Застосування 3-ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінів як анальгетиків

Реферат: Винахід стосується застосування 3-ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепінів як анальгетиків. UA 115756 C2 (12) UA 115756 C2 UA 115756 C2 Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до одержання 3ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінів формули: N N N H N R1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 , де R, R1=Н, СН3, ОСН3, Сl, Вr, які виявляють анальгетичну активність. В останні роки увагу привертає проблема лікування болю, що обумовлено помітним зростанням хворих, особливо працездатного віку. Біль супроводжує багато захворювань внутрішніх органів і є однією з головних ознак запалення. З одного боку, біль розглядається як найважливіший захисно-пристосувальний механізм, з іншого - це причина страждань, часом тривалих і нестерпних. Так, більше 70 % населення розвинених країн скаржиться на гострі і хронічні головні болі, близько 20 % дорослого населення і до 60-80 % осіб похилого віку обмежені в активному способі життя через біль, який супроводжує деформуючий остеоартроз. Не зважаючи на великий арсенал фармакологічних засобів, у 30-70 % хворих не вдається повністю купірувати післяопераційні болі [1, 2]. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. [3]. Арсенал сучасних анальгетиків досить широкий, однак призначення багатьох з них може супроводжуватися розвитком різних, в тому числі важких, небажаних побічних реакцій, що знижує якість життя пацієнтів і в більшості випадків обмежує їх застосування [4]. Як препарат порівняння нами вибрано кеторолак. Відомо, що у пацієнтів з гострою травмою кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн + парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепиридину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший лоноксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань [5-9]. Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем аналгезії він перевищує інші нестероїдні протизапальні препарати і відноситься до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому [10-12]. Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії кеторолаку - нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження ШКТ, кровотечі, перфорація виразки, діарея, запор, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагіт, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. [11]. В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з аналгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що як нові біологічно активні сполуки запропоновано 3ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни 4 а-і. Заявлені 3-ариламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіни 4 а-і отримують однореакторно з високим виходом при конденсації та подальшої циклізації 7метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-азепіну 1 з відповідними гідразидами ариламінооцтової кислоти 2 а-і (рис. 1). 1 UA 115756 C2 5 10 15 20 25 30 35 Схема синтезу 3-ариламінометил-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінів 4 а-і Приклади конкретного виконання. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепін 1 був одержаний алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [12]. Приклад 1 3-Феніламінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 а. Суміш 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну 1 та 1,65 г (0.01 моль) гідразиду феніламінооцтової кислоти 2 а нагрівають в 40 мл пропанолу-2 і кип'ятять протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, осад відфільтровують та сушать. Вихід 1,89 г (78 %). Тпл. 199-200 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-23,4 C14H18N4. Вирахувано, %: N-23,1. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,60-1,77 (м, 6Н, (СН2)3), 2,85 (м, 2Н, 9-СН2), 4,02 (м, 2Н, 5СН2), 4,32 (д, 2Н, NHCH2), 6,10 (м, 1H, NHCH2), 6,56-7,07 (м, 5Н, Ph). Приклад 2 3-(Пара-толіл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 b був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну та 1,79 г (0.01 моль) гідразиду (пара-толіл)амінооцтової кислоти 2 b. Вихід 1,97 г (77 %). Тпл. 184-186 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-22,0 C15H20N4. Вирахувано, %: N-21,9. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,53-1,83 (м, 6Н, (СН2)3), 2,18 (с, 3Н, СН3), 2,84 (м, 2Н, 9-СН2), 4,02 (м, 2Н, 5-СН2), 4,28 (д, 2Н, NHCH2), 5,62 (м, 1Н, NHCH2), 6,54 та 6,83 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 3 1 3-(4 -Хлорфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 с був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну 1 та 2,00 г (0.01 моль) гідразиду (4 -хлорфеніл)амінооцтової кислоти 2 с. Вихід 2,24 г (81 %). Тпл. 193-195 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-20.5 C14H17ClN4. Вирахувано, %: N-20.3. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,67-1,86 (м, 6Н, (СН2)3), 2,88 (м, 2Н, 9-СН2), 4,00 (м, 2Н, 5-СН2), 4,31 (д, 2Н, NHCH2), 6,04 (м, 1Н, NHCH2), 6,68 та 7,00 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 4 1 3-(4 -Бромофеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 d був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну 1 та 2,44 г (0.01 моль) гідразиду (4 -бромофеніл)амінооцтової кислоти 2 d. Вихід 2,76 г (86 %). Тпл. 195-196 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-17,5 C14H17BrN4. Вирахувано, %: N-17,4. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,55-1,78 (м, 6Н, (СН2)3), 2,83 (м, 2Н, 9-СН2), 3,99 (м, 2Н, 5-СН2), 4,32 (д, 2Н, NHCH2), 6,34 (м, 1Н, NHCH2), 6,66 та 7,22 (д-д, 4Н, С6H4). Приклад 5 3-(2'-Метоксифеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 є був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну 1 та 1,95 г (0.01 моль) гідразиду (2 -метоксифеніл)амінооцтової кислоти 2 є. Вихід 1,85 г (68 %). 2 UA 115756 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Т.пл. 151-152 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-20.3 C15H20N4O. Вирахувано, %: N-20.6. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,53-1,78 (м, 6Н, (СН2)3), 2,84 (м, 2Н, 9-СН2), 3,77 (с, 3Н, ОСН3), 4,08 (м, 2Н, 5-СН2), 4,37 (д, 2Н, NHCH2), 5,55 (т, 1Н, NHCH2), 6,59-6,84 (м, 4Н, С6H4). Приклад 6 1 1 3-(2 ,4 -Диметоксифеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 f був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H1 1 азепіну та 2,25 г (0.01 моль) гідразиду (2 ,4 -диметоксифеніл)амінооцтової кислоти 2 f. Вихід 1,93 г (64 %). Т.пл. 148-149 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-18,3 C6H22N4O2. Вирахувано, %: N-18,5. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,53-1,76 (м, 6Н, (СН2)3), 2,83 (м, 2Н, 9-СН2), 3,65 (с, 3Н, ОСН3), 3,77 (с, 3Н, ОСН3), 4,07 (м, 2Н, 5-СН2), 4,33 (м, 2Н, NHCH2), 5,08 (м, 1Н, NHCH2), 6,34-6,73 (м, 3Н, С6H4)). Приклад 7 1 1 3-(2 ,5 -Диметоксифеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 g був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H1 1 азепіну та 2,25 г (0.01 моль) гідразиду (2 , 5 -диметоксифеніл)амінооцтової кислоти 2 g. Вихід 1,84 г (61 %). Тпл. 145-146 °C (із пропанолу-2). Знайдено, %: N-18,6 C16H22N4O2. Вирахувано, %: N-18,5. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,54-1,77 (м, 6Н, (СН2)3), 2,84 (м, 2Н, 9-СН2), 3,63 (с, 3Н, ОСН3), 3,74 (с, 3Н, ОСН3), 4,06 (м, 2Н, 5-СН2), 4,35 (м, 2Н, NHCH2), 5,63 (м, 1Н, NHCH2), 6,08-6,69 (м, 3Н, С6Н4). Приклад 8 1 1 3-(2 -Метил-5 -хлорфеніл)амінометил-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін 4 і був одержаний аналогічно прикладу 1 із 1,40 г (0.011 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H1 1 азепіну та 2,25 г (0.01 моль) гідразиду (2 -метил-5 -хлорфеніл)амінооцтової кислоти 2 і. Вихід 1,93 г (64 %). Т.пл. 206-207 °C (із пропанола-2). Знайдено, %: N-19,1 C15H19ClN4. Вирахувано, %: N-19,3. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,53-1,76 (м, 6Н, (СН2)3), 2,08 (с, 3Н, СН3), 2,84 (м, 2Н, 9-СН2), 4,08 (м, 2Н, 5-СН2), 4,40 (д, 2Н, NHCH2), 5,80 (м, 1Н, NHCH2), 6,53-6,97 (м, 3Н, С6Н4). Приклад 9 Первинну оцінку анальгезуючої активності проведено на моделі термічної ноцицептивної стимуляції ("гаряча платівка") [13]. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Досліджувані речовини та речовину порівняння кеторолак вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Тест "гаряча платівка" проводили на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія), на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20. Латентний період реакції вимірювали після введення тест-речовин через 1 год. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р