складу займає любрикант. В інших втілення цього винаходу фармацевтична рецептура містить від (приблизно) 0.25% до 2% речовини з формулою (I) або її кристалічної форми; від 98% до 99.75% (приблизно) складає наповнювач. [0185] В іншому варіанті втілення винаходу фармацевтична рецептура також містить наповнювач типу «домішка типу «flow-aid» », а також (за бажанням) буфер. В інших втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить від 0.2% до 3% (приблизно) речовини з формулою (I) або її кристалічної форми, приблизно 86.5% – 99.8% складає наповнювач, (за бажанням) приблизно 1.5% любриканту, (за бажанням) до 5% наповнювача типу «домішка типу «flow-aid» » і (за бажанням) до 5% (приблизно) буфера (відсотки вказані відносно загальної ваги). [0186] В іншому варіанті втілення цього винаходу фармацевтична рецептура містить приблизно від 0.2% до 12% речовини з формулою (I) або її кристалічної форми, приблизно від 76.5% до 99.8% наповнювача, (за бажанням) до (приблизно) 1.5% любриканту, (за бажанням) до приблизно 5% наповнювача типу «домішка типу «flow-aid» » й (опціонально) до 5% буфера (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0187] У деяких втіленнях цього винаходу речовина з формулою (I) або її кристалічна форма присутній у складі фармацевтичної рецептури в кількості (приблизно) від 0.2% до 3% (відсотки вказані щодо загальної ваги). У деяких інших втіленнях винаходу, речовина з формулою (I) або її кристалічна форма присутня у складі фармацевтичної рецептури в кількості (приблизно) від 0.25% до 2% (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0188] До придатних наповнювачів належать (без жодних обмежень щодо застосування) порошкоподібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силікатна мікрокристалічна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза високої щільності, мікрокристалічна целюлоза з низьким рівнем вмісту вологи, прежелатинізований крохмаль, натрію крохмальгліколят і суміші цих речовин. У деяких інших втіленнях винаходу наповнювачем є речовина з групи, в складі якої порошкоподібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, силікатна мікрокристалічна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза з низьким рівнем вмісту вологи та суміші цих речовин. У деяких інших втіленнях винаходу наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза з низьким рівнем вмісту вологи. У деяких втіленнях винаходу наповнювач є речовиною з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким рівнем вмісту вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин. [0189] В інших втіленнях винаходу наповнювач у складі рецептури займає приблизно 97% – 99.8% у загальній вазі. У деяких інших втіленнях винаходу наповнювач в рецептурі присутній у кількості приблизно від 98% до 99.75% щодо загальної ваги. В інших варіантах (з додаванням любриканту) кількість наповнювача знижена на число, що відповідає процентному вмісту любриканту. У деяких подальших втіленнях винаходу наповнювача в рецептурі приблизновід 86.5% до 99.8% (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0190] У деяких втіленнях цього винаходу речовина-наповнювач складається з першого наповнювача і другого наповнювача. Перший наповнювач представлений у кількості приблизно від 0% до 99.8% (відсотки вказані щодо загальної ваги), другий наповнювач також може бути присутній у кількості від 0% до 99.8% (відсотки вказані щодо загальної ваги), з урахуванням того, що загальна кількість наповнювача не повинна перевищувати 99.8%. У деяких втіленнях цього винаходу першого наповнювача в рецептурі від 40% до 60% (приблизно, відсотки вказані щодо загальної ваги), другого наповнювача також в рецептурі від 40% до 60% (відсотки вказані щодо загальної ваги), при цьому загальна кількість наповнювача не повинна перевищувати 99.8% (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0191] У деяких втіленнях цього винаходу першим наповнювачем зазвичай є речовиною з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин. У деяких втіленнях цього 25 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу другим наповнювачем зазвичай є речовина з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин. [0192] Придатними любрикантами є (без жодних обмежень щодо застосування) магнію стеарат, гліцерилбегенат, гідрогенізована рослинна олія, тальк, цинку стеарат, кальцію стеарат, цукрози стеарат, натрію стеарил фумарат і суміші цих речовин. У деяких втіленнях цього винаходу любрикантом є магнію стеарат. В одних втіленнях винаходу кількість любриканту в рецептурі приблизно 1.5% (відсотки вказані щодо загальної ваги). У деяких інших втіленнях винаходу любриканту в рецептурі приблизно 1% (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0193] Придатним наповнювачем типу «flow-aid» є (без жодних обмежень щодо застосування) кремнію діоксид, тальк і суміші цих речовин. У деяких втіленнях цього винаходу наповнювачем типу «flow-aid» є тальк. В інших втіленнях винаходу наповнювач типу «flow-aid» у рецептурі доданий до рівня приблизно 5% (відсотки вказані щодо загальної ваги). У деяких інших втіленнях винаходу наповнювач типу «flow-aid» у рецептурі доданий до рівня 1% (відсотки вказані щодо загальної ваги). Однак у деяких інших втіленнях винаходу наповнювач типу «flowaid» у рецептурі додано до рівня в 2% (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0194] Перелік відповідних буферних домішок: цитрат натрію, лимонна кислота і суміші цих речовин. У деяких втіленнях цього винаходу буфером є цитрат натрію. У деяких інших втіленнях винаходу кількість буферних домішок у рецептурі до (приблизно) 5% (відсотки вказані щодо загальної ваги). В інших втіленнях винаходу кількість буферних домішок у рецептурі до 2% (відсотки вказані щодо загальної ваги). [0195] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I) або її кристалічну форму, наповнювач і (за бажанням виробника) любрикант; при цьому: альфа-гідрокси-карбоксильною кислотою або бета-гідрокси-карбоксильною кислотою є лимонна кислота; A дорівнює 0; a R – ізобутил; a1 – B 5a 5b R це атом водню, C1-6 аліфатична група, групи (CH2)m-CH2-R , або (CH2)mCH(R )OR ; c P позначає R C(O)-; c D R – це R ; m дорівнює 0 або 1; наповнювач вибирається з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким рівнем вмісту вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин; а також якщо в рецептурі додано любрикант, то це магнію стеарат. [0196] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину формули (I) або її кристалічну форму, наповнювач і (за бажанням) любрикант; при цьому: речовина з формулою (I) – це речовина (I-1), (I-15) або (I-18); наповнювач – це речовина з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин; а також якщо в рецептурі додано любрикант, то це магнію стеарат. [0197] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить (приблизно) від 0.25% до 2% речовини з формулою (I) або її кристалічної форми; і від 98% до 99.75% (приблизно) наповнювача; при цьому: речовина з формулою (I) – це речовина (I-1), (I-15) або (I-18); також наповнювач – це речовина з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин. [0198] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I) або її кристалічну форму, наповнювач, (за бажанням виробника) любрикант; (за бажанням) домішки типу «flow-aid»; а також (опціонально) буферні домішки; при цьому: альфа-гідрокси-карбоксильною кислотою або бета-гідрокси-карбоксильною кислотою є лимонна кислота; A дорівнює 0; a R позначає ізобутил; a1 B 5a 5b R позначає атом водню, C1-6 аліфатичну групу, групи (CH2)mCH2R або (CH2)mCH(R )OR ; c P позначає R C(O)-; c D R – це R ; m дорівнює 0 або 1; 26 UA 106205 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наповнювач – це речовина з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин; якщо в рецептурі додано любрикант, то це магнію стеарат; домішка типу «flow-aid» у рецептурі – тальк; також буферна домішка (якщо додано) – це цитрат натрію. [0199] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I) або її кристалічну форму, наповнювач, (за бажанням) любрикант; (опціонально) домішку типу «flow-aid»; і (за бажанням виробника) буфер, при цьому: речовина з формулою (I) – це речовина (I-1), (I-15) або (I-18); наповнювач – це речовина з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин; якщо в рецептурі додано любрикант, то це магнію стеарат; домішка типу «flow-aid» у рецептурі – тальк; також буферна домішка (якщо додано) – це цитрат натрію. [0200] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить від 0.2% до 3% (приблизно) речовини з формулою (I) або її кристалічної форми, від 86.5% до 99.8% наповнювача, (за бажанням виробника) до 1.5% (приблизно) любриканту, (опціонально) до 5% домішки типу «flow-aid» і (за бажанням) до 5% буферної домішки (відсотки вказані щодо загальної ваги), при цьому: речовина з формулою (I) – це речовина (I-1), (I-15) або (I-18); наповнювач – це речовина з групи, в складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин; якщо в рецептурі додано любрикант, то це магнію стеарат; домішка типу «flow-aid» у рецептурі – тальк; також буферна домішка (якщо додано) – це цитрат натрію. [0201] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I) або її кристалічну форму, наповнювач і (за бажанням виробника) любрикант; при цьому речовина з формулою (I) – це (I-1). У деяких інших втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I) або її кристалічну форму, наповнювач і (за бажанням виробника) любрикант; при цьому речовина з формулою (I) – це речовина (I-1); наповнювач – це речовина з групи, у складі якої мікрокристалічна целюлоза з низьким вмістом вологи, натрію крохмальгліколят, прежелатинізований крохмаль і суміші цих речовин і, якщо в рецептурі додано любрикант, то це магнію стеарат. [0202] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I) або її кристалічну форму; при цьому речовина з формулою (I) – це речовина (I-1); а кристалічна форма – це Форма 2. [0203] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2 і мікрокристалічну целюлозу з низьким вмістом вологи. У деяких інших втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2 і силікатну мікрокристалічну целюлозу. В інших варіантах цього винаходу, фармацевтична рецептура містить речовину формули (I-1) Форма 2, мікрокристалічну целюлозу з низьким вмістом вологи і магнію стеарат. Існують також варіанти, в яких фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форми 2, мікрокристалічну целюлозу і магнію стеарат. [0204] У деяких втіленнях цього винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2, мікрокристалічну целюлозу з низьким вмістом вологи і тальк. У деяких інших втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2 і прежелатинізований крохмаль. В інших втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2, прежелатинізований крохмаль, тальк і магнію стеарат. Існують також варіанти винаходу, в яких фармацевтична рецептура містить речовину формули (I-1) Форма 2, мікрокрісталічну целюлозу з низьким вмістом вологи, тальк і магнію стеарат. У деяких втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить речовину формули (I1) Форма 2, мікрокристалічну целюлозу з низьким вмістом вологи, тальк, магнію стеарат і цитрат натрію. У деяких інших втіленнях винаходу фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2, мікрокристалічну целюлозу з низьким вмістом вологи, тальк, магнію стеарат і прежелатинізований крохмаль. Існують також варіанти втілення цього винаходу, в яких фармацевтична рецептура містить речовину з формулою (I-1) Форма 2, мікрокристалічну целюлозу з низьким вмістом вологи, тальк, магнію стеарат і натрію крохмальгліколят. [0205] У випадку, якщо речовина з формулою (I) піддається гідролізу, ефірна частина молекули гідролізується з утворенням речовини формули (VIII) у молекулярному співвідношенні 1 до 1. 27 UA 106205 C2 P H N O Ra2 N H Ra1 H N O A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 OH B OH Ra (VIII) [0206] Використовуючи аналітичні методи, в тому числі приготування зразків у гідролітичних умовах, було проведено вимірювання кількості речовини з формулою (VIII), присутньої в досліджуваному зразку (див. Метод Аналізу 1, опис наводиться далі), шляхом порівняння з референсним стандартним розчином відомого ступеня чистоти. Також кількість речовина з формулою (VIII) у зразку речовини з формулою (I) вивчалася з використанням аналітичних методів, що не піддають зразок гідролізу, використовувалося порівняння з референсним стандартом відомого ступеня чистоти (див. Методу Аналізу 2, опис наводиться далі). Таким чином, кількість речовини з формулою (VIII) при використанні Методу Аналізу 1 за вирахуванням кількості речовини з формулою (VIII), визначеної при використанні Методу Аналізу 2, дає нам такий показник – кількість речовини з формулою (VIII) у зразку, отримана в результаті гідролізу речовини з формулою (I). Враховуючи молекулярне співвідношення 1 до 1 при конверсії речовини з формулою (I) у речовину формули (VIII), конверсія при відомій молекулярній вазі дозволяє дізнатися кількість речовини з формулою (I) в тестованому зразку. [0207] Далі буде встановлено, що використання такої аналітичної методики (опис у попередньому пункті) з даними розглянутого нижче Експериментального розділу однаковою мірою можна застосувати до будь-якої з речовин з формулами (I), (II), (III), (IIIa), ( IV) або (IVa) у різних втіленнях винаходу за участю цих формул (опис подано нижче). Такі методи аналізу, як ті, що описані в попередньому пункті й у Розділі Експериментів (подано нижче) однаковою мірою можна застосувати до речовин (I-1), (I-15) або (I-18). [0208] У деяких втіленнях цього винаходу кількість речовини з формулою (VIII) у фармацевтичній рецептурі визначалася шляхом вимірювання кількості речовини з формулою (VIII), присутньої у зразку, що зазнав впливу умов, за яких речовина з формулою (I) гідролізується з утворенням речовини формули (VIII). [0209] У деяких втіленнях цього винаходу кількість речовини з формулою (I-1) або її кристалічної форми, присутня у фармацевтичній рецептурі, виражалася в еквівалентній кількості на підставі відомої молярної маси речовини з формулою (VIII-1). [0210] У деяких втіленнях цього винаходу вказано одиничне дозування фармацевтичної рецептури, в складі якої речовина формули (I-1) або її кристалічна форма. [0211] У деяких інших втіленнях винаходу одинична дозована лікарська форма фармацевтичної рецептури містить речовину з формулою (I-1) або її кристалічну форму, при цьому речовина з формулою (I-1) присутня у кількості, еквівалентній молярній вазі приблизно 0.1-3.0 мг речовини з формулою (VIII-1). В інших втіленнях винаходу одиничне дозування фармацевтичної рецептури містить речовину з формулою (I-1) або її кристалічну форму, при цьому речовина з формулою (I-1) присутня у кількості, еквівалентній молярній вазі приблизно 0.15-2.2 мг речовини з формулою (VIII- 1). У деяких втіленнях винаходу одиничне дозування фармацевтичної рецептури містить речовину з формулою (I-1) або її кристалічну форму, при цьому речовина з формулою (I-1) присутня у кількості, еквівалентній молярній вазі приблизно 0.18-0.22 мг речовини з формулою (VIII- 1). У низці втілень винаходу одиничне дозування фармацевтичної рецептури містить речовину з формулою (I-1) або її кристалічну форму, при цьому речовина з формулою (I-1) присутня у кількості, еквівалентній молярній вазі приблизно 0.46 – 0.54 мг речовини з формулою (VIII- 1). В інших втіленнях винаходу одиничне дозування фармацевтичної рецептури містить речовину з формулою (I-1) або її кристалічну форму, при цьому речовина з формулою (I-1) присутня у кількості, еквівалентній молярній вазі приблизно 1.8 – 2.2 мг речовини з формулою (VIII- 1). [0212] У деяких втіленнях цього винаходу кількість речовини з формулою (I-1) або її кристалічної форми, присутньої у фармацевтичній рецептури, виражається у вигляді еквівалентної кількості речовини з формулою (VIII-1), розрахованої на підставі відносних молекулярних мас речовини з формулою (I-1) та речовини з формулою (VIII-1). [0213] У деяких втіленнях цього винаходу одиничне дозування фармацевтичної рецептури містить приблизно від 0.143 до 4.3 мг речовини з формулою (I-1) або її кристалічної форми, чому відповідають дані вимірювання – кількість речовини з формулою (VIII-1) від 0.1 до 3.0 мг згідно з даними вимірювання відносних молекулярних мас. [0214] У деяких інших втіленнях винаходу одиничне дозування фармацевтичної рецептури 28