Спосіб синтезу агомелатину

Реферат: Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І): NHCOMe MeO . (I) UA 106195 C2 (12) UA 106195 C2 UA 106195 C2 Даний винахід стосується нового способу промислового синтезу агомелатину, або N-[2-(7метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, формули (І): NHCOMe MeO 5 10 15 20 25 30 35 , (I) Агомелатин, або N-[2-(7-мeтокcи-1-нaфтил)eтил]aцeтaмiд, має цінні фармакологічні властивості. Дійсно, він має подвійні характеристики, являючись, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншого боку, антагоністом рецептора 5-НТ2C. Ці властивості забезпечують його активний вплив на центральну нервову систему та, зокрема, під час лікування глибокої депресії, сезонного афективного розладу, порушень сну, серцево-судинної патології, патології травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, порушень апетиту та ожиріння. Агомелатин, його одержання та застосування у терапевтиці були описані у Європейських патентах ЕР 0 447 285 та ЕР 1 564 202. Зважаючи на фармацевтичну цінність цієї сполуки, виключно важливою задачею було її одержання, використовуючи ефективний спосіб промислового синтезу, що може бути легко відтворений у промисловому масштабі і забезпечує агомелатин у хорошому виході і з високим ступенем чистоти. Опис патенту ЕР 0 447 285 розкриває одержання агомелатину у вісім етапів, починаючи з 7метокси-1-тетралону, із середнім виходом менше ніж 30 %. Відповідно до опису патенту ЕР 1 564 202, Заявник розробив новий, значно більш ефективний і втілюваний у промисловому масштабі спосіб синтезу у всього чотири етапи, що дає можливість одержати агомелатин з високою можливістю відтворення у добре визначеній кристалічній формі. Однак, пошук нових шляхів синтезу, особливо починаючи з вихідних матеріалів, які коштують менше, ніж 7-метокси-1-тетралон, є досі актуальним. Заявник продовжив свої дослідження і розробив новий спосіб синтезу агомелатину, починаючи з 3-метоксіаценафтохінону: цей новий вихідний матеріал має перевагу в тому, що він є простим, легко одержуваним у великих кількостях з меншими витратами. 3Метоксіаценафтохінон, крім того, є переважним тому, що має нафталенову кільцеву систему у своїй структурі, що дозволяє уникнути включення етапу ароматизування в процес синтезу, етапу, що завжди є проблематичним з промислової точки зору. Цей новий спосіб, до того ж, дозволяє одержати агомелатин з можливістю відтворення і без необхідності у важкому очищенні, з чистотою, що є сумісною з його застосуванням як фармацевтичне активного інгредієнта. Більш конкретно, даний винахід стосується способу промислового синтезу сполуки формули (І): NHCOMe MeO , (I) який відрізняється тим, що 3-метоксіаценафтохінон формули (II) O O MeO 40 (II) піддають реакції у присутності сильної основи для одержання сполуки формули (III): 1 UA 106195 C2 O HO O MeO , (III) яку піддають амінуванню для одержання сполуки формули (IV): O H2 N O MeO , (IV) яку піддають дії відновлювальної системи для одержання сполуки формули (V): NH2 MeO 5 10 15 20 25 30 35 40 , (V) яку послідовно піддають дії ацетату натрію і потім оцтового ангідриду для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої сполуки. Сполука формули (II) може бути одержана кваліфікованим в даній галузі фахівцем за допомогою звичайних хімічних реакцій та/або реакцій, розкритих в літературі. Переважно, перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (III) відповідно до даного винаходу проводять, використовуючи NaNH2, ((CH3)3-Si)2NLi (LiHMDS) або ((CH3)3-Si)2NNa (NaHMDS). Реакцію амінування переважно проводять, використовуючи NH 4Cl і пропілфосфоновий ангідрид. Як відновлювальній системі у перетворенні сполуки формули (IV) у сполуку формули (V), відповідно до даного винаходу, перевагу віддають L1A1H 4 або парі ВН3, ТГФ/АlСl3. Даний спосіб є особливо цінним з наступних причин: - він дає можливість одержати сполуку формули (І) у промисловому масштабі з відмінним виходом, починаючи з простого, дешевого вихідного матеріалу; - він дає можливість уникнути реакції ароматизації, оскільки нафталенова кільцева система присутня у вихідному субстраті; - нарешті, сполука формули (І) має, з можливістю відтворення, характеристики кристалічної форми, розкритої в описі патенту ЕР 1 564 202. Сполука формули (IV), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є новою і корисною як проміжна сполука синтезу агомелатину, коли її піддають реакції відновлення, а потім реакції з'єднання з оцтовим ангідридом. Наступні приклади ілюструють даний винахід, але жодним чином не обмежують його. Приклад 1: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід Стадія А: (7-метокси-1-нафтил)(оксо)оцтова кислота В реакторі 4 мг 18-краун-6-ефір і потім 230 мг NaNH послідовно вміщують у суспензію 100 мг 3-метоксіаценафтохінону в 1 мл ДМСО. Суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Потім додають воду (2 мл), з наступним додаванням 2N НСl розчину (3 мл). Після двох екстрагувань етилацетатом розчинники висушують над Na2SO4 і потім випаровують для одержання вказаного у заголовку продукту у формі твердої речовини жовтого кольору з виходом 88 % і хімічною чистотою більше ніж 94 %. Точка плавлення: 99 °C. Стадія В: 2-(7-метокси-1-нафтил)-2-оксоацетамід В реакторі 1 г сполуки, одержаної на Стадії А, вміщують у 30 мл ацетонітрилу і потім додають 4,39 г пропілфосфонового ангідриду і 438 мг NH 4Cl і, в кінці додавання, 3,8 мл діізопропіламіну при температурі навколишнього середовища. Розчин перемішують протягом 4 годин під воднем, розчинники потім випаровують, залишок додають у насичений водний NaCl розчин і проводять екстрагування етилацетатом. Розчинники потім висушують над Na 2SO4 і 2 UA 106195 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 потім випаровують для одержання вказаного у заголовку продукту у формі твердої речовини оранжевого кольору з виходом 80 % і з хімічною чистотою 90 %. Точка плавлення: 112 °C. Стадія С: 2-(7-метокси-1-нафтил)етанамін 480 мг сполуки, одержаної на Стадії В, розчиненої в ТГФ (20 мл), вміщують в реактор, з наступним додаванням 2 екв. АlСl 3 і, нарешті, повільно, 6 екв. ВН3.THF розчину, і реакційну суміш перемішують протягом 2,5 годин. Потім додають воду (12 мл), з наступним додаванням 25 мл 1N розчину гідроксиду натрію із 800 мг твердого гідроксиду натрію, і проводять три екстрагування метил-трет-бутиловим ефіром (20 мл). Розчинники потім висушують над Na2SO4 і потім випаровують для одержання вказаного у заголовку продукту у формі олії жовтого кольору з виходом 80 % і хімічною чистотою 95 %. Стадія D: N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід В реакторі, 5 г сполуки, одержаної на Стадії С, і 2 г ацетату натрію вміщують в етанол. Суміш перемішують, потім додають 2,3 г оцтового ангідриду, реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником і додають 20 мл води. Реакційній суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і одержаний осад відфільтровують, промивають сумішшю етанол/вода 35/65 для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 80 % і хімічною чистотою 99 %. Точка плавлення: 108 °C. Приклад 2: Визначення кристалічної форми сполуки N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, одержаної у Прикладі 1 Запис даних проводили з використанням дифрактометра високого розділення Bruker AXS D8 з наступними параметрами: 29 кутовий діапазон 3°-90°, крок 0,01° і 30 с за крок. Порошок N[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, одержаний у Прикладі 1, кладуть на опору передачі. Джерелом рентгенівського випромінювання є мідна труба (СuК1 = 1,54056 Å). Опора включає передній монохроматор (Ge(111) кристал) і твердотільний детектор з розділенням по енергії (MXP-D1, Moxtec-SEPH). Сполука є добре кристалізованою: ширина променя при піввисоті дорівнює приблизно 0,07° (2). Таким чином, були визначені наступні параметри: - кристалічна структура елементарного осередку: моноклінна; - параметри елементарного осередку: а = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å, с = 15,4796 Å,  = 108,667°; - просторова група: Р21/n; - кількість молекул в елементарному осередку: 8; 3 - об'єм елементарного осередку: Vелементарний осередок = 2746,742 Å ; 3 - щільність: d = 1,13 г/см . Приклад 3: Визначення за допомогою порошкової рентгенівської дифрактограми кристалічної форми N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду, сполуки, одержаної у Прикладі 1 Кристалічна форма сполуки, одержаної у Прикладі 1, характеризується наступною порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка вимірювалась із застосуванням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) і виражена на основі міжплощинної відстані d, кута Брегга 2-тета і відносної інтенсивності (вираженої як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): Кут 2-тета (°) 9,26 10,50 15,34 17,15 Міжплощинна відстань d(Å) 9,544 8,419 5,771 5,165 45 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) NHCOMe MeO 50 , (I) який відрізняється тим, що 3-метоксіаценафтохінон формули (II) 3 Інтенсивність (%) 23 13 24 100 UA 106195 C2 O O MeO (II) піддають реакції у присутності сильної основи для одержання сполуки формули (III): O HO O MeO , (III) яку піддають амінуванню для одержання сполуки формули (IV): O H2 N O MeO 5 , (IV) яку піддають дії відновлювальної системи для одержання сполуки формули (V): NH2 MeO 10 15 20 , (V) яку послідовно піддають дії ацетату натрію і потім оцтового ангідриду для одержання сполуки формули (І), яку виділяють у формі твердої сполуки. 2. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (III) проводять, використовуючи NaNH 2. 3. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що перетворення сполуки формули (IV) у сполуку формули (V) проводять, використовуючи пару ВН 3·ТНF/АlСl3. 4. Сполука формули (IV), вказана у п. 1, для застосування як проміжної сполуки в синтезі агомелатину. 5. Застосування сполуки формули (IV), вказаної у п. 4, в синтезі агомелатину. 6. Застосування сполуки формули (II), вказаної у п. 1, в синтезі агомелатину. 7. Застосування сполуки формули (III), вказаної у п. 1, в синтезі агомелатину. 8. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи зі сполуки формули (III), який відрізняється тим, що сполуку формули (III) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1 або 2. 9. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи зі сполуки формули (IV), який відрізняється тим, що сполуку формули (IV) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1 або 2. 10. Спосіб синтезу агомелатину за п. 1, починаючи зі сполуки формули (V), який відрізняється тим, що сполуку формули (V) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-3. 25 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4