Тверда лікарська форма, що містить інгібітор віл протеази

Реферат: Тверда дозована форма, яка включає інгібітор ВІЛ протеази, як діючу речовину, причому інгібітором ВІЛ протеази є дарунавір або його фармацевтично прийнятні похідні, причому кількість дарунавіру (в перерахунку на безводну основу) становить від 200 мг до 1000 мг, а також щонайменше один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, вибраних з групи, що включає: наповнювачі, дезінтегранти, лубриканти, ковзні речовини, плівкоутворювачі, пігменти, барвники, пластифікатори або їх комбінації. UA 109243 U (12) UA 109243 U UA 109243 U 5 10 15 Дана корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до твердої лікарської форми для перорального застосування, що містить інгібітор ВІЛ. Інгібітори протеази ВІЛ першого покоління мають серйозні побічні ефекти, високу токсичність, вимагають високої терапевтичної дози, є дорогими у виробництві, мають схильність викликати мутацію внаслідок набутої резистентності. Тому виникла необхідність у розробці другого покоління інгібіторів протеази ВІЛ. Дарунавір був розроблений з метою формування надійних взаємодій з ферментом протеази багатьох штамів ВІЛ. Дарунавір стійкий до мутацій, що викликають резистентність до інгібіторів протеази. Дарунавір не пригнічує жодну з 13 досліджених клітинних протеаз людини, Дарунавір завжди застосовують у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг) як засіб, що поліпшує його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами та їх комбінаціями, такими як Ралтегравір, Диданозин, Тенофовір, Абакавір, Емтрицитабін, Ламівудин, Ставудин, Зидовудин, Етравірин, Невірапін, Рилпівірин, Атазанавір, Індинавір, Саквінавір, Маравірок, Артеметер/люмефантрин та іншими. Дарунавір має наступну хімічну формулу та хімічну назву: NH2 O S N HO O H N O H O O O H 20 25 30 35 40 [(1S, 2R-3-[[(4-аміно-феніл)сульфоніл](2-метилпропіл)аміно]-2-гідрокси-1(фенілметіл)пропіл]карбамінової кислоти (3R, 3aS, 6aR)-гексагідрофуро [2,3-b]фуран-3-іловий ефір, або (1S, 2R, 3'R, 3'aS, 6'aR)-[3'-гексагідрофуро[2,3-b]-фураніл[3-(4-аміно бензолсульфоніл)ізобутіламіно]-1-бензил-2-гідроксипропіл]карбамат. Порошок від майже білого до блідо-коричневого кольору. Трохи гігроскопічний. Легко розчинний у хлороформі і в дихлорметані. Дарунавір має розчинність приблизно 0,15 мг/мл при 20 °C в солі етанолеату. Проявляє поліморфізм. Його молекулярна формула: C27H37N3O7S, його молекулярна вага: 547,664. Дарунавір застосовується для лікування ВІЛ-інфекції, є інгібітором протеази другого покоління, селективно інгібує розщеплення кодованих ВІЛ Gag-Pol поліпротеїнів в інфікованих клітинах, тим самим запобігаючи утворенню зрілих вірусних частинок. Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС 50 в межах 1,2-8,5 нМ (0,7-5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи Μ (А, В, С, D, Е, F, G) та групи О з ЕС50 в межах від 100 мкМ). Спосіб отримання дарунавіру та проміжних напівпродуктів описаний в публікаціях: WO/2003/106461, WO2011/073933, US8853430, ЕР2528923, US20120288563, ЕР2477992, ЕР2513116. У статті Ван Гізехем та інші, "Solid state characterization of the anti-HIV drag TMC114: interconversion of amorphous TMC114, TMC114 ethanolate and hydrate", описаний процес взаємоперетворень етаноляту, гідрату і аморфної форми ТМС114 ((3-[(4-amino 1 UA 109243 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 benzenesulfonyl)-isobutyl-amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl)-carbamic acid hexahydrofuro-[2,3b]furan-3-yl ester), - Eur J Pharm Sci. 2009 Dec. У статті Антоніо Мата-Марін, Глорія Уерта-Гарція та ін. повідомляється про проведення оцінювання ефективності дарунавіру в лікуванні ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, що вже до цього проходили курс лікування іншими препаратами. Пацієнти були набрані для лікування ВІЛінфекції з семи спеціалізованих центрів чотирьох штатів Мексики. Відібрані пацієнти мали вік старше 16 років і лікувалися раніше принаймні трьома класами антиретровірусних препаратів, включаючи інгібітори нуклеозидів зворотної транскриптази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, інгібітори протеази. В результаті досліджень виявлено, що дарунавір безпечний, добре переноситься і показує високі темпи вірусологічного придушення у хворих інфікованих ВІЛ-1, що вже мали досвід лікування. - 2015 Sep 24, (AIDS Research and Therapy 2015). У статті Кольбера А. та ін. повідомляються результати дослідження впливу комбінації дарунавіру/ритонавіру на вагітних жінок шляхом фізіологічно-фармакокінетичного моделювання. В результаті досліджень спостерігалося зменшення впливу дарунавіру на жінок під час вагітності, зниження впливу може бути компенсовано дозуванням 800/100 мг дарунавіру/ритона віру, двічі на добу, - Clin Pharmacokinet. 2015 Sep 14. У статті Моліна Жм., Хілл А. повідомляється про ефективну комбіновану терапію для ВІЛ/СНІДу, з застосуванням дарунавіру (ТМС114) та низької дози ритонавіру, вірусологічні і імунолоічні переваги у порівнянні зі стандартними методами медичної допомоги. Також розглядаються дані щодо фармакології, фармакокінетики, лікарських взаємодій і результатів клінічних випробувань дарунавіру, - Expert Opin Pharmacother, 2007 Aug. Відома фармацевтична композиція, що містить приблизно від 50 % до 90 % по вазі (вага/вага) гранул дарунавіру, які містять дарунавір (у формі його етаноляту) або його фармацевтично прийнятні солі або сольват, у дозуванні 800 мг, гіпромелозу 2910 мПа*15, і залишкову воду, а також близько 0,4 % до 0,6 % за вагою (вага/вага) магнію стеарату, від 2 % до 4 % поліпласдону XL-10, мікрокристалічну целюлозу, що виготовляється шляхом отримання грануляту дарунавіру, змішування грануляту з мікрокристалічною целюлозою та поліпласдоном XL-10, додавання змащуючої речовини - магнію стеарату, і перемішування, пресування суміші і, необов'язково, нанесення плівкового покриття, - WO2013/004816. Однак зазначена вище фармацевтична композиція є технологічно не досконалою. Задачею даної корисної моделі є створення технологічно вдосконаленого складу лікарського засобу у вигляді твердої дозованої форми, що містить інгібітор протеази ВІЛ, що при високій здатності до пресування та достатній міцності до роздавлювання має тривалість дезінтеграції таблеток, достатню для забезпечення вивільнення 80 % діючої речовини за 30 хвилин у всіх середовищах, вибраних для дослідження. Дана тверда фармацевтична дозована форма відрізняється тим, що містить дарунавір в аморфній формі, містить силіфіковану мікрокристалічну целюлозу (Prosolv HD 90) необов'язково в поєднанні з Avicel РН 102, містить від 1,7 % до 10,0 % відносно маси (вага/вага) Aerosil 200, містить близько 0,3 % відносно маси (вага/вага) магнію стеарату, містить Opadry II Orange 85F53007, який відрізняється тим, що включає до свого складу FD&C № 6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (15 %-18 %) (E110), FD&C №6/Sunset Yellow FCF Aluminum Lake (38 %-42 %) (E110). В одному з переважних варіантів даної корисної моделі задача вирішується тим, що розроблена тверда фармацевтична дозована форма містить дарунавір (аморфної форми) у кількості від близько 40 % до близько 49 % (мас./мас.), мікрокристалічну целюлозу від 0 % до близько 20 % (мас./мас.), силіфіковану мікрокристалічну целюлозу від близько 25 % до близько 50 % (мас./мас.), кремнію діоксид колоїдний безводний від близько 1,7 % до близько 10,0 % (мас./мас.), кросповідон від близько 2 % до близько 6 % (мас./мас.), магнію стеарат близько 0,3 % (мас./мас.) та необов'язково суміш для нанесення плівкового покриття Opadry II Orange 85F53007 у кількості від близько 1,5 % до близько 3 % (мас./мас.). В іншому варіанті здійснення даної корисної моделі задача вирішується тим, що композиція містить діючу речовину, дарунавір в аморфній формі, у фармакологічно ефективному дозуванні 400 мг або 600 мг та щонайменше один ексципієнт, вибраний з групи: наповнювач, дезінтегрант, лубрикант, ковзна речовина, плівкоутворювач, пігмент, барвник, пластифікатор або їх комбінації. Як наповнювачі дана фармацевтична композиція може містити: целюлозу мікрокристалічну; похідні целюлози; целюлозу мікрокристалічну силіфіковану (просолв (Prosolv); ацетат целюлози, Avicel PH, Vivapur, MicroceLac 100, Ludipress LCE, гідроксіетилцелюлозу або їх комбінації. 2 UA 109243 U 5 10 15 20 25 Як дезінтегранти дана фармацевтична композиція може містити: натрій крохмаль гліколят; натрій кроскармелозу, кросповідон (Crospovidone (Polyplasdone XL-10, Polyplasdone XL), Kollidon CL; Starch 1500 або їх комбінації. Як лубриканти дана фармацевтична композиція може містити: магнію стеарат; кальцію стеарат; тальк; касторову олію гідрогенізовану; гліцерину бегенат (Compritol 888); гліцерилмоностеарат; гліцерилпальмітостеарат; полоксамер; поліетиленгліколь; натрій стеарилфумарат або їх комбінації. Як ковзні речовин дана фармацевтична композиція може містити: кремнію діоксид колоїдний; кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію силікат, діоксид кремнію, трисилікат магнію, оксид магнію або їх комбінації. Як плівкоутворювачі дана фармацевтична композиція може містити: гіпромелозу, полівініловий спирт, частково гідролізований полівініловий спирт, гідролізований полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлозу; гідроксіетилцелюлозу; гідроксипропілметилцелюлозу; поліетиленгліколь, макрогол, коповідон або їх комбінації. Як пігменти та барвники дана фармацевтична композиція може містити: титану діоксид; Sunset yellow (E110); алюмінієвий лак на основі Sunset yellow (FD&C Yellow No 6 Aluminum Lake (15-18 %)); алюмінієвий лак на основі Sunset yellow (FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, (2227 %)); алюмінієвий лак на основі Sunset yellow (FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, (38-42 %); Quinoline yellow (E104); заліза оксид жовтий; заліза оксид червоний або їх комбінації. Як пластифікатори дана фармацевтична композиція може містити: діетил фталат; діметил фталат; поліетиленгліколь (макрогол: 2000; 3000; 3350; 4000; 4600; 8000); або їх комбінації. В іншому варіанті здійснення даної корисної моделі задача вирішується тим, що тверда фармацевтична дозована форма виготовлена у формі таблеток, необов'язково вкритих плівковою оболонкою, середня маса яких складає від близько від 0,7 г до близько 1,3 г. Терміни, що використані в даній корисній моделі, є загальновживаними та відомими для спеціалістів даної галузі. Нижченаведені приклади описують різні варіанти здійснення даної корисної моделі, але цим не обмежують її. Приклад 1 30 № п/п 1 2 3 4 5 6 7 Назва інгредієнта Дарунавір (аморфна форма) Avicel PH 102 Prosolv HD 90 Aerosil 200 Polyplasdone XL-10 Магнію стеарат Opadry II Orange 85F53007 Середня маса таблетки вкритої плівковою оболонкою мг/таблетку 400 39,166 350,0 16,667 25,0 2,50 16,667 850 Назва інгредієнта Дарунавір (аморфна форма) Prosolv HD 90 Aerosil 200 Polyplasdone XL-10 Магнію стеарат Opadry II Orange 85F53007 Середня маса таблетки вкритої плівковою оболонкою мг/таблетку 400 389,166 16,667 25,0 2,50 16,667 850 Приклад 2 № п/п 1 2 3 4 5 6 35 3 UA 109243 U Приклад 3 № п/п 1 2 3 4 5 6 5 Назва інгредієнта Дарунавір (аморфна форма) Prosolv HD 90 Aerosil 200 Polyplasdone XL-10 Магнію стеарат Opadry II Orange 85F53007 Середня маса таблетки вкритої плівковою оболонкою мг/таблетку 600 583,75 25,0 37,50 3,75 25,0 1275 Назва інгредієнта Дарунавір (аморфна форма) AvicelPH102 Prosolv HD 90 Aerosil 200 Polyplasdone XL-10 Магнію стеарат Opadry II Orange 85F53007 Середня маса таблетки вкритої плівковою оболонкою мг/таблетку 600 63,75 520,0 25,0 37,50 3,75 25,0 1275 Приклад 4 № п/п 1 2 3 4 5 6 7 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 15 20 25 30 1. Тверда дозована форма, яка включає інгібітор ВІЛ протеази, як діючу речовину, яка відрізняється тим, що інгібітором ВІЛ протеази є дарунавір або його фармацевтично прийнятні похідні, причому кількість дарунавіру (в перерахунку на безводну основу) становить від 200 мг до 1000 мг, а також щонайменше один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів, вибраних з групи, що включає: наповнювачі, дезінтегранти, лубриканти, ковзні речовини, плівкоутворювачі, пігменти, барвники, пластифікатори або їх комбінації. 2. Тверда дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість дарунавіру становить переважно від 360 мг до 440 мг або від 540 мг до 660 мг. 3. Тверда дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що представлена у формі таблеток, необов'язково вкритих плівковою оболонкою, середня маса яких складає від близько 0,85 г до близько 1,275 г. 4. Тверда дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітором ВІЛ протеази є дарунавір аморфної форми. 5. Тверда дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що містить: дарунавір (аморфної форми) від близько 40 % до близько 49 % (мас./мас.), мікрокристалічну целюлозу від 0 % до близько 20 % (мас./мас.), силіфіковану мікрокристалічну целюлозу (Prosolv HD 90) від близько 25 % до близько 50 % (мас./мас.), кремнію діоксид колоїдний безводний від близько 1,7 % до близько 10 % (мас./мас.), кросповідон від близько 2 % до близько 6 % (мас./мас.), магнію стеарат близько 0,3 % (мас./мас.) та необов'язково суміш для нанесення плівкового покриття Opadry II Orange 85F53007 у кількості від близько 1,5 % до близько 3 % (мас./мас.). 6. Тверда дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вказана тверда дозована форма у середовищах розчинення вивільняє діючу речовину у кількості не менше 80 % за 30 хвилин. Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4