Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит та цукровий діабет типу 2

Реферат: Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит та цукровий діабет типу 2 включає призначення комплексного етіопатогенетичного лікування. При цьому призначають адеметіонін по 400 мг 3 рази на день сублінгвально та одночасно мельдоній 250 мг по 1 капсулі 2 рази на день упродовж 30 днів - до одержання клінічного ефекту. UA 120212 U (12) UA 120212 U UA 120212 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до внутрішньої медицини та гастроентерології, і може бути застосована для лікування неалкогольного стеатогепатиту у хворих на цукровий діабет типу 2 та ожиріння. Проблема діагностики та лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) є однією із важливих проблем внутрішньої медицини, має загальномедичне та соціальне значення. НАСГ це захворювання, для якого характерне накопичення жиру більше ніж у 5 % гепатоцитів, що виникає за відсутності регулярного споживання токсичних доз алкоголю (більше 40 г на день для чоловіків і більше 20 г на день для жінок), контамінації вірусів гепатиту В, С, D або будьякого іншого специфічного ураження печінки, із формуванням запалення на тлі дифузного стеатозу гепатоцитів. Розрізняють випадки первинного та вторинного НАСГ (Moseley R.H., 2003). Первинний НАСГ найчастіше асоційований з ендогенними порушеннями ліпідного та вуглеводного обміну (ожиріння, цукровий діабет (особливо синдром резистентності до інсуліну), гіперліпідемія). Вторинний НАСГ індукується зовнішнім впливом і розвивається в результаті деяких метаболічних розладів (лікарські препарати: аміодарон, глюкокортикоїди, синтетичні естрогени, тамоксіфен, тетрациклін, нестероїдні протизапальні засоби, ніфедипін, дилтіазем та ін.), синдром мальабсорбції (як наслідок накладання ілеоєюнального анастомозу, біліарнопанкреатичної стоми, гастропластики з приводу ожиріння, розширеної резекції тонкої кишки та ін.), швидке схуднення, тривале (більше 2 тижнів) парантеральне харчування (особливо те, що не містить жирів або не збалансоване по вмісту вуглеводів та жирів), змішані порушення (синдром надлишкового бактеріального обсіменіння кишечнику: на фоні дивертикульозу тонкої кишки та ін.), ліподистрофія кінцівок, хвороба Вільяма-Крісчена, хвороба Коновалова-Вільсона) генетичні чинники (Кравченко Η.Α., Виноградова С.В., 2005). Схематично розвиток НАСГ можна представили в декілька етапів: жирова інфільтрація печінки, окиснювальний стрес, TNF/ендотоксин - опосередковане пошкодження. НАСГ супроводжують різні стадії фіброзу печінки (ФП), починаючи від його відсутності (стадія F0) до цирозу печінки (ЦП) (стадія F4). Незважаючи на те, що серед різних патологічних процесів у внутрішніх органах, які виникають - НАСГ є найбільш поширеним захворюванням, це залишається визначною проблемою сьогодення та потребує достатнього вивчення. У зв'язку з багатофакторним, гетерогенним характером неалкогольної жирової хвороби печінки терапевтичні підходи також мають бути комплексними. Аналогом корисної моделі є спосіб лікування хворих на НАСГ [Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит, поєднаний з цукровим діабетом 2-го типу: пат. 58755 Україна. № u201011372; заявл. 24.09.2010; опубл. 26.04.2011, бюл. № 8.], в якому вводять есенціальні фосфоліпіди, зокрема Ессенціале форте Н, додатково вводять комбінацію метаболічно активних антигомотоксичних препаратів, а саме Гепаркомпозитум та Лімфоміозот. Недоліками аналогу-способу є те, що здійснюється недостатній вплив на патогенетичні ланки розвитку НАСГ, зокрема корекцію обміну Г-карнітину та гіпергомоцистеїнемії, пов'язаних з порушенням синтезу метіоніну, дефіцитом фолієвої кислоти, корекцію ліпотоксичного стресу і, як наслідок розвиток гіпоксії гепатоцитів та їх апоптозу. Найближчим аналогом корисної моделі є спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з ожирінням [Спосіб лікування хворих на неалкогольний стеатогепатит, сполучений з ожирінням: пат. 48702 Україна. № u200911219; заявл. 05.11.2009; опубл. 25.03.2010, бюл. № 6.], в якому проводять комплексне етіопатогенетичне лікування, яке включає введення гепатопротекторних препаратів, зокрема антралю та додатково вводять гепалін. Недоліками найближчого аналога є те, що при його використанні відмічається досягнення стійкої ремісії НАСГ та при цьому стабілізація фіброзування печінки досягається лише в половини хворих на НАСГ, що перебігає на тлі ожиріння, тоді як в іншої частини хворих на НАСГ має місце або активний НАСГ або нестійка ремісія стеатогепатиту, та залишаються чітко виражені зсуви обміну білково-протеїнових компонентів позаклітинного матриксу та їх регуляції, зокрема суттєво підвищений рівень прозапальних цитокінів (ІL-1β, IL-2, ΦΗΠα тощо), що може сприяти подальшому прогресуванню НАСГ до цирозу печінки. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб лікування хворих на неалкогольний стсатогепатит та цукровий діабет типу 2 шляхом призначення мельдонію та адеметіоніну. Поставлена задача вирішується тим, що у способі лікування, що включає комплексне етіопатогенетичне лікування, згідно з корисною моделлю, як комплексне етіопатогенетичне лікування призначають адеметіонін по 400 мг 3 рази на день сублінгвально та одночасно мельдоній 250 мг по 1 капсулі 2 рази на день упродовж 30 днів - до одержання клінічного ефекту. 1 UA 120212 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Теоретичні передумови здійснення корисної моделі. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутеробетаїну (ГББ), в якого один атом вуглецю заміщений на атом нітрогену. Мельдоній, обернено інгібуючи гаммабутеробетаїнгідроксилазу, знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортування довголанцюгових жирних кислот крізь оболонки клітин, таким чином запобігаючи накопиченню в клітинах сильного детергента активованих форм недоокислених жирних кислот. Отже, попереджається пошкодження клітинних мембран. При зменшенні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується бета-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню у клітинах, стимулюється окислення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті, клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин. У свою чергу, при збільшенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активується ендотеліальна NO-синтаза, в результаті чого покращуються реологічні властивості крові та зменшується периферичний опір судин. При зменшенні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот. Вважається, що основою ефективності дії мельдонію є підвищення толерантності до глюкози і зростає її клітинна утилізація з депонуванням у вигляді глікогену (при зміні кількості жирних кислот). В організмі існує система передачі нейрональних сигналів - ГББ-ергічна система, яка забезпечує передачу нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину - ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином переносячи електричний імпульс, перетворюється у гідролізовану форму ГББ, яка активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється у карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу. При зменшенні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого збільшується концентрація ефіру ГББ. Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції "медіатора". На противагу цьому, ГББ-гідроксилаза "не впізнає" мельдоній, тому концентрація карнітину не збільшується, а зменшується. Таким чином, мельдоній, замінюючи "медіатор" і сприяючи приросту концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність також у інших системах, наприклад у центральній нервовій системі (ЦНС). S-аденозил-L-метіонін (адеметіонін) - натуральна амінокислота, що присутня практично у всіх тканинах і рідких середовищах організму. Адеметіонін, перш за все, діє як коензим та донор метильної групи у багатьох реакціях трансметилювання, що є важливим метаболічним процесом у людини і у тварин. Перенесення метильних груп (трансметилювання) адеметіоніну також є важливим метаболічним процесом при будуванні фосфоліпідної мембрани клітин та відіграє роль у текучості мембран. Адеметіонін здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Високі концентрації адеметіоніну впливають на процеси трансметилювання, які є дуже важливими у мозковій тканині, завдяки впливу на метаболізм катехоламінів (допаміну, адреналіну, норадреналіну), індоламінів (серотоніну, мелатоніну) та гістаміну. Адеметіонін є попередником в утворенні фізіологічних сульфурованих сполук (цистеїну, таурину, глютатіону, коензиму А та ін.) у реакціях транссульфурування. Глутатіон, найпотужніший антиоксидант, є важливим компонентом другої фази печінкової детоксикації. Адеметіонін підвищує рівень глутатіону у пацієнтів з ураженням печінки як алкогольного, так і неалкогольного генезу. Отже, адеметіонін призначають як антиоксидант, мембрано стабілізатор, гепатопротектор, засіб, який гальмує прогресування фіброзу печінки, а мельдоній є структурним аналогомгамабутеробетаїну (ГББ), який регулює процеси β-окиснення вільних жирних кислот, знижує ступінь інсулінорезистентності, активує процеси енергозабезпечення гепатоцитів за рахунок аеробного гліколізу, покращує мікроциркуляцію в міокарді, печінці, нирках і судинах нижніх кінцівок. Визначення термінів, які використовуються при описі корисної моделі. Неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) - самостійна нозологічна одиниця, для якої характерні підвищення активності ферментів печінки в крові та морфологічні зміни в біоптатах печінки, подібні до змін при алкогольному гепатиті - жирова дистрофія і запальна реакція, а проте хворі з НАСГ не вживають алкоголь в кількостях, здатних викликати пошкодження печінки. Термін "неалкогольний" підкреслює відособленість цієї нозологічної одиниці від алкогольної хвороби. Стеатогепатит - запальна інфільтрація печінки на тлі жирової дистрофії гепатоцитів та фіброз, що можуть сприяти розвитку стеатогенного цирозу печінки. 2 UA 120212 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Адеметіонін - гепатопротекторний засіб. Мельдоній - попередник карнітину, структурний аналог гамма-бутеробетаїну. Корисна модель здійснюється наступним чином. Хворому на неалкогольний стеатогепатит та цукровий діабет типу 2 як комплексне етіопатогенетичне лікування призначають адеметіонін по 400 мг 3 рази на день сублінгвально та одночасно мельдоній 250 мг по 1 капсулі 2 рази на день протягом 30 днів - до одержання клінічного ефекту. Приклади використання корисної моделі. Хвора Н., 43 роки. Діагноз: Неалкогольний стеатогепатит помірної активності. Цукровий діабет типу 2, середньої важкості, субкомпенсований. XXН II ст. Діабетична нефропатія. Хронічний двобічний пієлонефрит, ремісія. Звернулася зі скаргами на дискомфорт та періодичний ниючий біль у правій підреберній ділянці, нудоту, зниження апетиту, здуття живота, гіркоту в роті, неможливість виконання звичного фізичного навантаження, порушення сну. Хворіє упродовж 4-5 років. Періодично лікувалася за місцем проживання. Хворій було проведено ряд обстежень, що включало клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні тести (загальний білірубін, вміст кон'югованого та некон'югованого білірубіну, тимолова проба, протеїнограма, коагулограма, ліпідний спектр крові, активність амілази крові, електроліти, активність ферментів: аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), γ-глутамілтрансфсрази (γ-ΓΤ), вміст у крові сечовини, креатиніну. Комплексне ультрасонографічне дослідження (УСД) виконували на ультразвуковому сканері "AU-4 Idea" (Biomedica, Італія). Стадію фіброзування печінкової тканини вивчали за допомогою ФіброТесту, ступінь жирової дистрофії печінки вивчали за допомогою СтеатоТесту (EBioPredictive, Франція). Дані об'єктивного обстеження: Загальний стан умовно задовільний. Свідомість ясна. Положення в ліжку активне. Будова тіла правильна. Конституція астенічна. Ріст - 170 см. Вага - 76 кг. Шкіра бліда, нееластична, без висипань, суха. Доступні огляду слизові блідо-рожевого кольору, без висипань і крововиливів. Підшкірно-жирова клітковина зниженого відживлення і недостатньо розвинена. М'язи розвинуті слабо, тонус їх понижений. Набряки на правій і лівій гомілці помірно виражені. Обидві половини грудної клітки приймають однакову участь в акті дихання. Тип дихання змішаний, з перевагою грудного. Частота дихальних рухів 18 за хвилину. Над легенями вислуховується везикулярне дихання, побічні дихальні шуми не прослуховуються. Ділянка серця не змінена, пульсація судин шиї помітна, яремні вени не набухлі в сидячому положенні. Тони серця чисті, ритмічні. Судинний пучок не виходить за краї грудини. Талія серця у вигляді прямого кута. Частота серцевих скорочень (ЧСС) - 86/хв., пульс ритмічний, задовільних властивостей, AT 130/70 мм. рт. ст. Живіт при пальпації м'який, чутливий в правому підребер'ї. Печінка +3 см з-під краю реберної дуги. Край заокруглений, чутливий при пальпації. За даними лабораторного та інструментального обстеження, що вказані у наступній таблиці, спостерігається: (тільки патологічні зміни): глюкоза крові 6,7 ммоль/л; АлАТ 110 од. (N до 41 од.); АсАТ 64 од. (N до 37 од.); загальний холестерол 7,33 ммоль/л; тригліцсриди 2,7 ммоль/л (N до 2,3 ммоль/л); ЛПВЩ – 0,97 ммоль/л (N від 1,45 ммоль/л); ЛПДНЩ 5,37 ммоль/л (N до 2,59 мМоль/л); ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) - 0,99 ммоль/л (N до 1,0 ммоль/л); коефіцієнт атерогенності 6,56 (N до 3,0). Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини. Печінка оглянута повністю з правого підребер'я, у положенні на спині. Розміри: лівої частки: передньо-задній 82 мм (збільшена), вертикальний 95 мм (збільшена); хвостова частка: товщина 33 мм (збільшена); права частка: передньо-задній 132 мм, вертикальний 178 мм (збільшена). Контур печінки рівний, нечіткий, нижній край заокруглений, капсула не змінена. Ехоструктура паренхіми підвищеної ехогенності з нечітким зернистим малюнком, неоднорідна. Звукопровідність тканини суттєво знижена (дорзальне згасання УЗ сигналу). Судинний малюнок збіднений. Для дообстеження печінки було виконано наступні дослідження: глікозильований І їв (HbAІс) 7,8 %; індекс НОМА 2,92 (індекс визначення інсулінорезистентності, N до 2,5); маркери вірусних гепатитів В та С негативні; ступінь насичення трансферину залізом (діагностика гемохроматозу) 28 %. З приводу цього було призначене лікування згідно з запропонованим способом. Хвора обстежувалася комплексно після лікування та через 12 тижнів, оглядалася кожні 2 тижні. Після проведеного лікування стан хворої покращився: купований диспепсичний синдром, абдомінально-больовий синдром в правому підребер'ї, відновлення апетиту, зникла гіркота в роті. Отже, запропонований спосіб дозволяє зменшити інтенсивність прогресування неалкогольного стеатогепатиту шляхом усунення ознак загострення клінічних синдромів даної патології: корекції основних клінічних та біохімічних синдромів основного та комор бідного захворювань (ЦД нормоглікемія, зниження % глікозильованого гемоглобіну), швидке зниження 3 UA 120212 U 5 ступеня стеатозу гепатоцитів, гальмування фіброзування печінкової тканини, покращення печінкового кровообігу: зниження гемодинамічних показників, що вказують на тиск у системі ворітної вени. У порівнянні з найближчим аналогом спосіб, що заявляється, призводить до вірогідного усунення чинників ризику розвитку неалкогольного стеатогепатиту у хворих на ЦД типу 2 та усуває загрозу ускладнень. Таблиця Показники функціонального стану печінки, ступеня стеатозу та фіброзування печінкової тканини, стану печінкового кровообігу у хворих на неалкогольний стеатогепатит у динаміці лікування адеметіоніном та мельдонієм Показники ПЗО, n=50 FibroTest, y.o. SteatoTest, y.o. Діаметр ворітної вени (Dв.в.), mm. Конгетивний індекс ворітної вени (КІ) Колагенолітична активність плазми крові (КЛА), мкМ/лхгод АлАТ, мкмоль/лхгод Непрямий білірубін, мкмоль/л Загальний білірубін, мкмоль/л Прямий білірубін, мкмоль/л 0,18±0,01 0,19±0,02 9,4±0,51 0,023±0,0019 Основна група, n=50 до лікування після лікування 0,30±0,02 * 0,27±0,01 * 0,38±0,03* 0,25±0,02 */** 11,6±0,34* 10,5±0,15** 0,032±0,003* 0,029±0,002 */** 0,84±0,016 0,68±0,029* 0,86+0,017** 25±2,5 46,2±2,9* 20,5±1,2** 14,7±0,43 23±3,74 * 15±2,08** 19,2±1,15 35±2,31* 21,3±3,74** 4,5±0,27 12±1,42* 6,3±1,18** Примітка: * - різниця показників вірогідна у порівнянні з показником у ПЗО (р