Аміди 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-ілтіоацетатної кислоти, які виявляють протисудомну активність

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до біологічно активних сполук, а саме амідів 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, що проявляють протисудомну активність. Синтезовані сполуки загальної формули: , де R=С6Н5; R1=H або R=С6Н5; R1=С6Н5, які виявляють протисудомну активність. UA 105227 C2 (12) UA 105227 C2 UA 105227 C2 5 10 15 20 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до біологічно активних сполук, а саме амідів 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, що виявляють протисудомну активність. Пошук нових синтетичних протисудомних засобів є актуальною проблемою сучасної фармації. За даними ВООЗ, відмічається зростання питомої ваги епілепсії в загальній структурі захворювань нервової системи від 0,5 % до 0,8-1,2 %. Для лікування хворих використовуються препарати, які, незважаючи на високу ефективність, характеризуються низкою недоліків, перш за все побічними ефектами. Це значно знижує їх цінність і ставить перед науковцями задачу цілеспрямованого пошуку нових ефективних ліків. Аналогами заявлених сполук за фармакологічною дією є вальпроєва кислота, яка входить до складу багатьох протиепілептичпих препаратів ("АЦЕДИПРОЛ", "ЭНКОРАТ ХРОНО", "ДЕПАКИН", "КОНВУЛЕКС" та інші.) [1]. До недоліків препаратів вальпроєвої кислоти можна віднести ряд побічних ефектів (тератогенна, гепатотоксична дії, гематологічні порушення), які знижують їх терапевтичну цінність. В основу винаходу поставлена задача створення нових хімічних сполук амідів 5феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти - з вираженою протисудомною дією. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу амідів 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2іл-тіоацетатної кислоти загальної формули: , де R = С6Н5; R1=H або R = С6Н5; R1=C6H5, які виявляють протисудомну активність. Заявлені сполуки одержують реакцією взаємодії 5-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4оксадіазолу з амідами хлорацетатної кислоти відповідно до схеми: 2 3 1 25 30 35 40 . До розчину 5-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолу в метанолі при перемішуванні додають калію гідроксид. Після цього додають розчин аміду хлорацетатної кислоти у метанолі. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом години. Після закінчення реакції реакційну суміш упарюють досуха. Осад відфільтровують, висушують. Перекристалізовують з етанолу. Отримані цільові продукти є білими кристалічними речовинами з чіткими температурами плавлення. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1 Одержання заявленої сполуки - аніліду 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти при R = С6Н5.; R1=H (Сполука І) До розчину 0,01 моль (2,08 г) 5-феноксиметил-2-меркапто-1,3,4-оксадіазолу в 50 мл метанолу при перемішуванні додають 0,015 моль (0,84 г) калію гідроксиду. Після цього додають розчин 0,01 моль (1,70 г) аніліду хлорацетатної кислоти в 30 мл метанолу. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом години. Після закінчення реакції реакційну суміш упарюють досуха. Сухий залишок розтирають у 150 мл води, осад відфільтровують, висушують. Перекристалізовують з етанолу. Вихід 2,22 г (65 %) Тпл. 75-76 °C. Бруто-формула: С17Н15N3O3S. Розраховано: N, % - 12,31; S, % - 9,39. Знайдено: N, % - 12,52; S, % - 9,41. 1 UA 105227 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Спектр ЯМР Н , м. ч.: 4,20 (2Н, с, SCH2); 5,20, (2Н, с, ОСН2); 10,15, (1Н, c, CONH); Ar-Н (феноксиметильного залишку) 7,75, д, 2Н; 7,28, т, 2Н; 7,05, т, 1Н; 7,05, д, 211; 7,15-7,68, 3Н, м. Приклад 2 За аналогічною схемою при використанні дифеніламіду хлорацетатної кислоти отримують дифеніламід 5-феноксиметил-1,3,4-оксадіазол-2-іл-тіоацетатної кислоти при R=С6H5; R1= С6Н5 (Сполука II) Вихід 2,41 г (73 %) Тпл. 69-70 °C. Бруто-формула: С25Н25N3O3S. Розраховано: N, % - 9,39; S, % - 7,16. Знайдено: N, % - 9,52; S, % - 7,22. 1 Спектр ЯМР Н , м. ч.: 4,20 (2Н, с, SCH2); 5,40, (2Н, с, ОСН2); Аr-Н (феноксиметильного залишку) 7,35-7,20, м, 12Н; 7,15-6,95, м, 3Н. Приклад 3 Вивчення протисудомної дії заявлених сполук проводили на дослідних тваринах білих мишах-самцях масою 14-20 г. Всі тварини було поділено на групи (від 5 до 9 мишей у кожній групі). Мишам першої групи вводили підшкірно тіосемікарбазид (контроль) у дозі 25 мг/кг, що становить ED97. [2], мишам інших груп вводили внутрішньоочеревинно заявлені сполуки у дозах 100 мг/кг (1/30 ЛД50) у вигляді тонкої водної суспензії, яку стабілізували Твіном-80, через 30 хвилин після чого вводили підшкірно тіосемікарбазид у зазначеній дозі (25 мг/кг). Антагонізм із тіосемікарбазидом оцінювався за здатністю субстанцій попереджувати розвиток судом у мишей. Оцінка протисудомної дії проводилась за латентним періодом першого судомного нападу, тяжкістю судом, часом загибелі та летальністю. Інтенсивність судом оцінювали в балах: 1 здригання, 2 - манежний біг, 3 - клонічні напади, 4 - тоніко-клонічні судоми з боковим положенням, 5 - тонічна екстензія, 6 - тонічна екстензія, що призводить до загибелі [3]. Заявлені сполуки порівнювали за протисудомною активністю з вальпроєвою кислотою [4, 5] (Депакін, Sanofi, Франція), яку вводили внутрішньошлунково [6] у дозах 100 мг/кг та 300 мг/кг. Результати досліджень наведені у таблиці. Як свідчать дані табл., вальпроєва кислота в дозі 100 мг/кг була недостатньо ефективною, оскільки не збільшувала латентний період судом, не зменшувала їх тяжкість і летальність. Єдиними проявами її захисної дії було зменшення кількості мишей із іонічними нападами (на 20 %), зростання часу загибелі тварин в 1,58 разу. У дозі 300 мг/кг захисний ефект вальпроєвої кислоти збільшувався, що виражалося у вірогідному зростанні латентного періоду судом в 1,73 рази і зменшенні їх тяжкості в середньому на 1,32 бали, а також у зменшенні кількості мишей із клонічними та тонічними нападами на 20 % (зі 100 % у контролі до 80 %) і летальності (зі 100 % у контролі до 80 %, р