Спосіб одержання солей 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ію

Реферат: Спосіб одержання солей 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ію включає в себе електрофільну гетероциклізацію цинамiлзаміщених 3-тіо-1,2,4-триазолів. Як вихідні сполуки використовують цинамільні тіоетери 4-R-3-тіо-1,2,4-триазолів (І), які при галогеногетероциклізації (дія ІВr, Вr2 або І2) перетворюються в солі 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]-тіазин-4-ію (II): A N R N N 1 S A-B R 1 2 R I причому 1 R є Ar; 2 R є Alk, Аr; А-В є I-І, Вr-Вr, І-Вr. B S N N R + N 2 II UA 76402 U (12) UA 76402 U UA 76402 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до органічної хімії, а саме до способів одержання конденсованих похідних триазолотіазину. Відомі кілька підходів при створенні поліконденсованих систем на основі симетричного триазолу. Зокрема, взаємодією 2,3H-1,2,4-триазол-3-тіонів із похідними пропінової кислоти можна одержати похідні конденсованої системи [1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тiазину [1, 2]. Цей прийом успішно використовується для синтезу оксопохідних триазолотіазину і характеризується низькими виходами та низькою регіоселективністю. При дії хлорангідриду коричної кислоти на 2,3H-1,2,4-триазол-3-тіони автори отримали гідроксизаміщені конденсованої системи [1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазину [3, 4]. Цей метод є простим у виконанні, але потребує важкодоступних реактивів і не придатний для синтезу солей 1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тiазинію. Найбільш близьким за технічною суттю до заявленого є спосіб одержання системи [1,2,4]триазоло[1,3]тіазину, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію цинамілзаміщених 3-тіо-1,2,4-триазолів і дає можливість синтезу лише регіоізомерної конденсованої системи, а саме [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3]тіазинів [5]. Цей прийом характеризується низькою селективністю процесу гетероциклізації та відсутністю замісників при 2 N-атомові Нітрогену триазольного циклу у вихідних сполуках, що виключає можливість утворення позитивно зарядженого органічного катіону, тобто, солей 6-галогено-1,2-дизаміщені5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ію. Задачею корисної моделі є розробка способу одержання солей 6-галогено-1,2-дизаміщені-5арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]-тіазин-4-ію, який характеризується високою регіоселективністю, універсальністю, простотою експерименту, доступністю реагентів та високими виходами. Поставлена задача досягається таким чином, що в способі одержання солей 6-галогено-1,2дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ію, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію цинамілзаміщених 3-тіо-1,2,4-триазолів, який відрізняється тим, що як вихідні сполуки використовують цинамільні тіоетери 4-R-3-тio-1,2,4-триазолів (І), які при галогеногетероциклізації (дія ІВr, Вr2 або I2) перетворюються в солі 6-галогено-1,2дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ію (II): A N R N N 1 S + A-B 2 R I 30 35 40 45 1 B S N N R R N 2 II причому 1 R є Ar; 2 R є Alk, Аr; А-В є I-І, Вr-Вr, І-Вr. Модельним об'єктом для досліджень було використано цинамільні тіоетери 3-тіо-1,2,4триазолів (2), які можна отримати реакцією алкілування натрієвих солей 3-меркапто-1,2,4триазолу (1). Із тіоетерів (2) методом електрофільної галогеногетероциклізації, який характеризується простотою виконання, доступністю реактивів та високими виходами, отримують солі 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b] [1,3]тіазин-4-ію (3-5), які містять позитивно заряджений гетероатомом. Склад синтезованих сполук (2-5) підтверджено даними елементного аналізу; iндивідуальність доведено методом тонкошарової хроматографії; будову доведено методом спектроскопії протонного магнітного резонансу (ПМР) високого розрiзнення (300 МГц) та 13 методом спектроскопії ядерного магнітного резонансу на ядрах Карбону (ЯМР С) (75 МГц). Приклад 1 Схема одержання солей 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ію (3-5) 1 UA 76402 U N R N N 1 SNa + Cl R N 1 S N R 2 R 2 2 1 A N R N N 1 S + A-B 2 R 1 10 15 20 25 30 35 40 B S 2 3-5 2 5 1 N N R R N R є С6Н5, 4-C6H4NO2; 2 R є СН3, С6Н5; А-В є Вr-Вr (3), I-І (4), І-Вr (5); 4,5-дизаміщені 3-цинамілтіо-1,2,4-триазоли (2). Калієву сіль (1) (0,054 моль) [6] розчиняють в етанолі при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, добавляють цинамілхлорид (0,060 моль) в 5 мл етанолу. Реакційну суміш нагрівають на водяній бані протягом 1 години. Кінцевий продукт, який випадає в осад після охолодження реакційної суміші, відфільтровують і перекристалізовують в етанолі. 4,5-дифеніл-3-цинамілтiо-1,2,4-триазол (2а). Вихід 52,4 %, Т. пл. 152-154 °C. Кристали білого кольору. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 3,97 д (2Н, СН2, 4,2), 6,36 м (1Н, СН), 6,59 д (1H, СН, 9,3), 7,23-7,24, 7,29-7,38, 7,51-7,52 3 м (15Н, 3С6Н5). Знайдено, %: С 74,69; Н 5,16; N 11,48; S 8,84. C23H19N3S. Вирахувано, %: С 74,80; Н 5,15; N 11,38; S 8,67. 5-(4-нітрофеніл)-4-феніл-3-цинамілтіо-1,2,4-триазол (2б). Вихід 71,6 %, Т. пл. 145-147 °C. Кристали білого кольору. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 3,85 м (1Н, СН), 4,01 м (1Н, СН), 5,27 м (1Н, =СН), 6,22 м (1Н, =СН), 7,51 (5Н, С6Н5), 7,64 д (2Н, 4-O2NC6H4, 8,7), 7,77 м (5Н, С6Н5), 8,29 д (2Н, 4-O2NC6H4, 8,7). Знайдено, %: С 66,59; Н 4,46; N 13,48; S 7,84. C 23H18N4O2S. Вирахувано, %: С 66,67; Н 4,35; N 13,53; S 7,73. 4-метил-5-феніл-3-цинамілтіо-1,2,4-триазол (2в). Вихід 82,6 %, Т. пл. 118-120 °C. Кристали білого кольору. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3,52 м (3Н, СН3), 3,87 д (2Н, СН2, 4,2), 6,12 м (1Н, СН), 6,38 д (1Н, СН, 9,3), 7,23-7,28, 7,51-7,67 2 м (10Н, 2С6Н5). Знайдено, %: С 70,39; Н 5,46; N 13,48; S 10,34. C18H17N3S. Вирахувано, %: С 70.36; Н 5.54; N 13.68; S 10.42. 6-Бромо-5-феніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ій бромід (3). Тіоетер (2) (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, по краплях добавляють розчин брому (0,002 моль) в 10 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 години і залишають на 1 добу. Кінцевий продукт, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі ацетоном. 6-Бромо-1,2,5-трифеніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ій бромід (3а). Вихід 64,0 %, Т. пл. 181-183 °C. Rf=0,77 (СН3СООН:С2Н5ОН:С6Н14=1:3:2). Жовтий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3.74 д (1Н, СН2цикл, 8,1), 3,85-3,89 м (1Н, СН2цикл), 5,45 с (1Н, СНВr), 6,33-6,34 д (1H, CHPh, 3,0), 7,37-7,44, 7,48-7,58, 7,73-7,81 3 м (15Н, 3С6Н5). Спектр 13 ЯМР С в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):32,10 (CH2S); 45,15 (СНВr); 68,95 (CHPh); 128,24, 128,44, 129,60, 129,83, 130,33, 131,60, 133,02, 136,11, 153,07 (3С6Н5, 2Стриазoл). Знайдено, %: С 52,32; Н 3.70; Вr 29,97; N 7,68; S 6,14. C23H19Br2N3S. Вирахувано, %: С 52,17; Н 3,59; Вr 30,25; N 7,94; S 6,05. 6-Бромо-2-(4-нітрофеніл)-1-феніл-5-феніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]-триазоло[5,1b][1,3]тіазин-4-ій бромід (3б). Вихід 90,0 %, Т. пл. 115-117 °C. Rf=0.68 2 UA 76402 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (СН3СООН:С2Н5ОН:С6Н14=1:3:2). Жовтий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3,773,81 м (1Н, СНцикл), 3,98 м (1Н, СНцикл), 5,50 м (1Н, СНВr), 6,40 д (1Н, CHPh, 3,0), 7,52-7,88 3 м, 8,30 д (14Н, 2С6Н5, O2NC6H4, 5,4). Знайдено, %: С 48,22; Н 3,24; Вr 28,01; N 9,68; S 5,64. C23H18Br2N4O2S. Вирахувано, %: С 48,08; Н 3,14; Вr 27,87; N 9,76; S 5,57. 6-Бромо-2-феніл-1-метил-5-феніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-ій бромід (3в). Вихід 86,8 %, Т. топл. 148-150 °C. Rf=0.53 (СН3СООН:С2Н3ОН:С6Н14=1:3:2). Жовтий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3,68 (1Н, м, CH2S); 3,82 (3Н, с, СН3); 3,98 (1Н, м, CH2S), 5,50 (1Н, м, СНВr); 6,34 (1Н, м, CHPh); 7,46, 7,64-7,77 (10Н, 2 м, 2С6Н5). Знайдено, %: С 46,12; Н 3,70; Вr 34,33; N 9,09; S 6,71. C18H17Br2N3S. Вирахувано, %: С 46,25; Н 3,64; Вr 34,26; N 8,99; S 6,85. 6-Йодо-1,2,5-трифеніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]-тіазин-4-ій йодид (4а). Тіоетер (2а) (0,001 моль), натрію перхлорат (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження до кімнатної температури до утвореного розчину порціями по 4-5 мл добавляють розчин йоду (0,002 моль) в 50 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 72 години. Кінцевий продукт, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі діетиловим етером. Вихід 91,0 %, Т. пл. 150 °C. Rf=0,82 (СН3СООН:С2Н5ОН:С6Н14=1:3:2) Коричневий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3,80-3,85 м (1Н, СН2цикл), 3,92-4,00 м (1Н, СН2цикл), 5,23 м (1Н, СHI), 6,18 д (1Н, CHPh, 9,0), 7,34-7,62 м, 7,78 с (15Н, 3С6Н5). Знайдено, %: С 44,58; Н 3,20; І 40,83; N 6,70; S 5,24. C23H19I2N3S. Вирахувано, %: С 44,30; Н 3,05; 140,77; N 6,74; S 5,14. 6-Йодо-2-(4-нітрофеніл)-1-феніл-5-феніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]-триазоло[5,1-b][1,3]тіазин4-ій йодид (4б). Тіоетер (2б) (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, порціями по 4-5 мл добавляють розчин йоду (0,002 моль) в 50 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 72 годин. Продукт циклізації, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі діетиловим етером. Отриманий три йодид обробляють калій йодидом в ДМФ при перемішуванні. Цільовий продукт випадає в осад, який фільтрують, промивають ацетоном. Вихід 66,8 %, Т. топл. 174-176 °C. Rf=0,42 (СН3СООН:С2Н5ОН:С6Н14=1:3:2). Жовтий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3.86 м (1Н, СН2цикл), 3,97 м (1Н, СН2цикл), 5,26 м (1Н, СНІ), 6,24 д (1Н, CHPh, 6,0), 7,53-7,61 м, 7,77, 8,27 3 м (14Н, С6Н5, 4-О2NС6Н4). Знайдено, %: С 44,38; Н 3,20; І 40,83; N 9,00; S 5,25. C23H18I2N4O2S. Вирахувано, %: С 44,30; Н 3,05; І 40,77; N 8,99; S 5,14. 6-Йодо-1,2,5-трифеніл-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]-тіазин-4-ій бромід (5а). До 0,001 моль дрібно розтертого йоду додають 0,001 моль брому в 10 мл льодяної оцтової кислоти і гріють до розчинення; реакційну суміш залишають на одну добу для кількісного утворення броміду йоду. Тіоетер (2а) (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, порціями по 4-5 мл добавляють попередньо приготований розчин броміду йоду (0.001 моль) в 10 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 години. Кінцевий продукт, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі діетиловим етером. Вихід 91.3 %, Т. пл. 165-166 °C. Rf=0,65 (СН3СООН:С2Н3ОН:С6Н14=1:3:2) Оранжевий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц):3,80-3,84 м (1Н, СН2цикл), 3,94-4,02 м (1Н, СН2цикл), 5,22 м (1Н, СНІ), 6,18 д (1Н, CHPh, 9,0), 7,34-7,60 м, 7,79 с (15Н, 3С6Н5). Таким чином, було розроблено спосіб синтезу солей 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1-b][1,3]тіазин-4-iю. Спосіб характеризується високою регіоселективністю, універсальністю, простотою експерименту, доступністю реагентів та високими виходами. Корисна модель може бути використана у науково-дослідних хімічних та хімiкофармацевтичних лабораторіях. Джерела інформації: 1. N.A. Danilkina, S.V. Vershilov, M.B. Ganina, I.E. Mikhailov, B.A. Ivin. Synthesis of Perfluoroalkyl[1,2,4]triazolo[1,3]tniazinones. // Russ. J. of General Chem.-2004. - V. 74. - № 3. - P. 520-522. 3 UA 76402 U 5 10 2. G. Giammona, M. Neri, B. Carlisi, A. Pallazo, C. La Rosa. Reactions of azoesters and dimethyl acetylenedicarboxylate with 3-methyl-1,2,4-triazole-5-thione. // J. Heterocyclic Chem.,-1991. - V. 28. P. 325. 3. V.N. Britsun and M.O. Lozinskii. 2-R-5-Ar(Het)-5,6-dihydro-7H-[1,2,4]triazolo[5,1-б][1,3]-thiazin7-ones. // Chemistry of Heterocyclic Compounds.-2004. - V. 40. - № 8. - P. 1092-1096. 4. V.N. Britsun, A.N. Esipenko, A.A. Kudryavtsev, M.O. Lozinskii. Synthesis and transformations of 2-R-5-aryl-5,6-dihydro-7Н-[1,2,4]triazolo[5,1-b] [1,3]thiazin-7-ones. // Russ. J. of Org. Chem.-2004. V. 40. - № 2. - P. 260-265. 5. V.I. Shmygarev and D.G. Kim. Study of the products of iodocyclization of 4-allyl-5-phenyl-1,2,4triazole-3-thione. // Chemistry of Heterocyclic Compounds.-2004. - Vol. 40, No. 8. - P. 1077-1081. Прототип. 6. Хрипак С.М., Станинец В.И., Сливка M.B., Зборовский Ю.Л. Окислительная гетероциклизация натриевых солей 3-меркапто-4-фенил-3H-1,2,4-триазолов. // Укр. Хім. Журн.2001. - Т. 67, № 4. - С. 110-113. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Спосіб одержання солей 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1b][1,3]тіазин-4-ію, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію цинамiлзаміщених 3-тіо1,2,4-триазолів, який відрізняється тим, що як вихідні сполуки використовують цинамільні тіоетери 4-R-3-тіо-1,2,4-триазолів (І), які при галогеногетероциклізації (дія ІВr, Вr2 або І2) перетворюються в солі 6-галогено-1,2-дизаміщені-5-арил-1,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[5,1b][1,3]-тіазин-4-ію (II): A N R N N 1 S + R A-B 2 R I 25 B S N N R N 1 2 II причому 1 R є Ar; 2 R є Alk, Аr; А-В є I-І, Вr-Вr, І-Вr. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4