Склади у вигляді везикул для лікування запальних дерматозів

Реферат: Винахід належить до складу у вигляді везикул для лікування запальних дерматозів, що містить один або більше фосфоліпідів й одну або більше неіоногенних поверхнево-активних речовин під час відсутності якого-небудь фармацевтично активного агента, відмінного від ліпіду та поверхнево-активної речовини. Винахід також належить до способу лікування запальних дерматозів та упакування заявленого складу. UA 108478 C2 (12) UA 108478 C2 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки США 61/235992, поданої 21 серпня 2009 року, попередньої заявки США 61/314476, поданої 16 березня 2010 року, і попередньої заявки США 61/320154, поданої 1 квітня 2010 року, повний зміст кожної з яких включений у даний опис за допомогою посилання. 1. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ [0002] Даний винахід відноситься до складів фосфоліпідів і поверхнево-активних речовин і до застосування зазначених складів для доставки жирних кислот для лікування розладів, таких як розлади метаболізму жирних кислот, включаючи дефіцит незамінних жирних кислот; болю або запалення, або остеоартриту, зокрема, для лікування болю в глибоких тканинах; астми, бронхоспазму, атеротромботичних серцевосудинних розладів, венозних тромботичних розладів, запальних дерматозів (наприклад, атопічної екземи, дисгідротичної екземи рук, псоріазу бляшкового типу, себорейної екземи та звичайних вугрів) і дисменореї. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0003] У патенті США 6165500 (Cevc) описаний "препарат для застосування агентів ... оснащений мембраноподібними структурами, які складаються з одного або декількох шарів амфіфільних молекул або амфіфільної речовини-носія, зокрема, для переносу агента в і через природні бар'єри, такі як шкіра і схожі тканини". Реферат. Дані трансферсоми "складаються з одного або декількох компонентів, зазвичай суміші з основних речовин, однієї або декількох речовин, активних відносно межі, і агентів". Стовп. 5, рядки 28-30. Згідно з патентом США 6165500, "ліпіди та інші амфіфільні речовини являють собою найбільш підходящі основні речовини; поверхнево-активні речовини або підходящі розчинники являють собою кращий вибір з точки зору речовин, активних відносно межі, і всі вони можуть бути змішані з агентами в певних пропорціях, які залежать як від вибору початкових речовин, так і від їх абсолютної концентрації". Стовп. 5, рядки 30-35. [0004] У публікації заявки на патент США US 2004/0071767 (Cevc et al.) описані "склади нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAIDs) на основі складних агрегатів щонайменше з трьома амфіпатичними компонентами, суспендованими в... фармацевтично прийнятному ... середовищі". Реферат. "Один із даних компонентів сам по собі здатний утворювати стабільні великі двошарові мембрани. Інші щонайменше два амфіпатичні компоненти, включаючи NSAID, схильні дестабілізувати зазначені мембрани". Абзац [0002]. [0005] У публікації заявки на патент США US 2004/0105881 (Cevc et al.) описані агрегати з розвиненою поверхнею, "які суспендуються в підходящому рідкому середовищі й містять щонайменше три амфіпати (амфіпатичні компоненти), і здатні покращувати перенос активних речовин через напівпроникні бар'єри, такі як шкіра, особливо для неінвазивного застосування лікарського засобу in vivo шляхом проникнення через бар'єр зазначеними агрегатами". Абзац [0002]. "Зазначені три амфіпати включають щонайменше одну мембраноутворюючу сполуку (MFC), яка може утворювати мембрану агрегатів, і щонайменше дві сполуки, які дестабілізують мембрану (MDC1 і MDC2), які відрізняються здатністю утворювати більш дрібні агрегати (без розвинених поверхонь) або самостійно, або інакше в комбінації одна з одною, і/або характеризуються відносно високою розчинністю в підходящому рідкому середовищі. Абзац [0002]. В US 2004/0105881 конкретно описано, що "включення поверхнево-активної речовини в двошарову мембрану, сформовану з іншого менш розчинного амфіпата, такого як фосфоліпід, може збільшувати гнучкість отриманої складної мембрани ... що підвищує здатність складних агрегатів ... проходити через пори в напівпроникній мембрані, яка в іншому випадку перешкоджала б проходженню порівняно великих агрегатів". Абзац [0015]. Посилання на будьяке джерело в даному розділі даної заявки не є визнанням того, що зазначене джерело відноситься до відомого рівня техніки відносно даної заявки. Повний зміст вищевказаних публікацій тим самим включений у даний опис за допомогою посилання. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0006] Даний винахід включає склади у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективні для доставки жирних кислот і/або фосфоліпідів при лікуванні розладів, пов'язаних із розладами метаболізму жирних кислот, включаючи дефіцит незамінних жирних кислот. У конкретному варіанті реалізації зазначені склади у вигляді везикул містять від приблизно 25 мас. % до приблизно 30 мас. % поверхнево-активної речовини, виходячи з загальної маси складу у вигляді везикул. Дані склади у вигляді везикул підходять для будь-якого способу введення, наприклад, підшкірного, місцевого або внутрішньовенного. [0007] Відповідно до даного винаходу сполуки у вигляді везикул згідно з даним винаходом приготовані в формі, яка підходить для доставки жирних кислот і фосфатидильних похідних жирних кислот, таких як арахідонова кислота або жирні кислоти омега-3 або омега-6. Відповідно 1 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до даного варіанта реалізації склади у вигляді везикул можна приготувати таким чином, щоб вони містили інші ліпіди, описані в даній заявці, такі як фосфатидилхолін, і поверхнево-активні речовини. Відповідно до даного винаходу склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом доставляють незамінні жирні кислоти, такі як жирні кислоти омега-3, для зниження рівнів тригліцеридів. Склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом, які доставляють незамінні жирні кислоти, такі як жирні кислоти омега-3, можуть підходити для лікування розладів метаболізму жирних кислот, таких як дефіцит незамінних жирних кислот і гіпертригліцеридемія. У одному з варіантів реалізації сполуки у вигляді везикул, які доставляють незамінні жирні кислоти, містять фосфатидилхолінову похідну жирної кислоти, наприклад, фосфатидилхолінову похідну жирної кислоти омега-3. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0008] Термін "розлад метаболізму жирних кислот" означає дефект у одному з ферментів, залучених до метаболізму жирних кислот, і включає розлади окислювання жирних кислот, при яких організм нездатний окислювати і метаболізувати жирні кислоти через розлади в ферментативному шляху. Термін "дефіцит незамінних жирних кислот" означає дефіцит незамінних жирних кислот, наприклад, жирних кислот омега-3 і омега-6, що може призводити до фізичних симптомів, таких як геморагічний дерматит, атрофія шкіри, лускатий дерматит, сухість шкіри, слабкість, ослаблений зір, відчуття поколювання, перепади настрою, набряк, високий артеріальний тиск, високий рівень тригліцеридів, геморагічний фолікуліт, гематологічні розлади, імунодефіцит і розумова недостатність, і розлади росту. [0009] Відповідно до даного винаходу склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом доставляють жири і жиророзчинні вітаміни, такі як вітамін Е, для лікування розладів, пов'язаних із гіполіпідемією, включаючи абеталіпопротеїнемію, гіпобеталіпопротеїнемію, хворобу затримки хіломікронів. У одному з варіантів реалізації склади у вигляді везикул, які доставляють жири і жиророзчинні вітаміни, містять фосфатидилхолінову похідну жирної кислоти, наприклад, фосфатидилхолінову похідну вітаміну Е. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0010] Даний винахід включає склади у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективні в секвеструванні органічної речовини після доставки суб'єкту. Дані склади у вигляді везикул підходять для будь-якого способу введення, наприклад, підшкірного, місцевого або внутрішньовенного. Не обмежуючись рамками якої-небудь теорії, вважають, що несподівано ефективне і обширне секвестрування природних органічних сполук складами у вигляді везикул, описаними в даному документі, відбувається через рідкокристалічність складів у вигляді везикул, опосередковувану присутністю мембранних адаптерів, таких як поверхнево-активні речовини. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. У переважних варіантах реалізації склади у вигляді везикул містять від приблизно 25 мас. % до приблизно 30 мас. % поверхнево-активної речовини. [0011] У одному з варіантів реалізації даний винахід включає склади ліпідів і поверхневоактивних речовин у вигляді везикул, здатні секвеструвати природні органічні сполуки, включаючи арахідонову кислоту, при доставці в шкіру людини для лікування болю або запалення. У деяких варіантах реалізації дані склади приготовані такимчином, що везикули можуть проникати в глибоку тканину без відтоку в кровоносні судини. Таким чином, зазначені склади можуть переміщатися до ділянки болю в кількості, достатній для полегшення даного болю до деякої міри. Згідно з даним винаходом доставка в глибоку тканину включає доставку складу під шкіру в м'язову тканину і сам суглоб, при обмеженні системної доставки і впливу зазначеного складу. У конкретному варіанті реалізації склад у вигляді везикул здатний секвеструвати арахідонову кислоту при введенні в шкіру людини і, отже, здатний змінювати патологію, наприклад, болю або запалення. У іншому варіанті реалізації даного винаходу склади у вигляді везикул, приготовані для секвестрування арахідонової кислоти, також можна застосовувати для запобігання утворенню метаболітів, включаючи ейкозаноїди, для запобігання і/або лікування астми, себорейної екземи, бронхоспазму, атеротромботичних серцевосудинних розладів, венозних тромботичних розладів, болю і дисменореї. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати арахідонову кислоту, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0012] У одному з варіантів реалізації даного винаходу склади у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, можуть секвеструвати холестерин при введенні в шкіру людини, таким чином, зменшуючи накопичення або поглинання холестерину, для лікування гіперхолестеринемії. Даний винахід 2 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванні тригліцеридів, таким чином зменшуючи накопичення або поглинання тригліцеридів, для лікування гіпертригліцеридемії. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати холестерин або тригліцериди, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0013] Склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом також можна застосовувати для секвестрування факторів, залучених до метаболізму жирних кислот, таких як гормончутлива ліпаза (HSL). Інгібування HSL інгібує перетворення тригліцеридів у гліцерин і жирні кислоти, що призводить до зменшення вільних жирних кислот у плазмі крові. Таким чином, склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом корисні у випадку, коли необхідне зменшення жирних кислот у плазмі крові, включаючи резистентність до інсуліну, метаболічний синдром Х, дисліпідемії та порушений метаболізм ліпопротеїнів. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати фактори, залучені до метаболізму жирних кислот, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0014] Даний винахід відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванні металу (такого як хелатуючий агент) при введенні в шкіру людини для лікування, наприклад, токсичності, викликаної металами. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати метали, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0015] Даний винахід відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванні токсину (наприклад, DDT) при введенні в шкіру людини. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати токсини, такі як DDT, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0016] Даний винахід відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванні медіаторів запалення (наприклад, цитокінів, таких як інтерлейкіни, або таких, що представляють антигени) при введенні в шкіру людини, для лікування запалення й пов'язаних із запаленням розладів, таких як астма. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати медіатори запалення, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0017] Даний винахід відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванні амілоїду при введенні для лікування хвороби Альцгеймера. Зазначені склади можуть бути введені внутрішньовенно відповідно до даного варіанта реалізації. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати амілоїд, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0018] Даний винахід відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванні сечової кислоти при введенні для лікування подагри або дегенерації жовтої плями, такої як вікова дегенерація жовтої плями (AMD). Зазначені склади можуть бути введені місцево або інтравітреально відповідно до даного варіанта реалізації. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати сечову кислоту, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0019] Даний винахід відноситься до складів у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при секвеструванни сквалену, що, таким чином, призводить до фунгістатичної активності стосовно, наприклад, гіфальних грибків. Дані склади у вигляді везикул підходять для будь-якого способу введення, наприклад, підшкірного, місцевого або внутрішньовенного. У різних варіантах реалізації склад у вигляді везикул, здатний секвеструвати сквален, являє собою один зі складів, описаних у Прикладах складів 1-129. [0020] Склади згідно з даним винаходом готують при відсутності якого-небудь фармацевтично активного агента, тобто будь-якого неліпідного не поверхнево-активного фармацевтично активного агента. [0021] У даному описі термін "склад" не означає, що інгредієнти або компоненти перебувають у комбінації з фармацевтично активним агентом, тобто будь-яким неліпідним не поверхнево-активним активним агентом, на який отримано дозвіл контролюючого органу, для лікування розладів, пов'язаних із жирними кислотами, гіпохолестеринемії, гіпертригліцеридемії, 3 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 болю, включаючи біль, пов'язаний із остеоартритом, запалення, інфекції або токсичності, включаючи токсичність, викликану металами, або будь-якого з розладів, перерахованих вище. [0022] Незважаючи на відсутність загальноприйнятого активного агента, везикули викликають терапевтичний ефект, а саме лікування розладів, пов'язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, або будьякого з розладів, перерахованих вище. Не будучи зв'язаним рамками якої-небудь конкретної теорії, заявник вважає, що самі компоненти везикул відповідальні за даний ефект. [0023] У одному з варіантів реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична упаковка або набір, який містить одну або більше ємностей, заповнених складом згідно з даним винаходом, та інструкції з введення зазначеного складу пацієнту або суб'єкту, який цього потребує, для лікування будь-яких розладів, пов'язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією, або будь-якого з розладів, перерахованих вище. У деяких варіантах реалізації склад містить один або більше фосфоліпідів і одну або більше поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах реалізації склад не містить фармацевтично активного агента, тобто будь-якого неліпідного не поверхневоактивного фармацевтично активного агента, на який отримано дозвіл на застосування або дозвіл контролюючого органу в будь-якій країні, для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, болю, включаючи біль, пов'язаний із остеоартритом, запалення, інфекції, включаючи грибкову або бактеріальну інфекцію, або токсичності, включаючи токсичність, викликану металами, або будь-якого з розладів, перерахованих вище. У різних варіантах реалізації ємність містить склад, виготовлений у вигляді суспензії, емульсії, гелю, крему, лосьйону, спрею, плівкоутворювального розчину або лаку. Згідно з даним винаходом запропоновані упаковки або набори, які можна застосовувати в будь-якому з вищеописаних способів. [0024] У одному з варіантів реалізації даний винахід включає спосіб лікування розладів, пов’язаних із дефіцитом жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, або будь-якого з розладів, перерахованих вище, у якому склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом вводять протягом періоду, що становить один або більше тижнів, наприклад, протягом щонайменше п'яти тижнів, шести тижнів, семи тижнів, восьми тижнів, дев'яти тижнів, десяти тижнів, одинадцяти тижнів або дванадцяти тижнів, шістнадцяти тижнів, двадцяти чотирьох тижнів, чотирьох місяців, шести місяців, восьми місяців, десяти місяців, одного року, двох або більше років, або невизначеного періоду часу. [0025] У одному з варіантів реалізації склади згідно з даним винаходом містять один або більше фосфоліпідів, одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин під час відсутності якого-небудь фармацевтично активного агента, тобто будь-якого неліпідного не поверхнево-активного фармацевтично активного агента, на який отримано дозвіл контролюючого органу, для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, болю, включаючи біль, пов'язаний із остеоартритом, запалення, інфекції, включаючи грибкову або бактеріальну інфекцію, або токсичності, включаючи токсичність, викликану металами, або будь-якого з розладів, перерахованих вище. [0026] У одному з варіантів реалізації дозу складу згідно з даним винаходом від 0,1 до 10 грамів вводять пацієнту для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, або будь-якого з розладів, перерахованих вище; дозу складу від 1 до 10 грамів вводять пацієнту для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, або будь-якого з розладів, перерахованих вище; дозу складу від 1 до 5 грамів вводять пацієнту для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, болю, включаючи біль, пов’язаний із остеоартритом, запалення, інфекції, включаючи грибкову або бактеріальну інфекцію, або токсичності, включаючи токсичність, викликану металами, або будь-якого з розладів, перерахованих вище; або дозу складу 1 грам, 2 грами, 3 грами, 4 грами, 5 грамів, 6 грамів, 7 грамів, 8 грамів, 9 грамів або 10 грамів вводять пацієнту для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією, болю, включаючи біль, пов’язаний із остеоартритом, запалення, інфекції, включаючи грибкову або бактеріальну інфекцію, або токсичності, включаючи токсичність, викликану металами, або будь-якого з розладів, перерахованих вище. У деяких варіантах реалізації дозу вимірюють як загальну масу деформасоми (deformasome). У деяких варіантах реалізації дозу вимірюють як загальну масу 4 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ліпіду (ліпідів) і поверхнево-активної речовини (речовин) у деформасомі. Доза може бути введена один раз або двічі на добу для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, або будьякого з розладів, перерахованих вище. Дозу можна вводити один, два, три, чотири, п'ять, шість або сім разів на тиждень згідно з даним винаходом. Дозу можна вводити щодня, через день або два-три рази на тиждень згідно з даним винаходом. [0027] У деяких варіантах реалізації ліпід у фармацевтичній композиції являє собою фосфоліпід. У деяких варіантах реалізації другий ліпід являє собою лізофосфоліпід. У деяких варіантах реалізації поверхнево-активна речовина являє собою нейонну поверхнево-активну речовину. [0028] У деяких варіантах реалізації композиції згідно з даним винаходом утворюють везикули або інші агрегати з розвиненою поверхнею (ESAs), при цьому препарати у вигляді везикул мають підвищену здатність проникати через напівпроникні бар'єри, такі як шкіра. Адаптованість і деформованість везикул дозволяють зазначеним везикулам проникати під шкіру в м'яз і сам суглоб, однак розмір везикули перешкоджає проникненню до судинної мережі й внаслідок цього перешкоджає системній доставці. Не обмежуючись рамками якого-небудь механізму дії, склади згідно з даним винаходом можуть утворювати везикули, які характеризуються деформованістю і/або адаптованістю. Зазначена адаптованість або деформованість везикул може бути визначена за здатністю везикул проникати через бар'єр із порами, які мають середній діаметр пор, щонайменше на 50 % менший за середній діаметр везикул до проникнення. [0029] У деяких варіантах реалізації композиції у вигляді везикул згідно з даним винаходом забезпечують цільову доставку, наприклад, жирних кислот до ділянок, багатих на фосфоліпазу, наприклад, тканин, які є частиною запального процесу, або ділянок, що містять мікроорганізми, такі як бактерії (включаючи narcadia) або грибки. Не обмежуючись рамками якого-небудь механізму дії або якої-небудь теорії, композиції у вигляді везикул згідно з даним винаходом розщеплюються фосфоліпазами. Таким чином, фосфоліпази, які вивільняються як частина запального процесу (наприклад, рак або астма) або які вивільняються при контакті з мікроорганізмом, таким як бактерії або грибки, можуть призводити до ряду ефектів, включаючи, але не обмежуючись ними, швидке влучення композицій у вигляді везикул у тканину-мішень, зміни внутрішньоклітинного або внутрішньомембранного ліпідного гомеостазу, які можуть призводити до підвищеного апоптозу або зміненої функції мембран, включаючи підвищену проникність і швидкий метаболізм композиції у вигляді везикул із вивільненням її складових. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0030] У цілому, номенклатура, використовувана в даному описі, і лабораторні методики органічної хімії, медичної хімії й фармакології, зазначені в даному описі, добре відомі й широко використовуються в даній області техніки. Якщо не визначено інше, всі технічні й наукові терміни, вживані в даному описі, як правило, мають те ж значення, зазвичай зрозуміле фахівцеві в даній області техніки, до якої відноситься даний винахід. [0031] Термін "суб'єкт" відноситься до тварини, яка включає, але не обмежується ними, примата (наприклад, людину), корову, вівцю, козу, свиню, коня, собаку, кішку, кролика, пацюка або мишу. У даному описі терміни "суб'єкт" і "пацієнт" є взаємозамінними стосовно, наприклад, суб'єкта, який являє собою ссавця, такого як суб'єкт, який являє собою людину. [0032] У даному описі термін "достатня кількість", "кількість, ефективна для" або "кількість, достатня для" досягнення конкретного результату, відноситься до кількості складу згідно з даним винаходом, ефективної для надання необхідного ефекту, який можливо являє собою терапевтичний ефект (тобто шляхом введення терапевтично ефективної кількості). Альтернативно вживана "терапевтично ефективна" кількість являє собою кількість, яка забезпечує деяке полегшення, пом'якшення і/або зменшення щонайменше одного клінічного симптому. Клінічні симптоми, пов'язані з розладом, який можна лікувати способами згідно з даним винаходом, добре відомі фахівцеві в даній області техніки. Крім того, для фахівця в даній області техніки очевидно, що терапевтичні ефекти не обов'язково повинні бути повними або лікувальними за умови, що суб'єкту надається деякий корисний ефект. Наприклад, "достатня кількість" або "кількість, достатня для" може являти собою кількість, ефективну для лікування симптомів дефіцитів жирних кислот, гіпертригліцеридемії або гіперхолестеринемії, або іншого суглобного, або м'язового болю. [0033] У даному описі терміни "лікувати", "здійснення лікування" або "лікування" означають, що тяжкість стану суб'єкта зменшують або щонайменше частково покращують або полегшують і/або що досягають деякого покращення, пом'якшення або зменшення щонайменше одного клінічного симптому, і/або відбувається придушення або вповільнення прогресування 5 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначеного стану, і/або вповільнення прогресування початку захворювання або хвороби. Терміни "лікувати", "здійснення лікування" або "лікування" також означають керування станом захворювання. [0034] У даному описі термін "фармацевтично прийнятний" при вживанні стосовно складів згідно з даним винаходом означає, що склад не викликає неприпустимого рівня подразнення у суб'єкта, якому вводять зазначений склад. Переважно, зазначений рівень буде досить низьким для того, щоб склад міг одержати дозвіл контролюючих органів. [0035] У даному описі термін "приблизно" стосовно числових значень означає діапазон навколо конкретного числового значення, який включає те значення, яке, як очікується, буде результатом звичайної помилки експерименту при проведенні вимірювання. Наприклад, у деяких варіантах реалізації термін "приблизно" при вживанні стосовно конкретного числового значення означає ± 20 %, якщо спеціально не зазначено ± 1 %, ± 2 %, ± 3 %, ± 4 %, ± 5 %, ± 10 %, ± 15 % або ± 20 % від зазначеного числового значення. [0036] Термін "алкіл" відноситься до лінійного або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, при цьому зазначений алкіл може містити один або більше замісників Q, зазначених у даному описі. Термін "алкіл" також включає як лінійний, так і розгалужений алкіл, якщо не зазначено інше. У деяких варіантах реалізації алкіл являє собою лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 1 до 20 (C 1-20), від 1 до 15 (C1-15), від 1 до 12 (C1-12), від 1 до 10 (C1-10) або від 1 до 6 (C1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 3 до 20 (C 320), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. У даному описі лінійні C1-6 і розгалужені C3-6 алкільні групи також називаються "нижчий алкіл". Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми), нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включаючи всі ізомерні форми) і гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, термін "C1-6 алкіл" відноситься до лінійного насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить від 3 до 6 атомів вуглецю. У області хімії відомо, що використання більш довгих ланцюгів, зазначених у даному описі, може бути підходящим або підходящим тільки в обмежених кількостях, у молекулі так, що властивості отриманої молекули (такі як розчинність) підходять для застосування. Таким чином, тоді як у даній області техніки можна використовувати вищевказані більш довгі алкільні замісники, їх будуть використовувати тільки якщо буде потреба для забезпечення необхідної функції. [0037] Термін "арил" відноситься до моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної одновалентної ароматичної групи, яка містить щонайменше одне ароматичне вуглеводневе кільце. У деяких варіантах реалізації арил містить від 6 до 20 (C 6-20), від 6 до 15 (C6-15) або від 6 до 10 (C6-10) атомів кільця. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, флуореніл, азуленіл, антрил, фенантрил, піреніл, біфеніл і терфеніл. Термін "арил" також відноситься до біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, у яких одне з кілець є ароматичним, а інші з яких можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, наприклад, дигідронафтил, інденіл, інданіл або тетрагідронафтил (тетралініл). У деяких варіантах реалізації арил також може містити один або більше замісників Q, зазначених у даному описі. [0038] Термін "гетероарил" відноситься до моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної ароматичної групи, яка містить щонайменше одне ароматичне кільце, у якій щонайменше одне ароматичне кільце містить один або більше гетероатомів, незалежно обраних із O, S і N. Кожне кільце гетероарильної групи може містити один або два атоми О, один або два атоми S і/або від одного до чотирьох атомів N, за умови, що загальне число гетероатомів у кожному кільці дорівнює чотирьом або менше і кожне кільце містить щонайменше один атом вуглецю. Гетероарил може бути приєднаний до основної структури по будь-якому гетероатому або атому вуглецю, що призводить до утворення стабільної сполуки. У деяких варіантах реалізації гетероарил містить від 5 до 20, від 5 до 15 або від 5 до 10 атомів кільця. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл і триазиніл. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, ізобензофураніл, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, пуриніл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, 6 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідроізоіндоліл і тетрагідрохінолініл. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл і ксантеніл. У деяких варіантах реалізації гетероарил також може містити один або більше замісників Z, зазначених у даному описі. [0039] У даному описі термін "алкеноїл" відноситься до -C(O)-алкенілу. Термін "алкеніл" відноситься до лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше, в одному з варіантів реалізації від одного до п'яти, подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Алкеніл може містити один або більше замісників Z, зазначених у даному описі. Термін "алкеніл" також включає радикали, які мають "цис" і "транс" конфігурації або, як альтернатива, "Z" і "E" конфігурації, як очевидно для фахівця в даній області техніки. У даному описі термін "алкеніл" включає як лінійний, так і розгалужений алкеніл, якщо не зазначене інше. Наприклад, термін "C2-6 алкеніл" відноситься до лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить від 3 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкеніл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 2 до 30 (C2-30), від 2 до 24 (C2-24), від 2 до 20 (C2-20), від 2 до 15 (C2-15), від 2 до 12 (C2-12), від 2 до 10 (C2-10) або від 2 до 6 (C2-6) атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 3 до 30 (C 3-30), від 3 до 24 (C3-24), від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, аліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. У деяких варіантах реалізації алкеноїл являє собою моно-алкеноїл, який містить один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У деяких варіантах реалізації алкеноїл являє собою ди-алкеноїл, який містить два подвійні зв'язки вуглець-вуглець. У деяких варіантах реалізації алкеноїл являє собою полі-алкеноїл, який містить більше двох подвійних зв'язків вуглець-вуглець. [0040] Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" відноситься до моноциклічної неароматичної кільцевої системи і/або поліциклічної кільцевої системи, яка містить щонайменше одне неароматичне кільце, при цьому один або більше атомів зазначеного неароматичного кільця являють собою гетероатоми, незалежно обрані з O, S і N; а інші атоми кільця являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах реалізації гетероцикліл або гетероциклічна група містить від 3 до 20, від 3 до 15, від 3 до 10, від 3 до 8, від 4 до 7 або від 5 до 6 атомів кільця. У деяких варіантах реалізації гетероцикліл являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка може містити конденсовану або мостикову кільцеву систему, і в якій атоми азоту або сірки можуть бути окислені, атоми азоту можуть бути кватернізовані і деякі кільця можуть бути частково чи повністю насиченими або ароматичними. Гетероцикліл може бути приєднаний до основної структури по будь-якому гетероатому або атому вуглецю, що призводить до утворення стабільної сполуки. Приклади зазначених гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, акридиніл, азепініл, бензімідазоліл, бензіндоліл, бензоізоксазоліл, бензізоксазиніл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, бензофураноніл, бензофураніл, бензонафтофураніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, βкарболініл, карбазоліл, хроманіл, хромоніл, цинолініл, кумариніл, декагідроізохінолініл, дибензофураніл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, диоксоланіл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіразоліл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, диоксоланіл, 1,4-дитіаніл, фураноніл, фураніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, індазоліл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксадіазоліл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, оксираніл, перимідиніл, фенатридиніл, фенатролініл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридопіридиніл, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тетразоліл, тіадіазолопіримідиніл, тіадіазоліл, тіаморфолініл, тіазолідиніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл і 1,3,5-тритіаніл. У деяких варіантах реалізації гетероциклічна група також може містити один або більше замісників Z, зазначених у даному описі. [0041] Термін "галоген", "галід" або "галогено" відноситься до фтору, хлору, брому і/або 7 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 йоду. [0042] Термін "який можливо містить замісники" означає, що група, включаючи алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил і гетероцикліл, може містити один або більше замісників Z, в одному з варіантів реалізації один, два, три або чотири замісники Z, при цьому кожний Z незалежно обраний із групи, яка складається з ціано, галогено, оксо, нітро, C 1-6 алкілу, галоген-C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C6-14 арилу, C7-14 e e f g e f g e аралкілу, гетероарилу, гетероциклілу, –C(O)R , –C(O)OR , –C(O)NR R , –C(NR )NR R , –OR , – e e f g e f g e e f g OC(O)R , –OC(O)OR , –OC(O)NR R , –OC(=NR )NR R , –OS(O)R , –OS(O)2R , –OS(O)NR R , – f g f g e f e f e f g e h f g OS(O)2NR R , –NR R , –NR C(O)R , –NR C(O)OR , –NR C(O)NR R , –NR C(=NR )NR R , – e f e f e f g e f g e e e NR S(O)R , –NR S(O)2R , –NR S(O)NR R , –NR S(O)2NR R , –SR , –S(O)R , –S(O)2R і – f g e f g h S(O)2NR R , де кожний R , R , R і R незалежно являє собою водень, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 f g алкініл, C3-7 циклоалкіл, C6-14 арил, C7-14 аралкіл, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом із атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл. [0043] Термін "сольват" відноситься до сполуки, запропонованої в даному описі, або її солі, що додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. У випадку, коли розчинник являє собою воду, сольват являє собою гідрат. [0044] Згідно з даним винаходом термін "який містить", який є включним або необмеженим і не виключає додаткові, незазначені елементи або етапи способу; термін "який складається з" виключає будь-який незазначений елемент, етап або компонент; і термін "який по суті складається з" виключає будь-який елемент, етап або компонент, що значно змінює основну характеристику даного винаходу. [0045] У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом, запропонований у даному описі, містить щонайменше один ліпід, переважно фосфоліпід, щонайменше одну поверхнево-активну речовину, переважно нейонну поверхнево-активну речовину, можливо суспендовану в фармацевтично прийнятному середовищі, переважно водному розчині, який переважно має рН у діапазоні від 3,5 до 9,0, переважно від 4 до 7,5. Склад згідно з даним винаходом може містити буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, протимікробні речовини, пом'якшуючі речовини, співрозчинники і/або загущувачі. У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом містить суміш більше одного ліпіду, переважно більше одного фосфоліпіду. У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом по суті складається з щонайменше одного ліпіду, переважно фосфоліпіду, щонайменше однієї поверхнево-активної речовини, переважно нейонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія і можливо буферів, антиоксидантів, консервантів, мікробіоцидів, протимікробних речовин, пом'якшуючих речовин, співрозчинників і/або загущувачів. У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом складається з щонайменше одного ліпіду, переважно фосфоліпіду, щонайменше однієї поверхнево-активної речовини, переважно нейонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія і одного або більше з наступних речовин: буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, протимікробні речовини, пом'якшуючі речовини, співрозчинники і/або загущувачі. 4.1. ЛІПІД [0046] Згідно з даним винаходом "ліпід" являє собою будь-яку речовину, яка має властивості, подібні до або схожі з властивостями жиру. Як правило, ліпід містить розширену неполярну групу ("ланцюг", X) і, як правило, також водорозчинну полярну гідрофільну частину, "голівку" (Y) і має основну Формулу I: X—Yn 50 55 (I), де n дорівнює або більше нуля. [0047] Ліпіди з n = 0 називаються неполярними ліпідами, і ліпіди з n ≥ 1 називаються полярними ліпідами. У цьому сенсі всі амфіфільні речовини, включаючи, але не обмежуючись ними, гліцериди, гліцерофосфоліпіди, гліцерофосфіноліпіди, гліцерофосфоноліпіди, сульфоліпіди, сфінголіпіди, ізопреноїдні ліпіди, стероїди або стероли і вуглевод-вмісні ліпіди, в цілому можуть називатися ліпідами і саме так включені в даний винахід. Перелік відповідних ліпідів і пов’язаних із ліпідами визначень наведений у EP 0475160 А1 (див., наприклад, стор. 4,1. 8 - стор. 6,1. 3) і патенті США 6165500 (див., наприклад, стовп. 6,1.10 - стовп. 7,1. 58), кожний із яких повністю включений у даний опис за допомогою посилання. [0048] Фосфоліпід у різних варіантах реалізації може містити (1) групу, одержувану з гліцерину або сфінгозину, (2) фосфатну групу і/або (3) просту органічну молекулу, таку як холін. У даному описі фосфоліпід може, наприклад, являти собою сполуку Формули II: 8 UA 108478 C2 1 2 3 R —CH2—CHR —CR H—O—PHO2—O—R 1 5 10 15 4 (II), 2 де R і R являють собою водень, OH, алкільну групу, аліфатичний ланцюг, аліфатичний 1 2 ланцюг, одержуваний із жирної кислоти або жирного спирту; однак за умови, що R і R одночасно не можуть являти собою водень, OH або C1-C3 алкільну групу. У деяких варіантах 1 2 реалізації R і R незалежно являють собою аліфатичний ланцюг, найбільш часто одержуваний 3 із жирної кислоти або жирного спирту; R , як правило, являє собою водень. [0049] OH-група фосфату являє собою форму гідроксильного радикала або гідроксильного аніона (тобто гідроксиду), яка залежить від ступеня йонізації групи. Крім того, R4 може являти собою протон або коротколанцюжкову алкільну групу, яка містить як замісники алкіламонієву групу з трьома короткими ланцюгами, таку як триметиламонієва група, або аміно-заміщену коротколанцюжкову алкільну групу, таку як 2-триметиламонійетильна група (холініл) або 2диметиламонієва коротка алкільна група. [0050] Сфінгофосфоліпід, наприклад, являє собою сполуку Формули IIВ: 1 R —Сфінгозин—O—PHO2—O—R 4 (IIB), 1 20 25 30 де R являє собою жирну кислоту, приєднану за допомогою амідного зв'язку до азоту 4 сфінгозину, і R має значення, наведені під Формулою II. [0051] Ліпід переважно являє собою речовину формули II або IIB, де R1 і/або R2 являють собою ацил або алкіл, н-гідроксиацил або н-гідроксиалкіл, а також можуть бути розгалуженими, з однією або більше метильними групами, приєднаними майже в будь-якій точці ланцюга; як правило, метильна група розташована поруч із кінцем ланцюга (з або антеізо). Більше того, радикали R1 і R2 можуть бути або насиченими, або ненасиченими (моно-, ди- або поліненасичені). R3 являє собою водень, і R4 являє собою 2-триметиламонійетил (останній відповідає фосфатидилхоліновій голівці), 2-диметиламонійетил, 2-метиламонійетил або 2аміноетил (відповідний фосфатидилетаноламіновій голівці). R4 також може являти собою протон (який утворює фосфатидну кислоту), серин (який утворює фосфатидилсерин), гліцерин (який утворює фосфатидилгліцерин), інозит (який утворює фосфатидилінозит) або алкіламіногрупу (яка утворює фосфатидилетаноламін у випадку етиламіну), якщо для застосування вибирають гліцерофосфоліпід, який зустрічається в природі. У іншому випадку, будь-який інший достатньо полярний фосфатний ефір, такий що буде утворювати ліпідний бішар, може вважатися підходящим для одержання складів згідно з даним винаходом. [0052] Фосфоліпід, наприклад, являє собою сполуку Формули IIС: , 35 1 40 45 50 2 де R і R незалежно являють собою ацильну групу, алкільну групу, н-гідроксиацильну групу або н-гідроксиалкільну групу, найбільш часто одержувану з жирної кислоти або жирного спирту, 1 2 при цьому R і R також можуть бути розгалуженими, з однією або більше метильними групами, приєднаними майже в будь-якій точці ланцюга; як правило, метильна група розташована поруч 1 2 із кінцем ланцюга (з або антеізо), при цьому R і R одночасно не можуть являти собою водень, 1 2 OH або C1-C3 алкільну групу. Більше того, радикали R і R можуть бути або насиченими, або 3 ненасиченими (моно-, ди- або поліненасичені). R , як правило, являє собою водень. OH-група фосфату являє собою форму гідроксильного радикала або гідроксильного аніону (тобто 4 гідроксиду), яка залежить від ступеня йонізації групи. Крім того, R може являти собою протон або коротколанцюжкову алкільну групу, яка містить як замісники алкіламонієву групу з трьома короткими ланцюгами, таку як триметиламонієва група, або аміно-заміщену коротколанцюжкову алкільну групу, таку як 2-триметиламонійетильна група (холініл) або 2-диметиламонієва коротка 4 алкільна група. R може являти собою 2-триметиламонійетил (останній відповідає фосфатидилхоліновій голівці), 2-диметиламонійетил, 2-метиламонійетил або 2-аміноетил 4 (відповідний фосфатидилетаноламіновій голівці). R також може являти собою протон (який утворює фосфатидну кислоту), серин (який утворює фосфатидилсерин), гліцерин (який утворює фосфатидилгліцерин), інозит (який утворює фосфатидилінозит) або алкіламіногрупу (яка 9 UA 108478 C2 5 утворює фосфатидилетаноламін у випадку етиламіну), якщо для застосування вибирають гліцерофосфоліпід, який зустрічається в природі. У іншому випадку будь-який інший достатньо полярний фосфатний ефір, такий що буде утворювати ліпідний бішар, може вважатися підходящим для одержання складів згідно з даним винаходом. У Таблиці 1 наведений перелік переважних фосфоліпідів згідно з одним із варіантів реалізації даного винаходу. Таблиця 1 Переважні (фосфо)ліпіди Жирний ланцюг Фосфоліпід: тип і заряд Фосфатидилхолін / ± Сфінго- Фосфатидилмієлін / + гліцерин / Основний ліпід, L1 Назва (назви) Довжина: число подвійних зв'язків Фосфатидилетаноламін / ± Основний ліпід, L1 Основний ліпід, L1 Допоміжн. ліпід, L2 DOPC DOPE SM-олеїл DOPG SM головного мозку (PC-Сої / Беген(о)іл Ерука(o)їл C24 C22 C22: 1-13цис Арахін(о)іл Гадолен(о)іл Арахідон(о)іл Оле(о)їл Стеар(о)іл C20 C20: 1-11цис C20: 4-5,8,11,14цис C18: 1-9цис C18 Лінол(о)іл C18: 2-9,12цис (PC-сої / (PE-сої / Ліноле(н/о)іл C18: 3-9,12,15цис PC-яйця) PE-яйця) Пальмітоле(о)їл Пальміт(о)іл ФосфаФосфатидитидна лінозит кислота //Допомі Допоміжн. жн. ліпід, L2 ліпід, L2 C18: 1-9цис C16 PC-яйця) DOPI DOPA (PA-сої / PAPI-печінки) яйця) (PI-сої / Міріст(о)їл C14 DMPC DMPE SM-Мірістіл DMPG DMPI Лаур(о)іл C12 DLPC DLPE SM-Лауріл DLPA Капр(о)іл C10 Діапазон відносн. концентрацій L1/L2 (M/M) 1/0 1/0 10/1-1/1 10/1-3/1 10/1-5/1 Діапазон концентрацій "загального ліпіду"* (мас. %) 0,5-45 0,5-45 0,5-40 0,5-40 0,5-40 *Загальний ліпід включає фосфоліпід(фосфоліпіди),поверхнево-активну речовину (речовини) і всі ліпофільні наповнювачі 10 15 20 25 [0053] Переважні ліпіди в контексті даного винаходу є незарядженими й утворюють стабільні, добре гідратовані бішари; фосфатидилхоліни, фосфатидилетаноламін і сфінгомієліни є найбільш відомими представниками зазначених ліпідів. Будь-які з них можуть містити ланцюги, перераховані в Таблиці 1, ті, які утворюють бішари з рідкою фазою, в яких ланцюги ліпідів перебувають у невпорядкованому стані, є переважними. [0054] Різні негативно заряджені, тобто аніонні, ліпіди також можуть бути включені у везикулярні ліпідні бішари. Привабливими прикладами зазначених заряджених ліпідів є фосфатидилгліцерини, фосфатидилінозити й небагато менш переважні – фосфатидна кислота (і її алкілефір) або фосфатидилсерин. Фахівцеві в даній області техніки буде зрозуміло, що менш складно отримувати везикули тільки з заряджених ліпідів, ніж застосовувати їх у комбінації з електронейтральним компонентом (компонентами) бішару. У випадку застосування заряджених ліпідів буферна композиція і/або рН повинні бути обраними таким чином, щоб забезпечувати необхідний ступінь йонізації голівки ліпідів і/або необхідний ступінь електростатичної взаємодії між протилежно зарядженими молекулами лікарського засобу й ліпіду. Більше того, як і у випадку нейтральних ліпідів, заряджені компоненти ліпідного бішару по суті можуть містити будь-який із ланцюгів, перерахованих у Таблиці 1. Однак ланцюги, які утворюють ліпідні бішари з рідкою фазою, є явно переважними як внаслідок підвищуючої адаптованість везикул ролі текучості жирних ланцюгів, яка збільшується, так і внаслідок більшої здатності ліпідів у рідкій фазі змішуватися один із одним. [0055] Ланцюг ліпіду, отримуваний із жирної кислоти або жирного спирту, як правило, обраний із основних типів аліфатичних ланцюгів у наступних таблицях: 30 10 UA 108478 C2 Таблиця 2 (Найбільш) переважні залишки основних лінійних насичених жирних ланцюгів Умовне позначення 12:0 13:0 14:0 15:0 16:0 17:0 18:0 19:0 20:0 21:0 22:0 23:0 24:0 Систематична назва Додекановий Тридекановий Тетрадекановий Пентадекановий Гексадекановий Гептадекановий Октадекановий Нонадекановий Ейкозановий Генейкозановий Докозановий Трикозановий Тетракозановий Тривіальна назва Лауриновий Мірістиновий Пальмітиновий Маргариновий Стеариновий Арахідиновий Бегеновий Лігноцериновий Таблиця 3 (Найбільш) переважні залишки моноенових жирних ланцюгів Умовне позначення 9-14:1 / 14:1(n-5) 7-16:1 / 16:1(n-9) 9-16:1 / 16:1(n-7) 9-18:1 / 18:1(n-9) 11-18:1 / 18:1(n-7) 11-20:1 / 20:1(n-9) 14-20:1 / 20:1(n-6) 13-22:1 / 22:1(n-9) 15-24:1 / 24:1(n-9) 3t-18:1 9t-18:1 11t-18:1 Систематична назва цис-9-Тетрадеценовий цис-7-Гексадеценовий цис-9-Гексадеценовий цис-9-Октадеценовий цис-11-Октадеценовий цис-11-Ейкозеновий цис-14-Ейкозаеновий цис-13-Докозеновий цис-15-Тетракозеновий транс-3-Гексадеценовий транс-9-Октадеценовий транс-11-Октадеценовий Тривіальна назва Мірістоленовий Пальмітолеїновий Олеїновий цис-вакценовий Гондоїнова Еруковий Нервоновий Елаїдиновий Вакценовий Таблиця 4 (Найбільш) переважні залишки дієнових і полієнових жирних ланцюгів Умовне позначення 10,13c-16:2 / 16:2(n-3) 7,10c-16:2 / 16:3(n-6) 7,10,13c-16:3 / 16:3(n-3) 12,15c-18:2 / 18:2(n-3) 10,12t-18:2 / 18:2(n-6) 9,12c-18:2 / 18:2(n-6) 9,12,15c-18:3 / 18:3(n-3) 6,9,12c-18:3 / 18:3(n-6) 9c,11c,13t-18:3 8t,10t,12c-18:3 6,9,12,15c-18:4 / 18:4(n-3) 3,6,9,12c-18:4 / 18:4(n-6) 3,6,9,12,15c-18:5 / 18:5(n-3) 14,17c-20:2 / 20:2(n-3) Систематична назва 10-цис,13-цис-Гексадекадієновий 7-цис,10-цис-Гексадекадієновий 7-цис,10-цис,13-цис-Гексадекатрієновий 12-цис,15-цис-Октадекадієновий транс-10,транс-12-Октадекадієновий 9-цис,12-цис-Октадекадієновий 9-цис,12-цис,15-цис-Октадекатрієновий 6-цис,9-цис,12-цис-Октадекатрієновий 9-цис,11-транс,13-трансОктадекатрієновий 8-транс,10-транс,12-цисОктадекатрієновий 6,9,12,15-Октадекатетраеновий 3,6,9,12-Октадекатетраеновий 3,6,9,12,15-Октадекапентаеновий 14-цис,17-цис-Ейкозадієновий 5 11 Тривіальна назва α-Лінолевий γ-Лінолевий α-Ліноленовий γ-Ліноленовий α-Елеостеариновий Календовий Стеаридоновий UA 108478 C2 Продовження таблиці 4 (Найбільш) переважні залишки дієнових і полієнових жирних ланцюгів Умовне позначення 11,14c-20:2 / 20:2(n-6) Систематична назва 11-цис,14-цис-Ейкозадієновий 11,14,17c-20:3 / 20:3(n-3) 8-цис,11-цис,14-цис-Ейкозатрієновий 8,11,14c-20:3 / 20:3(n-6) 8-цис,11-цис,14-цис-Ейкозатрієновий 5,8,11c-20:3 20:3(n-9) 5,8,11-повністю-цис-Ейкозатрієновий 5,8,11;14-повністю-цисЕйкозатетраеновий 8,11,14,17-повністю-цисЕйкозатетраеновий 5,8,11,14,17-повністю-цисЕйкозапентаеновий 13,16-Докозадієновий 13,16,19-Докозатрієновий 10,13,16-Докозатрієновий 7,10,13,16-Докозатетраеновий 5,8,11,14c-20:4 / 20:4(n-6) 8,11,14,17c-20:4 / 20:4(n-3) 5,8,11,14,17c-20:5 або 20:5(n-3) 13,16c-22:2 13,16,19c-22:3 / 22:3(n-3) 10,13,16c-22:3 / 22:3(n-6) 7,10,13,16c-22:4 / 22:4(n-6) 4,7,10,13,16c-22:5 або 22:5(n-6) 4,7,10,13,16,19c-22:5 або 22:6(n-3 5 10 15 20 25 30 35 Тривіальна назва Дигомо-αліноленовий Дигомо-γліноленовий 'Mead's' Арахідоновий Адреновий 4,7,10,13,16-Докозапентаеновий 4,7,10,13,16,19-Докозагексаеновий [0056] Також можливі інші комбінації подвійних зв'язків або положень. [0057] Крім того, підходящі жирні залишки можуть бути розгалуженими, наприклад, можуть містити метильну групу в ізо- або антеізо-положенні ланцюга жирних кислот, або ж ближче до середини ланцюга як у 10-R-метилоктадекановій кислоті або туберкулостеариновому ланцюзі. Відносно важливими серед розгалужених жирних кислот також є ізопреноїди, багато з яких отримані з 3,7,11,15-тетраметилгексадек-транс-2-ен-1-олу, аліфатичного спирту хлорофілу. Приклади включають 5,9,13,17-тетраметилоктадеканову кислоту й особливо 3,7,11,15тетраметилгексадеканову (фітанову) і 2,6,10,14-тетраметилпентадеканову (пристанову) кислоти. Хорошим джерелом 4,8,12-триметилтридеканової кислоти є морські організми. Також можлива комбінація подвійних зв'язків і бічних ланцюгів у жирному залишку. [0058] Як альтернатива, підходящі жирні залишки можуть містити одну або декілька оксиабо циклічних груп, особливо в середині або біля кінця ланцюга. Найбільш відомими серед останніх, аліциклічних жирних кислот, є ті, які містять циклопропанове (та іноді циклопропенове) кільце, а також можуть зустрічатися циклогексильні та циклогептильні кільця й можуть підходити для цілей даного винаходу. 2-(D)-гідрокси-жирні кислоти більш поширені, ніж аліциклічні жирні кислоти, й також являють собою важливі складові сфінголіпідів. Також становлять інтерес 15гідроксигексадеканова і 17-гідроксиоктадеканова кислоти й можливо 9-гідроксиоктадека-транс10,транс-12-дієнова (диморфеколева) і 13-гідроксиоктадека-цис-9,транс-11-дієнова коріолева (coriolic) кислота. Можливо, найбільш відомою гідроксил-жирною кислотою в сучасному застосуванні у фармацевтиці є рицинолева кислота, D-(-)12-гідроксиоктадек-цис-9-енова кислота, яка становить до 90 % касторової олії, яку також дуже часто застосовують у гідрогенізованій формі. Епокси-, метокси- і фураноїд-жирні кислоти являють собою лише обмежений практичний інтерес у контексті даного винаходу. [0059] Загалом, ненасиченість, розгалуження або будь-який інший вид отримання похідних жирної кислоти найбільш сумісний із наміром даного винаходу розташування ділянки зазначеної модифікації в середній або кінцевій частині ланцюга жирних кислот. Цис-ненасичені жирні кислоти також більш переважні, ніж транс-ненасичені жирні кислоти, і жирні радикали з меншим числом подвійних зв'язків переважні в порівнянні з радикалами з численними подвійними зв'язками внаслідок чутливості останніх до окислювання. Більше того, ліпіди з симетричними ланцюгами, як правило, більше підходять, ніж ліпіди з асиметричними ланцюгами. [0060] Переважний ліпід Формули II являє собою, наприклад, природний фосфатидилхолін, який зазвичай називають лецитином. Він може бути отриманий із яйця (багате на радикали пальмітинової, C16:0, і олеїнової, C18:0, кислоти, а також містить радикали стеаринової, C18:0, 12 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пальмітолеїнової, C16:1, ліноленової, C18:2, і арахідонової, C20:4, кислоти), соєвих бобів (багаті на ненасичені ланцюги C18, а також містять деякі радикали пальмітинової кислоти серед декількох інших), кокоса (багатий на насичені ланцюги), оливок (багаті на мононенасичені ланцюги), шафрану (сафлору) і соняшників (багаті на n-6 лінолеву кислоту), лляного насіння (багате на n-3 ліноленову кислоту), з жиру кита (багатий на n-3 мононенасичені ланцюги), з первоцвіту або примули (багата на n-3 ланцюги). Часто джерелом переважних природних фосфатидилетаноламінів (які зазвичай називають кефалінами) є яйце або соєві боби. Переважні сфінгомієліни біологічного походження, як правило, отримують із яєць або тканини головного мозку. Джерелом переважних фосфатидилсеринів також, як правило, є речовина головного мозку, тоді як фосфатидилгліцерин переважно екстрагують із бактерій, таких як E. Coli, або ж отримують за допомогою трансфосфатидилювання з використанням фосфоліпази D, використовуючи як початкові речовини природний фосфатидилхолін. Переважно застосовувані фосфатидилінозити виділяють із комерційних фосфоліпідів соєвих бобів або екстрактів бичачої печінки. Переважну фосфатидну кислоту або екстрагують із будь-якого з зазначених джерел, або одержують із використанням фосфоліпази D з підходящого фосфатидилхоліну. [0061] Крім того, синтетичні фосфатидилхоліни (R4 у Формулі II відповідає 2триметиламонійетилу) і R1 та R2 являють собою аліфатичні ланцюги, визначені в попередньому абзаці, з 12-30 атомами вуглецю, переважно з 14-22 атомами вуглецю і ще більш переважно з 16-20 атомами вуглецю, за умови, що зазначені ланцюги повинні бути обрані так, щоб отримані ESA містили рідкі ліпідні бішари. Це, як правило, означає використання відносно коротких насичених і відносно більш довгих ненасичених ланцюгів. Синтетичні сфінгомієліни (R4 у Формулі IIB відповідає 2-триметиламонійетилу) і R1 являють собою аліфатичний ланцюг, визначений у попередньому абзаці, з 10-20 атомами вуглецю, переважно з 10-14 атомами вуглецю на повністю насичений ланцюг і з 16-20 атомами вуглецю на ненасичений ланцюг. [0062] Синтетичні фосфатидилетаноламіни (R4 являє собою 2-аміноетил), синтетичні фосфатидні кислоти (R4 являє собою протон) або їх ефір (R4 відповідає, наприклад, коротколанцюжковому алкілу, такому як метил або етил), синтетичні фосфатидилсерини (R4 являє собою L- або D-серин) або синтетичні фосфатидил(полі)спирти, такі як фосфатидилінозит, фосфатидилгліцерин (R4 являє собою L- або D-гліцерин), переважні як ліпіди, де R1 і R2 являють собою жирні залишки ідентичного типу і довжини або типу і довжини, що відрізняються незначно, особливо такі як наведені у відповідних таблицях, представлених раніше в тексті. Більше того, R1 може являти собою алкеніл та ідентичні R2 гідроксиалкільні групи, такі як тетрадецилгідрокси або гексадецилгідрокси, наприклад, у дитетрадецил- або дигексадецилфосфатидилхоліні, або етаноламіні, R1 може являти собою алкеніл і R2 гідроксиацил, наприклад, плазмалоген (R4 2-триметиламонійетил) або R1 може являти собою ацил, такий як лаурил, мірістоїл або пальмітоїл, і R2 може являти собою гідрокси, як, наприклад, у природних або синтетичних лізофосфатидилхолінах або лізофосфатидилгліцеринах, або лізофосфатидилетаноламінах, таких як 1-мірістоїл або 1пальмітоїллізофосфатидилхолін, або -фосфатидилетаноламін; часто R3 являє собою водень. [0063] Ліпід Формули IIB також являє собою підходящий ліпід згідно з даним винаходом. У Формулі IIB n = l, R1 являє собою алкенільну групу, R2 являє собою ациламідогрупу, R3 являє собою водень і R4 являє собою 2-триметиламонійетил (холінова група). Зазначений ліпід відомий під назвою сфінгомієлін. [0064] Крім того, підходящі ліпіди являють собою аналог лізофосфатидилхоліну, такий як 1лауроїл-l,3-дигідроксипропан-3-фосфорилхолін, моногліцерид, такий як моноолеїн або мономірістин, цереброзид, церамід полігексозид, сульфатид, сфінгоплазмалоген, гангліозид або гліцерид, який не містить вільної чи етерифікованої фосфорильної або фосфоно-, або фосфіногрупи в 3 положенні. Прикладом зазначеного гліцериду є діацилгліцерид або 1-алкеніл1-гідрокси-2-ацилгліцерид із будь-якими ацильними або алкенільними групами, в якому 3гідроксигрупа є етерифікованою однією з зазначених вуглеводних груп, наприклад, галактозильною групою, як, наприклад, моногалактозилгліцерин. [0065] Ліпіди з необхідними властивостями голівок або груп ланцюгів також можуть бути утворені біохімічними способами, наприклад, за допомогою фосфоліпаз (таких як фосфоліпаза Al, A2, В, С і, зокрема, D), десатураз, елонгаз, ацилтрансфераз і т.д. з природних або синтетичних попередників. [0066] Крім того, підходящий ліпід являє собою будь-який ліпід, який міститься в біологічних мембранах і може бути екстрагований за допомогою неполярних органічних розчинників, таких як хлороформ. Крім уже зазначених ліпідів, такі ліпіди також включають, наприклад, стероїди, такі як естрадіол, або стероли, такі як холестерин, бета-ситостерол, десмостерол, 7кетохолестерин або бета-холестанол, жиророзчинні вітаміни, такі як ретиноїди, вітаміни, такі як 13 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вітамін Al або A2, вітамін Е, вітамін K, такий як вітамін K1 чи K2, або вітамін D1 чи D3 і т.д. [0067] Менш розчинні амфіфільні компоненти містять або переважно містять синтетичний ліпід, такий як мірістолеоїл, пальмітолеоїл, петроселініл, петроселаїдил, олеоїл, елаїдил, цисабо транс-вакценоїл, ліноліл, ліноленіл, лінолаїдил, октадекатетраеноїл, гондоїл, ейкозеноїл, ейкозадієноїл, ейкозатрієноїл, арахідоїл, цис- або транс-докозеноїл, докозадієноїл, докозатрієноїл, докозатетраеноїл, лауроїл, тридеканоїл, мірістоїл, пентадеканоїл, пальмітоїл, гептадеканоїл, стеароїл або нонадеканоїл, гліцерофосфоліпід або відповідні похідні з розгалуженими ланцюгами або відповідна диалкільна похідна, або похідна сфінгозину, гліколіпід, або інший діацил- або диалкілліпід. [0068] Більш розчинний амфіфільний компонент (компоненти) часто отримують із менш розчинних компонентів, перерахованих вище, і для підвищення розчинності містить замісники і/або утворює комплекси, і/або пов'язаний із бутаноїльним, пентаноїльним, гексаноїльним, гептаноїльним, октаноїльним, нонаноїльним, деканоїльним або ундеканоїльним замісником або декількома взаємно незалежними обраними замісниками або з іншою речовиною для покращення розчинності. [0069] Додатковий підходящий ліпід являє собою похідну діацил- або диалкілгліцерофосфоетаноламіназополіетоксилен, дидеканоїлфосфатидилхолін або діацилфосфоолігомальтобіонамід. [0070] У деяких варіантах реалізації кількість ліпіду в складі становить від приблизно 1 мас. % до приблизно 12 мас. %, від приблизно 1 мас. % до приблизно 10 мас. %, від приблизно 1 мас. % до приблизно 4 мас. %, від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % або від приблизно 7 мас. % до приблизно 10 мас. %. У конкретному варіанті реалізації ліпід являє собою фосфоліпід. У іншому конкретному варіанті реалізації зазначений фосфоліпід являє собою фосфатидилхолін. [0071] У деяких варіантах реалізації ліпід у складі не включає алкіллізофосфоліпід. У деяких варіантах реалізації ліпід у складі не включає поліенілфосфатидилхолін. 4.2. ПОВЕРХНЕВО-АКТИВНА РЕЧОВИНА [0072] Термін "поверхнево-активна речовина" має своє звичайне значення. Перелік відповідних поверхнево-активних речовин і пов’язаних із поверхнево-активними речовинами визначень наведений у EP 0475160 А1 (див., наприклад, стор. 6,1.5 - стор. 14.1.17) і патенті США 6165500 (див., наприклад, стовп. 7,1.60 - стовп. 19,1.64), кожний із яких повністю включений у даний опис за допомогою посилання, і у відповідних довідниках з поверхневоактивних речовин або фармацевтичних довідниках, таких як Handbook of Industrial Surfactants або Фармакопея США, Європейська Фармакопея. У деяких варіантах реалізації поверхневоактивні речовини являють собою поверхнево-активні речовини, описані в Таблицях 1-18 публікації заявки на патент США 2002/0012680 Al, опублікованої 31 січня 2002 року, повний опис якої включений у даний опис за допомогою посилання. Отже, наступний перелік тільки пропонує вибір, який у жодному разі не є повним або виключним, декількох класів поверхнево-активних речовин, найбільш типових або підходящих відповідно до даної заявки на патент. Переважні поверхнево-активні речовини для застосування згідно з даним винаходом включають поверхнево-активні речовини з гідрофільно-ліпофільним балансом (ГЛБ) більше 12. Зазначений перелік включає йонізовані довголанцюжкові жирні кислоти або довголанцюжкові жирні спирти, солі амонію й довголанцюжкових жирних кислот, такі як алкіл- або алкеноїл-триметил-, диметил- і метил-амонієві солі, алкіл- або алкеноїл-сульфатні солі, довгий жирний ланцюгдиметиламіноксиди, такі як алкіл- або алкеноїл-диметиламіноксиди, довгий жирний ланцюг-, наприклад, алканоїл, диметиламіноксиди й, зокрема, додецилдиметиламіноксид, довгий жирний ланцюг-, наприклад, алкіл-N-метилглюкаміди й алканоїл-N-метилглюкаміди, такі як MEGA-8, MEGA-9 і MEGA-10, N-довгий жирний ланцюг-N,N-диметилгліцини, наприклад, N-алкіл-N,Nдиметилгліцини, 3-(довгий жирний ланцюг-диметиламоній)-алкансульфонати, наприклад, 3(ацилдиметиламоній)-алкансульфонати, похідні сульфосукцинатних солей із довгими жирними ланцюгами, такі як біс(2-етилалкіл)сульфосукцинатні солі, довгий жирний ланцюгсульфобетаїни, наприклад, ацилсульфобетаїни, бетаїни з довгими жирними ланцюгами, такі як EMPIGEN BB або ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10 або -3-8, або поліетиленглікольацилфенільні ефіри, зокрема, нонаетиленглікольоктилфенільний ефір, поліетилен-довгий жирний ланцюг-ефіри, зокрема, поліетиленацилові ефіри, такі як нонаетилендециловий ефір, нонаетилендодециловий ефір або октаетилендодециловий ефір, поліетиленглікольізоацилові ефіри, такі як октаетиленглікольізотридециловий ефір, ефіри поліетиленглікольсорбітан-довгий жирний ланцюг, наприклад, поліетиленглікольсорбітанацилові ефіри і, зокрема, поліоксиетиленмонолаурат (наприклад, полісорбат 20 або Tween 20), поліоксиетиленсорбітанмоноолеат (наприклад, полісорбат 80 або 14 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 Tween 80), поліоксиетиленсорбітанмонолауролейлат, поліоксиетиленсорбітанмонопетроселінат, поліоксиетиленсорбітанмоноелаїдат, поліоксиетиленсорбітанмірістолеїлат, поліоксиетиленсорбітанпальмітолеїнілат, поліоксиетиленсорбітан-п-етроселінілат, ефіри полігідроксиетилен-довгий жирний ланцюг, наприклад, полігідроксиетиленацилові ефіри, такі як полігідроксиетиленлаурилові ефіри, полігідроксиетиленмірістоїлові ефіри, полігідроксиетиленцетилстеарилові ефіри, полігідроксиетиленпальмітилові ефіри, полігідроксиетиленолеоїлові ефіри, полігідроксиетиленпальмітолеоїлові ефіри, полігідроксиетиленлінолеїлові ефіри, полігідроксиетилен-4 або 6, або 8, або 10, або 12-лаурилові, мірістоїлові, пальмітоїлові, пальмітолеїлові, олеоїлові або ліноїлові ефіри (серії Brij) або у відповідних складних ефірах, полігідроксиетилен-лаурат, -мірістат, -пальмітат, -стеарат або -олеат, зокрема, полігідроксиетилен-8-стеарат (Myrj 45) і полігідроксиетилен-8-олеат, поліетоксильована касторова олія 40 (Кремофор EL), сорбітан-моно-довгий жирний ланцюг, наприклад, алкілат (серії Arlacel або Span), зокрема, у вигляді сорбітанмонолаурату (Arlacel 20, Span 20), довгий жирний ланцюг-, наприклад ацил-N-метилглюкаміди, алканоїл-N-метилглюкаміди, зокрема, деканоїл-N-метилглюкамід, додеканоїл-N-метилглюкамід, сульфати з довгими жирними ланцюгами, наприклад, алкілсульфати, алкілсульфатні солі, такі як лаурилсульфат (SDS), олеоїлсульфат; тіоглюкозиди з довгими жирними ланцюгами, такі як алкілтіоглюкозиди й, зокрема, гептил-, октил- і ноніл-бета-D-тіоглюкопіранозид; похідні різних вуглеводів з довгими жирними ланцюгами, такі як пентози, гексози й дисахариди, зокрема, алкілглюкозиди й мальтозиди, такі як гексил-, гептил-, октил-, ноніл- і децил-бета-D-глюкопіранозид або Dмальтопіранозид; також сіль, зокрема, натрієву сіль, холат, дезоксихолат, глікохолат, глікодезоксихолат, тауродезоксихолат, таурохолат, сіль жирної кислоти, зокрема, олеат, елаїдат, лінолеат, лаурат або мірістат, найбільш часто в натрієвій формі, лізофосфоліпіди, ноктадециленгліцерофосфатидну кислоту, октадециленфосфорилгліцерин, октадециленфосфорилсерин, н-довгий жирний ланцюг-гліцерофосфатидні кислоти, такі як нацилгліцерофосфатидні кислоти, зокрема, лаурилгліцерофосфатидні кислоти, олеоїлгліцерофосфатидну кислоту, н-довгий жирний ланцюг-фосфорилгліцерин, такий як нацилфосфорилгліцерин, зокрема, лаурил-, мірістоїл, олеоїлабо пальмітоелоїлфосфорилгліцерин, н-довгий жирний ланцюг-фосфорилсерин, такий як н-ацилфосфорилсерин, зокрема, лаурил-, мірістоїл-, олеоїлабо пальмітоелоїл-фосфорилсерин, нтетрадецилгліцерофосфатидну кислоту, н-тетрадецилфосфорилгліцерин, нтетрадецилфосфорилсерин, відповідні елаїдоїл-, вакценіл-лізофосфоліпіди, відповідні коротколанцюжкові фосфоліпіди, а також всі поверхнево-активні й, таким чином, дестабілізуючі мембрану поліпептиди. Ланцюги поверхнево-активних речовин, як правило, вибирають так, щоб вони перебували в рідкому стані або щонайменше щоб вони були сумісні зі збереженням рідкого стану ланцюгів у агрегатах-носіях. [0073] У Таблиці 5 наведений перелік переважних поверхнево-активних речовин відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу. 40 Таблиця 5 Переважні поверхнево-активні речовини Нейонні поверхнево-активні речовини (S) Голівка/Тип/TM Жирний ланцюг Назва (назви) Довжина: число POE-сорбітаPOE- ефір подвійних новий ефір зв'язків Tween Беген(о)іл Ерука(o)їл Арахін(о)іл Гадолен(о)іл Арахідон(о)іл POE- ефір Brij, Macrogol Myrj, Nonex C24 C22 C22:1-13цис C20 C20:1-11цис C20:45,8,11,14цис 15 POEфеноксиефір Triton Обрані товарні знаки UA 108478 C2 Продовження таблиці 5 Переважні поверхнево-активні речовини Нейонні поверхнево-активні речовини (S) Голівка/Тип/TM Жирний ланцюг Назва (назви) Довжина: число POE-сорбітаPOE- ефір подвійних новий ефір зв'язків Оле(о)їл C18:1-9цис Tween 80 Стеар(о)іл C18 C18:29,12цис C18:39,12,15цис Tween 60 Лінол(о)іл Ліноле(н/о)іл Brij 98 POE- ефір Simulsol2599 Myrj-52 POEфеноксиефір Triton100** Пальмітоле(о)ї C18:1-9цис л Пальміт(о)іл C16 Tween 40 NN Міріст(о)іл C14 Лаур(о)іл C12 Tween 20 Brij 35 NN Капр(о)іл C10 Діапазон відносних 5/1 - 1/1 5/1 - 1/1 5/1 - 1/1 4/1 - 3/2 концентрацій L/S (M/M) NN: не легко доступна на ринку, але по суті підходяща **Triton являє собою не олеат, а похідну октилфенокси-POE Myrj-45: Stearoyl-EO8; Myrj-49: Stearoyl-EO20 (не на ринку); Myrj59: Stearoyl-EO100; Myrj-52: Stearoyl-EO40; Simulsol-2599 = Макрогол-10-олеат Brij-98: Oleoyl-EO20 Brij-35: Lauryl-EO23 5 10 15 20 [0074] У деяких варіантах реалізації поверхнево-активна речовина являє собою нейонну поверхнево-активну речовину. Зазначена поверхнево-активна речовина може бути присутньою в складі в кількості, яка становить від приблизно 1 мас. % до приблизно 10 мас. %, від приблизно 1 мас. % до приблизно 4 мас. %, від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % або від приблизно 7 мас. % до приблизно 10 мас. %. У деяких варіантах реалізації кількість поверхнево-активних речовин у складі становить від приблизно 0,2 % до приблизно 0,5 %. У деяких варіантах реалізації нейонна поверхнево-активна речовина обрана з групи, яка складається з: поліоксиетиленсорбітанів (полісорбатні поверхнево-активні речовини), полігідроксиетиленстеаратів або лаурилових ефірів полігідроксиетилену (поверхнево-активні речовини Brij). У конкретному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина являє собою поліоксиетиленсорбітанмоноолеат (наприклад, полісорбат 80 або Tween 80). У деяких варіантах реалізації полісорбат може містити будь-який ланцюг з 12-20 атомами вуглецю. У деяких варіантах реалізації полісорбат є рідким у складі, який може містити один або більше подвійних зв'язків, розгалуження або циклогрупи. 4.3. СКЛАДИ [0075] У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять тільки один ліпід і тільки одну поверхнево-активну речовину. У інших варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять більше одного ліпіду й тільки одну поверхнево-активну речовину, наприклад, два, три, чотири або більше ліпідів і одну поверхнево-активну речовину. У інших варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять тільки один ліпід і більше однієї поверхнево-активної речовини, наприклад, дві, три, чотири або більше поверхнево-активних речовин і один ліпід. У інших варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять 16 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 більше одного ліпіду і більше однієї поверхнево-активної речовини, наприклад, два, три, чотири або більше ліпідів і дві, три, чотири або більше поверхнево-активних речовин. [0076] Склади згідно з даним винаходом можуть мати діапазон співвідношень ліпідів і поверхнево-активних речовин. Зазначені співвідношення можуть бути виражені у вигляді молярних відношень (моль ліпіду/моль поверхнево-активної речовини). Молярне відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини в складах може становити від приблизно 1:3 до приблизно 30:1, від приблизно 1:2 до приблизно 30:1, від приблизно 1:1 до приблизно 30:1, від приблизно 5:1 до приблизно 30:1, від приблизно 10:1 до приблизно 30:1, від приблизно 15:1 до приблизно 30:1 або від приблизно 20:1 до приблизно 30:1. У деяких варіантах реалізації молярне відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини в складах згідно з даним винаходом може становити від приблизно 1:2 до приблизно 10:1. У деяких варіантах реалізації відношення становить від приблизно 1:1 до приблизно 2:1, від приблизно 2:1 до приблизно 3:1, від приблизно 3:1 до приблизно 4:1, від приблизно 4:1 до приблизно 5:1 або від приблизно 5:1 до приблизно 10:1. У деяких варіантах реалізації молярне відношення становить від приблизно 10:1 до приблизно 30:1, від приблизно 10:1 до приблизно 20:1, від приблизно 10:1 до приблизно 25:1 і від приблизно 20:1 до приблизно 25:1. У конкретних варіантах реалізації відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини становить приблизно 1,0:1,0, приблизно 1,25:1,0, приблизно 1,5/1,0, приблизно 1,75/1,0, приблизно 2,0/1,0, приблизно 2,5/1,0, приблизно 3,0/1,0 або приблизно 4,0/1,0. [0077] Склади згідно з даним винаходом також можуть містити кількості, які варіюються, від загальної кількості наступних компонентів: ліпід і поверхнево-активна речовина разом (ТА). Кількість ТА може бути зазначена у вигляді масового відсотка від загальної маси композиції. У одному з варіантів реалізації ТА становить від приблизно 1 % до приблизно 40 %, від приблизно 5 % до приблизно 30 %, від приблизно 7,5 % до приблизно 15 %, від приблизно 5 % до приблизно 10 %, від приблизно 10 % до приблизно 20 % або від приблизно 20 % до приблизно 30 %. У конкретних варіантах реалізації ТА становить 8 %, 9 %, 10 %, 15 % або 20 %. [0078] Обрані діапазони загальних кількостей ліпідів і співвідношень ліпід/поверхневоактивна речовина (моль/моль) для складів згідно з даним винаходом описані в Таблиці 6 нижче: Таблиця 6 Загальна кількість і відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини TA (і поверхнево-активна речовина) (%) від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 Ліпід/поверхнево-активна речовина (моль/моль) від 1,0 до 1,25 від 1,25 до 1,75 від 1,75 до 2,25 від 2,25 до 3,00 від 3,00 до 4,00 від 4,00 до 8,00 від 10,00 до 13,00 від 15,00 до 20,00 від 20,00 до 22,00 від 22,00 до 25,00 від 1,0 до 1,25 від 1,25 до 1,75 від 1,25 до 1,75 від 2,25 до 3,00 від 3,00 до 4,00 від 4,00 до 8,00 від 10,00 до 13,00 від 15,00 до 20,00 від 20,00 до 22,00 від 22,00 до 25,00 30 [0079] Склади згідно з даним винаходом не містять фармацевтично активного агента, на який отриманий дозвіл на застосування або дозвіл контролюючого органу в будь-якій країні, для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, або будь-якого іншого розладу з перерахованих 17 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вище. [0080] Склади згідно з даним винаходом можуть містити один або більше з наступних компонентів: співрозчинники, хелатуючі агенти, буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, пом'якшуючі речовини, зволожувачі, змащуючі речовини і загущувачі. Переважні кількості можливих компонентів описані в Таблиці 7. [0081] Склади згідно з даним винаходом можуть містити буфер для доведення pН водного розчину до діапазону від pН 3,5 до pН 9, від pН 4 до pН 7,5 або від pН 4 до pН 6,5. Приклади буферів включають, але не обмежуються ними, ацетатні буфери, лактатні буфери, фосфатні буфери і пропіонатні буфери. [0082] Склади згідно з даним винаходом, як правило, отримують у водних середовищах. Склади можуть бути отримані зі співрозчинниками, такими як нижчі спирти, або без них. [0083] "Мікробіоцидну" або "протимікробну" речовину зазвичай додають для зменшення кількості бактерій у фармацевтичних складах. Деякими прикладами мікробіоцидів є коротколанцюжкові спирти, включаючи етиловий та ізопропіловий спирт, хлорбутанол, бензиловий спирт, хлорбензиловий спирт, дихлорбензиловий спирт, гексахлорофен; фенольні сполуки, такі як крезол, 4-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повідон-йод; парабени, зокрема, алкілпарабени, такі як метил-, етил-, пропіл- або бутилпарабен, бензилпарабен; кислоти, такі як сорбінова кислота, бензойна кислота і їх солі; сполуки четвертинного амонію, такі як солі алконію, наприклад бромід, солі бензалконію, такі як хлорид або бромід, солі цетримонію, наприклад, бромід, феноалкецинієві солі, такі як фенододецинію бромід, цетилпіридинію хлорид та інші солі; крім того, сполуки ртуті, такі як ацетат, борат або нітрат фенілртуті, тіомерсал, хлоргексидин або його глюконат, або будь-які сполуки з антибіотичною активністю біологічного походження, або їх будь-яка підходяща суміш. [0084] Прикладами "антиоксидантів" є бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ) і ди-трет-бутилфенол (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD127443, E-5119, BI-L-239XX і т.д.), трет-бутилгідрохінон (TBHQ), пропілгалат (PG), 1-О-гексил2,3,5-триметилгідрохінон (HTHQ); ароматичні аміни (дифеніламін, алкілтіо-о-анізидин, похідні етилендіаміну, карбазол, тетрагідроінденоіндол); феноли й фенольні кислоти (гваякол, гідрохінон, ванілін, галові кислоти і їх ефіри, протокатехова кислота, хінна кислота, бузкова кислота, елагова кислота, саліцилова кислота, нордигідрогваяретова кислота (NDGA), евгенол); токофероли (включаючи токофероли (альфа, бета, гама, дельта) і їх похідні, такі як токоферилацилат (наприклад, -ацетат, -лаурат, -мірістат, -пальмітат, -олеат, -лінолеат і т.д. або будь-який інший підходящий токоферилліпоат), токоферил-РОЕ-сукцинат; тролокс і відповідні амідні й тіокарбоксамідні аналоги; аскорбінова кислота і її солі, ізоаскорбат, (2 або 3, або 6)-оалкіласкорбінові кислоти, аскорбілові складні ефіри (наприклад, 6-о-лауроїл, мірістоїл, пальмітоїл-, олеоїл- або лінолеоїл-L-аскорбінова кислота і т.д.). Також підходящими є сполуки, що переважно окисляються, такі як бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, тіосечовина; хелатуючі агенти, такі як EDTA, GDTA, десферал; різні ендогенні захисні системи, такі як трансферин, лактоферин, феритин, церулоплазмін, гаптоглобін, гемопексин, альбумін, глюкоза, убіхінол-10; ферментативні антиоксиданти, такі як супероксиддисмутаза, і металеві комплекси зі схожою активністю, включаючи каталазу, глутатіонпероксидазу й менш складні молекули, такі як бета-каротин, білірубін, сечова кислота; флавоноїди (флавони, флавоноли, флавонони, флаванонали, хакони, антоціаніни), N-ацетилцистеїн, месна, глутатіон, похідні тіогістидину, триазоли; таніни, корична кислота, гідроксикоричні кислоти і їх ефіри (кумарові кислоти і ефіри, кофеїнова кислота і її ефіри, ферулова кислота, (ізо-)хлорогенова кислота, синапова кислота); екстракти з прянощів (наприклад, гвоздики, кориці, шавлії, розмарину, мускатного горіха, орегано, гвоздикового перцю, мускату); карнозна кислота, карнозол, карболова кислота; розмаринова кислота, розмаридифенол, гентизинова кислота, ферулова кислота; екстракти з вівсяного борошна, такі як авенантрамід 1 і 2; тіоефіри, дитіоефіри, сульфоксиди, тетраалкілтиурам дисульфіди; фітинова кислота, похідні стероїдів (наприклад, U74006F); метаболіти триптофану (наприклад, 3-гідроксикінуренін, 3-гідроксиантранілова кислота) і органохалькогеніди. [0085] "Загущувачі" використовують для підвищення в'язкості фармацевтичних складів і вони можуть бути обрані з фармацевтично прийнятних гідрофільних полімерів, таких як частково етерифіковані похідні целюлози, включаючи карбоксиметил-, гідроксиетил-, гідроксипропіл-, гідроксипропілметил- або метил-целюлозу; повністю синтетичних гідрофільних полімерів, включаючи поліакрилати, поліметакрилати, полі(гідроксиетил)-, полі(гідроксипропіл)-, полі(гідроксипропілметил)метакрилат, поліакрилонітрил, металілсульфонат, поліетилени, поліоксиетилени, поліетиленгліколі, поліетиленгліколь-лактид, поліетиленгліколь-диакрилат, полівінілпіролідон, полівінілові спирти, полі(пропілметакриламід), співполімер 18 UA 108478 C2 5 10 15 полі(пропіленфумарат-етиленгліколь), полоксамери, поліаспартамід, (перехресно зшитий гідразин) гіалуронову кислоту, силікон; природних смол, включаючи альгінати, карагінан, гуарову смолу, желатин, трагакант, (амідований) пектин, ксантан, хітозановий колаген, агарозу; їх сумішей і додаткових похідних або співполімерів та/або інших фармацевтично або щонайменше біологічно прийнятних полімерів. [0086] Склади згідно з даним винаходом також можуть містити полярне рідке середовище. Склади згідно з даним винаходом можуть бути введені у водному середовищі. Склади згідно з даним винаходом можуть перебувати у формі розчину, суспензії, емульсії, крему, лосьйону, мазі, гелю, спрею, плівкоутворювального розчину або лаку. [0087] У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до застосування складу у вигляді везикул, описаного вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до складу у вигляді везикул або фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше один фосфоліпід і одну нейонну поверхнево-активну речовину, для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, при цьому зазначений склад або фармацевтичну композицію виготовляють для підшкірної, місцевої або внутрішньовенної доставки. [0088] У Таблиці 7 наведений перелік переважних наповнювачів для складу. 20 Таблиця 7 Переважні наповнювачі для застосування в складах згідно з даним винаходом Зазначена активність Молярна (M) або Молярна (M) або Відносн. мас. %* Антибіотик Мас.% Буфер Молярна Первинний Бутильований гідроксианізол, BHA Бутильований гідрокситолуол, BHT 0,1-8 Ацетат 30-150 мМ Ацетат 30-150 мМ 0,1-4 Бензиловий спирт 0,1-3 Фосфат 10-50 мМ Тимол 0,1-1 Бутилпарабен 0,1-3 Етилпарабен 0,1-3 Антиоксидант Метабісульфіт 190,1) Бісульфіт (ММ = 1-5 мМ 1-5 мМ Імідосечовина (ММ = 388,30) Диметоксан (ММ = 174,2) 0,1-1 Тіосечовина (ММ = 1-10 мМ 0,03-0,1 76,12) Монотіогліцерин (ММ = 1-20 мМ Метилпарабен 0,1-5 108,16) Пропілгалат (ММ = Феноксиетано 0,02-0,2 0,1-5 212,2) л Аскорбат (ММ = 175,3+ Бензалконію 1-10 мМ 0,01-0,2 іон) хлорид Бензетонію Пальмітиласкорбат 0,01-1 0,01-0,1 хлорид Токоферол-PEG 0,5-5 Фенол 0,05-2 Вторинний (хелатуючий Фенілетилови 0,1-1 агент) й спирт EDTA (ММ = 292) 1-10 мМ Тимеросал 0,005-0,1 EGTA (ММ = 380,35) 1-10 мМ Десферал (ММ = 656,79) 0,1-5 мМ *У вигляді відсотка від кількості загального ліпіду 19 Триетаноламі 30-150 мМ н HCL UA 108478 C2 EGTA= Етиленгліколь-Біс-( 2-аміноетил)-N,N,N',N'-Тетраоцтова кислота EDTA= Диетилен-Динітрил-Тетраоцтова кислота 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4.4. СКЛАДИ У ВИГЛЯДІ ВЕЗИКУЛ [0089] Не обмежуючись рамками якого-небудь механізму дії або якої-небудь теорії, склади згідно з даним винаходом можуть утворювати везикули або ESAs, які характеризуються адаптованістю, деформованістю або проникаючою здатністю. [0090] Термін "адаптованість" везикули або агрегату, яка обумовлює "допустиму кривизну поверхні", визначають як здатність даної везикули або агрегату легко змінювати свої властивості, такі як форма, ступінь подовження і відношення поверхні до об'єму. Везикули згідно з даним винаходом можуть відрізнятися здатністю регулювати форму й властивості агрегатів у відповідь на анізотропну напругу, викликувану проходженням через пори. Достатня адаптованість означає, що везикула або агрегат може витримувати різні однонапрямлені сили або напругу, таку як викликувана тиском, без обширного розпаду, що визначає "стабільний" агрегат. Якщо агрегат проходить через бар'єр, задовольняючи дану вимогу, терміни "адаптованість" і "деформованість" (форми) плюс "проникаюча здатність" по суті еквівалентні. Термін "бар'єр" у контексті даного винаходу являє собою (як наприклад, у EP 0475160 і WO 98/17255) організм із вузькими порами, які простираються по ньому всьому, при цьому зазначені вузькі пори мають радіус, який щонайменше на 25 % менший за радіус ESAs (який вважається сферичним) до проникнення зазначених ESA через дані пори. [0091] Термін "вузький", уживаний стосовно пори, означає, що радіус пори значно, як правило, щонайменше на 25 % менший за радіус структури, яку тестують на її здатність проходити через пору. Необхідна різниця, як правило, повинна бути більшою для більш вузьких пор. Отже, використання 25 % ліміту достатньо підходить для діаметра >150 нм, тоді як вимога >100 % різниці більше підходить для більш дрібних систем, наприклад, із діаметром < 50 нм. Для діаметрів приблизно 20 нм часто необхідна різниця діаметра агрегату, яка становить щонайменше 200 %. [0092] Термін "напівпроникний", уживаний стосовно бар'єра, означає, що розчин може проходити через трансбар’єрні отвори, тоді як суспензія неадаптованих агрегатів (достатньо великих для вживання вищенаведеного визначення "вузьких" пор) не може. Традиційні ліпідні везикули (ліпосоми), отримані з будь-якого звичайного фосфатидилхоліну в гелевій ламелярній фазі або ж із будь-якої біологічної суміші фосфатидилхолін/холестерин 1/1 моль/моль, або ж порівняно великих олійних краплях, усі з яких мають зазначений відносний діаметр, являють собою три приклади зазначених неадаптованих агрегатів. [0093] Термін "стабільний" означає, що тестовані агрегати не змінюють діаметр спонтанно або неприйнятним чином при механічній напрузі, пов'язаній із переносом (наприклад, під час проходження через напівпроникний бар'єр), що найчастіше означає тільки фармацевтично прийнятною мірою. 20-40 % зміна зазвичай вважається прийнятною; зменшення в два рази або подвоєння діаметра агрегату являє собою межу, і більша зміна діаметра, як правило, неприйнятна. Як альтернативу й дуже підходящим чином, зміну діаметра агрегату, яка виникає в результаті проходження через пори під тиском, використовують для оцінки стабільності системи; потім використовують такі ж критерії, як і для "вузьких" пор із відповідними змінами. Для отримання правильного значення зміни діаметра агрегатів може бути необхідною поправка на ефекти потоку/закрутки. Дані процедури більш докладно описані в публікаціях заявника в Cevc et. al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564: 21-30. [0094] Таким чином, неруйнівне проходження ультрадеформованих змішаних ліпідних агрегатів через вузькі пори в напівпроникному бар'єрі показує високу адаптованість агрегатів. Якщо радіус пор у два рази менший за середній радіус агрегатів, агрегат повинен змінювати свою форму і відношення поверхні до об'єму щонайменше на 100 % для проходження через бар'єр без розпаду. Легка і оборотна зміна форми агрегату неминуче передбачає високу деформованість агрегатів і вимагає великої адаптації відношення поверхні до об'єму. Зміна відношення поверхні до об'єму по суті передбачає: a) високу об'ємну стискуваність, наприклад, у випадку компактних крапель, що містять речовину, яка відмінна від і не змішується з суспендуючою рідиною; b) високу проникність агрегатів через мембрани, наприклад, у випадку везикул, які не обмінюються рідиною між внутрішнім і зовнішнім об'ємом везикули. [0095] Везикули або ESA згідно з даним винаходом мають "адаптованість", яку можна оцінити з використанням наступного способу: 1) вимірюють потік (ja) суспензії агрегату або ESA через напівпроникну мембрану (наприклад, гравіметрично) для різних трансбар’єрних тисків, які викликають перенос (Δp); 2) розраховують залежність проникаючої здатності через бар'єр від тиску P для суспензії шляхом ділення кожної виміряної величини потоку на відповідне значення 20 UA 108478 C2 5 10 15 тиску: P(Δp) = ja(Δp)/Δp; 3) спостерігають співвідношення кінцевого й початкового діаметра везикули 2 rves(Δp)/2 rves,0 (наприклад, шляхом динамічного розсіювання світла), де 2 r ves(Δp) являє собою діаметр везикули після проходження через напівпроникний бар'єр, викликуваного Δp, і 2 rves,0 являє собою початковий діаметр везикули, і за необхідності роблять поправки на ефекти потоку; і 4) порівнюють обидва набори даних P(Δp) відносно з r ves(Δp)/rves,0 з визначенням співіснуючого діапазону для високої адаптованості і стабільності агрегатів. [0096] Також є підходящою, але не обов'язковою, параметризація експериментальних даних проникаючої здатності в рамках наближення Максвелла відносно необхідного значення тиску p* і відносно максимального значення проникаючої здатності Pmax. Можна сумувати всі "внески" в рушійну енергію агрегатів (енергія/енергії деформації, теплова енергія, робота зрушення і т.д.) в одну загальну енергію. Потім може бути взятий рівноважний ступінь заповнення енергетичних рівнів агрегату для відповідності розподілу Максвелла. У остаточному підсумку роблять висновок про те, що всі агрегати з загальною енергією, більшою за енергію активації, E f E A, проникають через бар'єр. Потім визначають імовірність проходження через пори для зазначених агрегатів за допомогою наступної формули, де e являє собою безрозмірні одиниці енергії активації EA агрегатів:  1  Pe   1  erf   e   20 25 30 35 40 45 50 55 4  1  exp  e  e [0097] Отже, можна представляти проникаючу здатність даної суспензії відносно бар'єра у вигляді функції тиску, що викликає перенос, за допомогою наступної формули, де Pmax являє собою максимально можливу проникаючу здатність відносно даного бар'єра (для агрегатів із нульовим опором переносу дана проникаюча здатність ідентична проникаючій здатності потоку суспендуючого середовища), і p* являє собою регульований параметр, який описує чутливість до тиску й, таким чином, опір переносу, тестованої системи (для бар'єрів із фіксованим радіусом пор дана чутливість являє собою функцію тільки властивостей агрегату; для невзаємодіючих часток над чутливістю переважає адаптованість агрегатів, що дозволяє зробити припущення, що aa пропорційна 1/p*    p*     4p *  exp p *   P(p)  pmax  1  erf   p   p  p        [0098] Інші способи тестування деформованості та адаптованості, які можуть бути використані для одержання характеристик композицій згідно з даним винаходом, наведені, наприклад, у публікаціях заявок на патент США 2004/0071767 і 2004/0105881, кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання так, якби вона була повністю викладена в даному описі. 4.5 СПОСОБИ ВВЕДЕННЯ/ЛІКУВАННЯ [0099] У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіполіпідемією, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, які включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше один фосфоліпід і одну нейонну поверхнево-активну речовину. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіполіпідемією, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, що включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка складається по суті з щонайменше одного фосфоліпіду і однієї нейонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія і можливо буферів, антиоксидантів, консервантів, мікробіоцидів, протимікробних речовин, пом'якшуючих речовин, співрозчинників і/або загущувачів. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіполіпідемією, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, які включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка складається з щонайменше одного фосфоліпіду і однієї нейонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія і одного або більше з наступних речовин: буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, протимікробні речовини, пом'якшуючі речовини, співрозчинники й загущувачі. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування розладів, 21 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов'язаних із запаленням, астми, бронхоспазму, атеротромботичних серцевосудинних розладів, венозних тромботичних розладів, болю, дисменореї, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, метаболізму жирних кислот, токсичності, викликаної металами, або іншої токсичності, хвороби Альцгеймера, подагри або дегенерації жовтої плями, такої як AMD, або грибкової інфекції, які включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше один фосфоліпід і одну нейонну поверхнево-активну речовину, при цьому зазначена фармацевтична композиція секвеструє органічну речовину при введенні. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування розладів, пов'язаних із запаленням, астми, бронхоспазму, атеротромботичних серцевосудинних розладів, венозних тромботичних розладів, болю, дисменореї, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, метаболізму жирних кислот, токсичності, викликаної металами, або іншої токсичності, хвороби Альцгеймера, подагри або дегенерації жовтої плями, такої як AMD, або грибкової інфекції, які включають введення суб’єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка по суті складається зі щонайменше одного фосфоліпіду і однієї нейонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія і можливо буферів, антиоксидантів, консервантів, мікробіоцидів, протимікробних речовин, пом'якшуючих речовин, співрозчинників і/або загущувачів, при цьому зазначена фармацевтична композиція секвеструє органічну речовину при введенні. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування розладів, пов'язаних із запаленням, астми, бронхоспазму, атеротромботичних серцевосудинних розладів, венозних тромботичних розладів, болю, дисменореї, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, метаболізму жирних кислот, токсичності, викликаної металами, або іншої токсичності, хвороби Альцгеймера, подагри або дегенерації жовтої плями, такої як AMD, або грибкової інфекції, які включають введення суб’єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка складається зі щонайменше одного фосфоліпіду і однієї нейонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія і одного або більше з наступних речовин: буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, протимікробні речовини, пом'якшуючі речовини, співрозчинники і/або загущувачі, при цьому зазначена фармацевтична композиція секвеструє органічну речовину при введенні. 4.6. УПАКОВКИ [0100] У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропонована фармацевтична упаковка або набір, який містить одну або більше ємностей, заповнених складом згідно з даним винаходом, та інструкції з введення зазначеного складу пацієнту або суб'єкту, який цього потребує, для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією. У деяких варіантах реалізації склад містить один або більше фосфоліпідів і одну або більше поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах реалізації склад не містить неліпідного не поверхнево-активного фармацевтично активного агента, на який отриманий дозвіл на застосування або дозвіл контролюючого органу в будь-якій країні, для лікування розладів, пов’язаних із дефіцитами жирних кислот, метаболізмом жирних кислот, гіпертригліцеридемією і гіперхолестеринемією, або іншого розладу з перерахованих вище. У різних варіантах реалізації ємність містить склад, приготований у вигляді суспензії, емульсії, гелю, крему, лосьйону, спрею, плівкоутворювального розчину або лаку. Згідно з даним винаходом запропоновані упаковки або набори, які можна застосовувати в будь-якому з вищеописаних способів. 5. ПРИКЛАДИ 5.1 Приклад 1: Приклади складів [0101] Наступні типові склади для місцевого застосування можуть бути отримані згідно з наступною методикою: 1. Отримання органічної фази, яка містить усі ліпофільні наповнювачі Органічну фазу отримують шляхом зважування ліпіду, поверхнево-активної речовини, будьяких додаткових ліпофільних наповнювачів у підходящі ємності з наступним змішуванням даних компонентів із одержанням оптично ізотропної фази, яка з'являється у вигляді прозорого розчину. У ході змішування органічна фаза буде нагріватися, але температура не повинна підвищуватися вище 45 °C. 2. Отримання водної фази Водну фазу отримують шляхом зважування неліпофільних компонентів і води, яка служить як розчинник, у підходящі ємності, а потім шляхом змішування даних компонентів із отриманням прозорого розчину. У ході змішування температура буде підвищуватися до 40 °C. 3. Отримання концентрованого проміжного продукту шляхом змішування обох фаз Ізотропну органічну фазу й прозору водну фазу змішують при перемішуванні в підходящій посудині. До і в ході змішування температуру обох фаз необхідно підтримувати від 35 °C до 22 UA 108478 C2 5 10 45 °C. Отриманий проміжний продукт механічно гомогенізують при 40 °C. Перед початком гомогенізації тиск у посудині знижують до -0,08 МПа. Необхідний середній розмір носія, як правило, досягають через 10 хвилин гомогенізації. Під час отримання концентрованого проміжного продукту необхідно ретельно контролювати три параметри процесу: температуру, швидкість циркуляції гомогенізатора й загальний час обробки. 4. Отримання кінцевого нерозфасованого готового продукту шляхом змішування концентрованого проміжного продукту з буфером для розведення. Концентрований проміжний продукт розбавляють буфером для розведення до заданої кінцевої концентрації. Суміш обережно перемішують у змішувачі при 20 °C до гомогенного стану. [0102] У Таблиці 8 наведені кількості поверхнево-активної речовини і ліпідів та інших наповнювачів у складах трансферсом, зазначені у вигляді відсотка від загальної кількості складу. 15 ТАБЛИЦЯ 8: Переважні склади Таблиця 8A У даній таблиці наведений перелік відносних кількостей кожного з компонентів переважних складів Ліпід мг/г 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 47,944 53,750 90,561 47,944 50,607 90,561 49,276 53,750 90,561 41,351 47,882 95,764 65,676 62,027 124,054 62,687 41,853 95,764 47,882 45,000 31,935 42,500 38,276 42,500 85,000 38,276 36,429 72,299 46,250 38,804 36,667 66,667 45,833 31,957 47,143 96,905 31,957 35,455 84,457 89,048 41,087 45,280 107,500 Поверхневоактивна ПротимікБуфер речовина мг/г робні агенти (pН 4-7,5) (від 1 до (0-10 мг/г) 10 мас.%) 42,056 4 5,000 31,250 4 5,000 79,439 4 5,000 42,056 5 5,000 44,393 5 5,000 79,439 5 5,000 43,224 6,5 5,000 31,250 6,5 5,000 79,439 6,5 5,000 48,649 4 5,000 37,118 4 5,000 74,236 4 5,000 24,324 5 5,000 22,973 5 5,000 45,946 5 5,000 32,313 6,5 5,000 43,147 6,5 5,000 74,236 6,5 5,000 37,118 6,5 5,000 45,000 6,5 5,000 58,065 5 5,000 42,500 6,5 5,000 51,724 4 5,000 42,500 4 5,000 85,000 4 5,000 51,724 5 5,000 48,571 5 5,000 97,701 5 5,000 46,250 6,5 5,000 46,196 6,5 5,000 33,333 6,5 5,000 23,333 4 5,000 41,667 4 5,000 38,043 4 5,000 42,857 5 5,000 88,095 5 5,000 38,043 5 5,000 54,545 6,5 5,000 100,543 6,5 5,000 80,952 6,5 5,000 48,913 4 5,000 39,720 4 5,000 62,500 4 5,000 Антиоксиданти (010 мг/г) Пом’якшуюча речовина, ( 050 мг/г) Інший ( 050 мг/г) Хелатуючий агент ( 0-25 мг/г) 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 30,000 0,000 0,000 15,000 15,000 30,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 15,000 30,000 0,000 30,000 0,000 30,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 30,000 30,000 15,000 30,000 30,000 10,000 30,000 30,000 0,000 20,000 30,000 30,000 30,000 25,000 30,000 36,510 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 15,000 0,000 36,510 15,000 30,000 0,000 30,000 15,000 20,000 30,000 10,000 0,000 0,000 30,000 25,000 20,000 30,000 0,000 30,000 30,000 36,510 0,000 30,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 23 UA 108478 C2 Продовження таблиці 8A У даній таблиці наведений перелік відносних кількостей кожного з компонентів переважних складів Ліпід мг/г 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 99 98 100 101 102 103 104 105 77,243 45,280 90,561 47,944 50,607 107,500 47,944 46,364 46,364 46,098 43,537 45,000 59,492 39,054 35,854 50,000 38,571 41,954 42,632 46,098 39,721 44,198 46,453 51,221 54,167 66,440 66,440 66,440 40,000 40,000 40,000 40,000 40,000 40,000 66,440 66,440 40,000 40,000 44,444 66,440 54,000 50,000 48,611 46,575 46,575 46,575 50,000 94,444 46,712 48,889 39,721 90,000 68,700 71,460 71,460 71,460 71,460 46,575 46,575 54,643 39,72 90,00 Поверхневоактивна ПротимікБуфер речовина мг/г робні агенти (pН 4-7,5) (від 1 до (0-10 мг/г) 10 мас.%) 67,757 4 5,000 39,720 5 5,000 79,439 5 5,000 42,056 5 5,000 44,393 5,5 5,000 62,500 5,5 5,000 42,056 5,5 5,000 38,636 4 5,000 38,636 4 5,000 43,902 5 5,000 41,463 5 5,000 45,000 5 5,000 30,508 6,5 5,000 45,946 6,5 5,000 34,146 6,5 5,000 40,000 6,5 5,000 51,429 6,5 5,000 50,546 6,5 5,000 47,368 6,5 5,000 43,902 6,5 5,000 50,279 6,5 5,000 50,802 6,5 5,000 51,047 6,5 5,000 43,779 6,5 5,000 43,333 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 50,000 6,5 5,000 50,000 6,5 5,000 50,000 5,5 0,000 50,000 6,5 5,000 50,000 6,5 5,000 50,000 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 50,000 5,5 0,000 50,000 5,5 5,000 55,556 5,5 5,000 23,560 5,5 5,000 36,000 4 5,000 40,000 4 5,000 38,889 4 5,000 38,425 4 5,000 38,425 4 5,000 38,425 4 5,000 40,000 4,5 5,000 75,556 4 5,000 38,288 4 5,000 39,111 4 5,000 50,279 6,5 5,000 0,000 6,5 5,000 8,500 7,5 5,000 4,720 7,8 5,000 4,720 7,8 5,000 4,720 7,8 0,000 4,720 7,8 0,000 38,425 4 0,000 38,425 4 0,000 30,357 4 5,000 50,279 6,5 5,000 6,5 5,000 Антиоксиданти (010 мг/г) Пом’якшуюча речовина, ( 050 мг/г) Інший ( 050 мг/г) Хелатуючий агент ( 0-25 мг/г) 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 15,000 30,000 0,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 50,000 50,000 50,000 50,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 15,000 20,000 30,000 10,000 0,000 0,000 30,000 25,000 20,000 30,000 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 36,510 35,000 15,000 15,000 35,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 24 UA 108478 C2 Продовження таблиці 8A У даній таблиці наведений перелік відносних кількостей кожного з компонентів переважних складів Ліпід мг/г 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 46,57 46,75 54,64 46,364 46,364 46,098 43,537 45,000 59,492 39,054 35,854 50,000 38,571 41,954 42,632 46,098 39,721 44,198 46,453 51,221 54,167 66,440 66,440 66,440 Поверхневоактивна ПротимікБуфер речовина мг/г робні агенти (pН 4-7,5) (від 1 до (0-10 мг/г) 10 мас.%) 38,425 4 38,425 4 30,357 4 38,636 4 5,000 38,636 4 5,000 43,902 5 5,000 41,463 5 5,000 45,000 5 5,000 30,508 6,5 5,000 45,946 6,5 5,000 34,146 6,5 5,000 40,000 6,5 5,000 51,429 6,5 5,000 50,546 6,5 5,000 47,368 6,5 5,000 43,902 6,5 5,000 50,279 6,5 5,000 50,802 6,5 5,000 51,047 6,5 5,000 43,779 6,5 5,000 43,333 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 23,560 6,5 5,000 Антиоксиданти (010 мг/г) 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 Пом’якшуюча речовина, ( 050 мг/г) 30,000 0,000 15,000 30,000 0,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 Інший ( 050 мг/г) Хелатуючий агент ( 0-25 мг/г) 25,000 20,000 30,000 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 Таблиця 8B У таблиці наведений перелік конкретних компонентів складів, перерахованих вище Поверхневоактивна Буфер речовина Склад Ліпід 1-4 Сфінгомієлін, наприклад, головного мозку Tween 80 Лактат 5-7 Сфінгомієлін, лауроїл Brij 98 Ацетат 8-12 Фосфатидилхолін + Фосфатидилгліцерин Brij 98 Фосфат 13-16 Фосфатидилхолін + фосфатидилінозит Span 20 Ацетат 17-18 Фосфатидилхолін + фосфатидна кислота Tween 80 Фосфат 19 Фосфатидилхолін + фосфатидна кислота Brij 98 + Tween 80 Фосфат 20 Фосфатидилхолін + фосфатидна кислота Span 20 + Tween 80 Фосфат 21 Фосфатидилхолін 22 Фосфатидилхолін 23-28 Фосфатидилхолін Кремофор + Span 20 Кремофор + Tween 80 Кремофор 29-30 Фосфатидилетаноламін Tween 80 ПротиПом'якшуюча Хелатуючий мікробна Антиоксиданти речовина агент речовина Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт Гліцерин EDTA парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт Гліцерин EDTA парабен натрію (0,500) Бензиловий спирт або HTHQ Гліцерин EDTA парабен Бензиловий спирт або HTHQ Гліцерин EDTA парабен Бензиловий спирт або BHT Гліцерин EDTA парабен Бензиловий спирт або BHT Гліцерин EDTA парабен Бензиловий спирт або BHT Гліцерин EDTA парабен Інший Етанол Етанол Етанол Етанол Етанол Етанол Етанол Лактат Тимеросал BHA Гліцерин EDTA Етанол Лактат Тимеросал BHA Гліцерин EDTA Етанол Лактат Тимеросал Гліцерин EDTA Етанол Фосфат Тимеросал BHA BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) Гліцерин EDTA Етанол 25 UA 108478 C2 Продовження таблиці 8B У таблиці наведений перелік конкретних компонентів складів, перерахованих вище Склад Ліпід 31 Фосфатидилетаноламін 32 Фосфатидилгліцерин 33-37 Фосфатидилгліцерин Поверхневоактивна Буфер речовина Brij 98 + Tween 80 Фосфатидилгліцерин Антиоксиданти Тимеросал BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий BHT спирт або парабен Бензиловий BHT Ацетат спирт або парабен Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Пропіонат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) Фосфат Тимеросал метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий Ацетат спирт або BHT парабен Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) Ацетат метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) Бензалконію Фосфат метабісульфіт хлорид натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) Бензалконію Фосфат метабісульфіт хлорид натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) Ацетат метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Ацетат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Ацетат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHA (0,200) Ацетат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Ацетат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Кремофор + Ацетат Brij 98 Brij 98 38-40 Фосфатидилетаноламін Кремофор 41-47 Фосфат Протимікробна речовина Tween 80 48-50 Фосфатидилсерин Brij 98 51-58 Фосфатидилгліцерин Brij 98 59-68 Фосфатидилхолін Tween 80 69-71 Фосфатидилхолін Brij 98 72-73 Фосфатидилхолін Tween 80 74 Фосфатидилхолін Tween 80 75 Фосфатидилхолін Tween 80 76 Фосфатидилхолін Brij 98 77 Фосфатидилхолін Tween 80 78 Фосфатидилхолін Brij 98 79 Фосфатидилхолін Brij 98 80 Фосфатидилхолін Tween 80 81 Фосфатидилхолін Tween 80 82-83 Фосфатидилхолін Tween 80 84-88 Фосфатидилхолін Tween 80 89 Фосфатидилхолін Tween 80 26 Пом'якшуюча Хелатуючий Інший речовина агент Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол UA 108478 C2 Продовження таблиці 8B У таблиці наведений перелік конкретних компонентів складів, перерахованих вище Поверхневоактивна Буфер речовина Склад 90-93 Tween 80 Фосфат Фосфатидилхолін Tween 80 Фосфат Фосфатидилхолін Tween 80 Фосфат Фосфатидилхолін Tween 80 Ацетат 104 Фосфатидилхолін Tween 80 Фосфат 105 Фосфатидилхолін 106-108 Фосфатидилхолін Tween 80 Фосфат 109-116 Фосфатидилгліцерин і лізофосфоліпід Brij 98 Ацетат 117-126 Фосфатидилхолін і лізофосфоліпід Tween 80 Фосфат 127-129 25 Фосфатидилхолін 101-103 20 Ацетат 99-100 15 Tween 80 97-98 10 Фосфатидилхолін 94-96 5 Ліпід Фосфатидилхолін і лізофосфоліпід Brij 98 Фосфат Фосфат Протимікробна речовина Бензиловий спирт або парабен Бензиловий спирт або парабен Бензиловий спирт або парабен Антиоксиданти BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий спирт або BHT парабен Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Пом'якшуюча Хелатуючий Інший речовина агент Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол EDTA Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол EDTA Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Приклад складу 1 [0103] Склад 1 містить сфінгомієлін (головного мозку) (47,944 мг/г) як ліпід, Tween 80 (42,056 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 2 [0104] Склад 2 містить сфінгомієлін (головного мозку) (53,750 мг/г) як ліпід, Tween 80 (31,250 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (15,000 мг/г). Приклад складу 3 [0105] Склад 3 містить сфінгомієлін (головного мозку) (90,561 мг/г) як ліпід, Tween 80 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 4 [0106] Склад 4 містить сфінгомієлін (головного мозку) (47,944 мг/г) як ліпід, Tween 80 (42,056 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 5 27 UA 108478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0107] Склад 5 містить сфінгомієлін лауроїл (50,607 мг/г) як ліпід, Brij 98 (44,393 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (10,000 мг/г). Приклад складу 6 [0108] Склад 6 містить сфінгомієлін лауроїл (90,561 мг/г) як ліпід, Brij 98 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 7 [0109] Склад 7 містить сфінгомієлін лауроїл (49,276 мг/г) як ліпід, Brij 98 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 8 [0110] Склад 8 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (53,750 мг/г) як ліпід, Brij 98 (31,250 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г) і EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент. Приклад складу 9 [0111] Склад 9 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (90,561 мг/г) як ліпід, Brij 98 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 10 [0112] Склад 10 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (41,351 мг/г) як ліпід, Brij 98 (48,649 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 11 [0113] Склад 11 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (47,882 мг/г) як ліпід, Brij 98 (37,118 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 12 [0114] Склад 12 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (95,764 мг/г) як ліпід, Brij 98 (74,236 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 13 [0115] Склад 13 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (66,676 мг/г) як ліпід, Span 20 (24,324 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г), HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (25,000 мг/г). Приклад складу 14 [0116] Склад 14 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (62,027 мг/г) як ліпід, Span 20 (22,973 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 15 [0117] Склад 15 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (124,054 мг/г) як ліпід, Span 20 (45,946 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г) і EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент, і етанол (36,510 мг/г). Приклад складу 16 [0118] Склад 16 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (62,687 мг/г) як ліпід, Span 20 (32,313 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин 28