Спосіб одержання (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрагідро-4-метил-6-оксо-3-піридазиніл)феніл]гідразоно]пропандинітрилу, проміжні сполуки, спосіб одержання оптично чистого (-)-6-(4-амінофеніл)-5-метилпіридазин-3(2н)ону, опти

1. Способ получения (-)ї[4-(і,4,5,6-тетрагидро4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенип]гидразоноїпропакдинитрилз, имеющего оптическую чистоту свыше 90%, отличающийся тем. что он включает обработку соответственно (-)-энантиомера 6{4-аминофенил)-5-метиппиридаэин-3(2Н)она, имеющего оптическую чистоту более 90%, нитритом натрия и малонодинитрилом 2. Диастереоизомерные соли формул (Ilia) или (ШЬ) соон н- •он * см о 2 Н--ОН соон (иы) * о ю со см 2 Н СООН в качестве промежуточных соединений. 3, Способ получения оптически чистого (-)-6-(4аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)она, отличающийся тем, что рацемическую смесь 6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)она приводят в контакт с избытком L-винной кислоты в 2-пролано (шь) лв при нагревании с последующим охлаждением полученного раствора до комнатной температуры, отделением полученного кристаллического продукта и переводом его в свободное основание, путем лодщелзчиаания, с растворением свободного основания в диоксане при нагревании, охлажде S" 27Э50 ниєм полученного раствора до комнатной температуры с последующим разделением полученной смеси на осадок, содержащий рацемический 6-{4аминофенил)-5-метилпиридаэин-3(2Н)он и фильтрат, и выделением из фильтрата оптически чистого (-}-6-(4-аминофенип)-5-метилпиридазин-3(2Н>она. 4. Оптически чистый (-)[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли, обладающие кардиотоническим действием. 5 Фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим действием, содержащая терапевтически эффективное количество (-)[[4-(1,4,5,6тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридаэинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что она содержит вышеуказанное соединение в виде (-)-энантмомера. Данное изобретение относится к чистому (-) энантиомеру Ц4-(1,4Д6-тетрагидро-4-метил-6-охсо-3-пиридазинил) фенил] гидразоно]пропандинитрилу формулы пусканием рацемического соединения через хиральную фазу хроматографяческой колонки Однако, этот метод является трудоемким, если требуются большие количества вещества. Другой возможностью получения чистых энантиомеров соединения (I) является использование соответствующих оптически активных энантиомеров б-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин3(2Н)она в качестве промежуточного соединения. Рацемический 6-{4-аминофенил)-5-метил-пиридазин-3(2Н)он формулы (II) НС Приоритет по пунктам формулы изобретения; 03.01.1991-П.4ИП.5 05.09.1991-пп. 1-3. I Изобретение относится также к солям, композициям и процессу получения этого энантиомера, а также и к новым промежуточным соединениям этого процесса. Соединение, соответствующее данному изобретению, является пригодным для использования в качестве кардиотонического средства, антигипертензивного и сосудорасширяющего средства для лечения застойной сердечной недостаточности. Рацемическая смесь [[4'(1,4,5,6-тетрапідро-4трипа (I) с точкой плавления 258-263°С была описана ранее в патентной заявке Великобритании 2228004. Было показано, что соединение (f) является сильнодействующим при лечении застойной сердечной недостаточности и обладает значительной способностью в связывании кальция с тропонином. Наши дальнейшие исследования в настоящее время неожиданно выявили, что кардиотоническэя активность преимущественно относится к оптически активному {-) энантиомеру этого соединения. Кроме того, было установлено, что растворимость в воде (-) энантиомера более, чем в 30 раз выше по сравнению с рацематом. Было найдено также, что биологическая доступность (-) энантиомера является более высокой по сравнению с рацематом. Следовательно, чистый (-) энантиомер является особенно пригодным по сравнению с рацемическим соединением для использования в качестве лекарственного средства для лечения застойной сердечной недостаточности. {+) и (-) энантиомеры (-) [[4-{1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидраэоно]лропандинитрила (I) могут быть разделены про и может быть синтезирован методами, известными из литературы J.Msd Chem. 17, 273-281 (1974). Однако, разделение рацемического соединения (II) оказалось очень трудным из-за наличия в молекуле слабо основной 4-амино группы. Соли 6-(4аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)она с оптически активными кислотами легко гидролизуются при кристаллизации обратно в соединение (II) и в разрешающее соединение, что мешает процедуре разделения или делает ее вообще невозможной. Разделение чистых энантиомеров соединения (И) на хиральной ВЭЖХ-колонке было описано в Европ. патентной заявке ЕР 208518. Однако, этот метод неприменим в промышленном масштабе, Энантио-селективный семиступенчатый синтез (-}-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)она, начинающийся с (+)-2-хлорпропионовой кислоты, также был описан в литературе (J. Org. Chem., 56, 1963(1991)). Общий выход в этом методе составляет всего 12% с образованием (-)-6-(4-аминофенил)-6-метилпиридаэин-3(2Н)она с оптической чистотой 97,2%. В настоящее время установлено, что хорошее энантиомерное разделение соединения (И) может быть осуществлено при использовании избытка L- или D-винной кислоты, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов по отношению к соединению (II) в 2-лропаноле. Кислые соли (-}-6-(4-амино 27350 фенил)-5-метилпиридазин-Э(2Н)она с L-винной кислотой 2-пропанол сольвата (IHb) или соответствующего (+)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин 3(2Н)она с D-винной кислотой 2-пропанол сольвата (1На) кристаллизуются с хорошим выходом и практически являются оптически чистыми. iS Далее, было установлено, что незначительный компонент в частично обогащенной энантиомерной смеси может быть выкристаллизован в виде рацемического соединения (II) из диоксана, оставляя основной компонент в растворе. Таким образом, соли (Ша) или (Hlb), полученные в упомянутой выше кристаллизации, были отфильтрованы и с помощью карбоната калия было выделено свободное основание, а продукт был обработан диоксаном. Таким образом, обе энантиомера соединения (I) получаются таким методом двухфазной кристаллизации с высокой оптической чистотой свыше 99%. Выход в этом процессе является очень высоким потому, что рацемическое соединение (I) получается из диоксана в кристаллическом состоянии и может быть рециркулировано. Оба разделенных соединения L- и D-винной кислоты могут быть поочередно использованы в вышеназванном процессе, но предпочтительной является L-винная кислота из-за ее большей дешевизны. В основном оптически чистые (•) и