Фармацевтична композиція для профілактики та корекції імунодефіцитних станів

1. Фармацевтична композиція для профілактики та корекції імунодефіцитних станів з вмістом комплексу біологічно активних речовин винограду та допоміжних формоутворюючих речовин, яка відрізняється тим, що містить нативний порошок вичавок винограду культурного у е фективній дозі. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що додатково містить метилурацил. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, п. 2, яка відрізняє ться тим, що до складу допоміжних формоутворюючих речовин входить антиокислювач олії виноградної. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняє ться тим, що як антиокислювач олії виноградної вона містить, наприклад, бутилгідроксіанізол. U 2 (11) 1 3 27653 вітамінами, мінералами. Такі БАД існують як у рідкій, так і у твердій (таблетки, капсули) формах. Найбільш зручними з точки зору дозування, 14. зберігання, терміну придатності є засоби, виконані у твердій лікарській формі. Відомі БАД у формі капсул і таблеток, які містять екстракти кісточок та шкірки винограду у 15. сукупності з іншими активними компонентами [Российский регистр БАД. Энциклопедия биологически активных добавок к пище. Москва, «Новая волна», 2003, С.490, 362, 340, 289, 123, 29, 16. 145, 217, 204, 361, 155, 115, 393.], представлені у таблиці 1. 17. № 1 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 4 Імедин довершено (Данія) «Час сті» Джойнт Флекс (США) Грепайн (США) Ферромакс (Фінляндія) -II -II -II -II таблетки -II компоне білки полісаха томатів глюкозам хондроїт вітамін котячого гідрокси екстракт кісточок, рослини екстракт шкірки (15 комп винограду екстракт шкірки вітамін залізо, винограду Таблиця 1 чорної с БАД з вмістом екстрактів кісточок та шкірки винограду зазначених засобів можна Спільним недоліком вважати їх багатокомпонентність, яка обумовлює Назва БАД, країнаРекомендації до зростання інших компонентів потребує проведення Форма БАД Вміст винограду Вміст вартості засобу і виробник застосування додаткових досліджень з метою виключення 2 3 4 5 6 небажаної взаємодії між компонентами. Крім того OPS 95+Пікногенол екстракт кісточок джерело речовин жодний з наведених БАД не використовують як капсули пікногенол (США) винограду антиоксидантної дії імуностимулюючий засіб. Суперантиоксидант вітаміни прототипу вибраний засіб «Фітомакс» А, естер-С, В якості -II-II-//(США) [ТУ мінерали (11 компонентів) У 01.040.67.220.20-00. Ліцензія МОЗ України кверцетин, №108853, серія АА], виконаний у формі таблеток з мікроелементи, шкірки та вмістом екстракту з вітаміни, кісточок червоних Скін-Лайн (США) -II-II-IIмолочнокислі бактерії, сортів винограду. Засіб має імуномодулюючу та рослини та їх екстракти імуностимулюючу, жовчогінну та сечогінну дію, (14 компонентів) поліпшує кровообіг та кровотворення, нормалізує обмін речовин, сприяє Q10, естер-С, коензим зменшенню кров’яного Пікногенол-Екстра -II-II-IIтиску, завдяки їх екстракти (7 діє протипухлинно. рослини та резвератролу (США) Таблетки застосовують у післяопераційному компонентів) періоді як загальнозміцнюючий засіб, а також при глюкозамін, хондроїтин, Підтримання патологічних кальцію, організму, що виникають карбонат станах вітамін Джойнт Флокс (США) -II-IIфункції опорновнаслідокюкка порушень антиоксидантного балансу: С, та ін. (8 рухового апарату атеросклероз, ішемія, бронхіальна астма, кахексія, компонентів) емфізема, хвороба Паркінсона, алергія, гіпоксія, екстракт вичавок листя джерело променева хвороба, онкозахворювання,речовин імунна Антиокс+ (Франція) -IIгінкгодволопастного, бета- антиоксидантної дії винограду недостатність, хвороби старіння. Доцільне каротин застосування у комплексній терапії, а також під мікроелементи, мінерали, поліпшення екстракт кісточок, проведення курсів хіміотерапії та променевої час рослини та їх екстракти, травлення та стану Ройал-2 (США) -IIекстракт шкірки терапії. Протипоказаннями до даного засобу є травні ферменти (42 шлункововинограду важка форма цукрового діабету, побічних дій не компоненти) кишкового тракту встановлено. До складу таблетки масою 0,5г вітаміни, мінерали, входять 0,3г (60%) коензим підтримання екстракту зі шкірочок та екстракт кісточок мікроелементи,сортів винограду. Решту (40%) кісточок червоних Здорове серце (США)таблетки Q10, рослини та їх функції серцевовинограду складають додаткові речовини.судинної системи екстракти (19 До недоліків компонентів) відомого засобу можна віднести підвищену крихкість таблеток. Крім того, вітамінноС, рослини та джерело введення Супер-вітамін С 1000 екстракт кісточок вітамін складу активної їхречовини у формі до екстракти, коензим Q10 (6 мінеральних його таблетк и мг (США) винограду екстракту знижує його біологічну цінність. Процес компонентів) комплексів екстракції дозволяє вилучити джерело речовин вітамін С, мікроелементи, з сировини певний комплекс біологічно активних речовин (БАР), Скін-Лайн (Росія) -II-IIлактобактерії, рослини (10 антиоксидан тної лишаючи багато корисних речовин у шроті. Крім компонентів) дії цього, технологічні параметри способу екстракції глюкозамінсульфат, можуть викликати втрату або руйнування частини підтримання Маньчжу Айсінь хондроїтинсульфат, -II-IIБАР. функції опорно(Росія) вітаміни, рослини та моделі є створення Завданням корисної їх рухового апарату екстракти (8 компонентів) фармацевтичної композиції, придатної для вітамін С, L-лізин, коензим підтримання профілактики та лікування імунодефіцитних станів, Лізівіт-С (США) -II-IIта серцевояка Q10, шляхомрослини використання в їх функції якості активної діючої екстракти (7 компонентів) судинної системи речовини нативного порошку вичавок винограду вітаміни, мікроелементи, загальнокультурного самостійно або, як варіант, у Супермуль тивітаміни -II-IIмінерали, рослини та їх забезпечує високу поєднанні з метилурацилом, зміцнююча дія (СІЛА) екстракти фармакологічну та засобу, а виконання засобу у дію ін. (48 5 27653 6 твердих лікарських формах дозволяє максимально природні для комплексу якості - адитивність і зберегти його біологічну цінність. синергізм дії. Поставлене завдання вирішується таким До того ж рослинні волокна, що містить чином, що фармацевтична композиція для подрібнена рослинна сировина, найкращі природні профілактики та корекції імунодефіцитних станів з сорбенти, які виводять з організму людини вмістом комплексу БАР винограду та допоміжних шкідливі речовини та м’яко очищують організм. формоутворюючих речовин згідно з корисною Заявлена фармацевтична композиція має моделлю містить нативний порошок вичавок зручну легко дозовану лікарську форму, що винограду культурного у е фективній дозі. забезпечує можливість його прийому в будь-яких Як варіант заявлена фармацевтична зовнішніх умовах. композиція додатково містить метилурацил. Введення вичавок винограду культурного до У відповідності з корисною моделлю заявлена складу твердих форм лікарського засобу у вигляді композиція у складі допоміжних речовин містить нативного порошку розширює спектр антиокислювач олії виноградної. фармакологічної дії препарату. Нативний порошок Як антиокислювач олії виноградної композиція вичавок має у своєму складі БАР у природно містить, наприклад, бутилгідроксианізол (БОА). збалансованому комплексі разом із супутніми Згідно з корисною моделлю заявлена речовинами та рослинними волокнами, тому композиція може мати форму таблетки, вкритої доцільніше використовувати вичавки винограду шлунковорозчинною оболонкою або гранули або культурного у вигляді нативного порошку, капсули. необробленого розчинниками. Корисною моделлю передбачено, що Авторами доведено, що введення фармацевтична композиція, виконана у формі метилурацилу до складу заявленого засобу таблетки або гранули, містить компоненти при забезпечує його синергідну дію з біологічно наступному співвідношенні (мас.%): активними сполуками вичавок винограду, що Нативний порошок вичавок значно підсилює імуномодулюючу дію препарату. винограду (НПВВ) 35-45 Кількісний вміст виноградних вичавок та, як допоміжні формоутворюючі варіант, метилурацилу у складі таблеток, гранул речовини решта та капсул були визначені експериментально. Як варіант, фармацевтична композиція у Зменшення вмісту нативного порошку вичавок формі таблетки або гранули з вмістом винограду культурного не забезпечує достатньої метилурацилу містить компоненти при наступному імуномодулюючої дії, збільшення - суттєво не співвідношенні (мас.%): підвищує фармакологічного ефекту. Збільшення НПВВ 35-45 метилурацилу у складі засобу вірогідно може метилурацил 2-3 підвищувати його токсичність. допоміжні формоутворюючі Введення допоміжних формоутворюючи х речовини решта речовин до складу заявленого засобу у різних Згідно з корисною моделлю заявлена лікарських формах і варіантах (з вмістом композиція у формі капсули містить компоненти метилурацилу та без нього), антиокислювача олії при наступному співвідношенні (мас.%): виноградної, яка міститься у НПВВ, забезпечує НПВВ 85-95 збереження цінних біологічно активних допоміжні формоутворюючі властивостей та попереджує окислення речовини решта ненасичених жирних кислот виноградної олії. Як варіант, композиція у формі капсул з Заявлений засіб невідомий з джерел вмістом метилурацилу містить компоненти при інформації, що дозволяє зробити висновок про наступному співвідношенні (мас.%): відповідність його критерію новизни. НПВВ 85-95 Корисна модель ілюструється прикладами. метилурацил 4-4,5 Приклад 1. До складу заявленого засобу у допоміжні формоутворюючі формі таблетки, вкритої шлунково розчинною речовини оболонкою, можуть бути введені фармацевтично решта На сьогодні у всьому світі зростає тенденція прийнятні допоміжні формоутворюючі речовини до використання нативних фітопорошків у складі наступного переліку: БОА, полівінілпіролідон твердих лікарських форм. Лікарські форми на (ПВП), сорбіт, натрій кроскармелоза, кальцію основі подрібненої рослинної сировини стеарат. Сорбіт у складі заявленого засобу значно зарекомендували себе як м’якодіючі препарати, підвищує механічну міцність таблеток, що що забезпечують плавне наростання необхідно для якісного покриття оболонкою та фармакологічного ефекту. Такі лікарські засоби попереджує руйнування таблеток в процесі мають ряд переваг перед екстрагованими фасування, пакування, та транспортування. ПВП у препаратами, адже при обробці різними складі водного зв’язуючого розчину і у вигляді розчинниками значна частина біологічно активних порошку у складі опудрюючої суміші також сполук може втрачатися, а у препараті можуть підвищує механічну міцність таблеток. Натрій знаходитися залишки розчинника. Слід зазначити, кроскармелоза забезпечує розпадання таблеток що біологічна активність натуральних рослинних згідно з вимогами ДФУ. Кальцію стеарат виконує комплексів полягає в тому, що вони не збираються функцію антифрикційної речовини, а саме з окремих компонентів, а містяться цілком в протиприлипаючу та змащуючу, попереджує природному продукті, і їх складові виявляють прилипання таблеткової маси до пресінструменту і підвищує строк служби таблеткової машини. БОА 7 27653 8 є антиоксидантом для виноградної олії, що натрію кроскармелоза, кальцію стеарат. міститься в НПВВ. Оптимальний склад на одну капсулу становить: Для покриття таблеток може бути використана г мас.% стандартна шлунковорозчинна оболонка Opadry НПВВ 0,2500 92,59 white з кислотним червоним. Оптимальною є ПВП 0,0131 4,89 таблетка наступного складу: БОА 0,0001 0,02 натрій кроскармелоза 0,0041 1,50 г мас.% кальцію стеарат 0,0027 1,00 НПВВ 0,2500 43,86 0,2700 100 сорбіт 0,2751 48,27 Приклад 6. Варіант заявленого засобу у формі ПВП 0,0319 5,60 капсул із вмістом метилурацилу та переліком БОА 0,0001 0,02 допоміжних речовин, аналогічним наведеному у натрій кроскармелоза 0,0071 1,25 прикладі 5, має наступний склад: кальцію стеарат 0,0057 1,00 г мас.% 0,5700 100 НПВВ 0,2500 89,29 оболонка метилурацил 0,0125 4,46 Opadry white 0,0199 99,5 ПВП 0,0111 3,96 кислотний червоний 0,0001 0,5 БОА 0,0001 0,02 0,02 100 натрій кроскармелоза 0,0035 1,25 Приклад 2. Варіант заявленого засобу у формі кальцію стеарат 0,0028 1,00 таблетки із вмістом метилурацилу та допоміжними 0,2800 100 формоутворюючими речовинами і оболонкою, Приклад 7. Заявлений засіб у формі гранул зі аналогічними наведеним у прикладі 1, має складом, аналогічним наведеному у прикладі 3, наступний склад: одержують наступним чином. Подрібнюють г мас.% вичавки винограду і сорбіт. НПВВ просіюють через НПВВ 0,2500 41,67 сито з розміром отворів 0,2-0,3мм, сорбіт, ПВП, метилурацил 0,0125 2,08 кальцію стеарат, БОА, натрій кроскармелозу сорбіт 0,2903 48,38 просіюють через сито з розміром отворів 0,1мм. пвп 0,0336 5,6 Для приготування зволожувача 4,67кг ПВП БОА 0,0001 0,02 розчиняють у 18,68кг води, суміш перемішують до натрій кроскармелоза 0,0075 1Д5 повного розчинення ПВП. Для приготування кальцію стеарат 0,0060 1,00 грануляту 44,60кг ПВВ опудрюють 0,02кг БОА, 0,6000 100 перемішують з 0,64кг натрій кроскармелози, оболонка додають порціями 49,08кг сорбіту та ретельно Opadry white 0,0199 99,5 перемішують. Отриману суміш зволожують кислотний червоний 0,0001 0,5 приготованим зволожувачем. Зволожувач додають 0,02 100 окремими порціями і ретельно перемішують. Приклад 3. Заявлений засіб у формі гранул із Вологу масу протирають на грануляторі або через вмістом допоміжних формоутворюючих речовин, ручне сито з розміром отворів сітки 1,0-2,0мм. аналогічних наведеним у прикладі 1, має Гранули сушать до залишкової вологості 1,8-2,0%, оптимальний склад (на однодозовий пакет): після чого повторно протирають на грануляторі г мас.% або через ручне сито з розміром отворів сітки 1,0НПВВ 0,5000 44,60 2,0мм і опудрюють 0,99кг кальцію стеарату. сорбіт 0,5502 49,08 Отримують 100кг гранул (маса 1 пакету 1,121г). ПВП 0,0524 4,67 Гранули фасують в однодозові пакети з світло- та БОА 0,0002 0,02 вологонепроникного матеріалу, наприклад, натрій кроскармелоза 0,0070 0,64 ламінованої фольги. Маса вмісту активної кальцію стеарат 0,0112 0,99 речовини в 1 пакеті - 0,5г. 1,121 100 Приклад 8. Засіб у формі гранул з Приклад 4. Варіант заявленого засобу, метилурацилом зі складом, аналогічним виконаного у формі гранул з метилурацилом та наведеному у прикладі 4, одержують таким чином. складом допоміжних речовин, аналогічним Компоненти подрібнюють та просіюють належним наведеному у прикладі 1, має оптимальний склад чином (див. приклад 7). Для приготування (на однодозовий пакет): зволожувача 4,68кг ПВП розчиняють у 18,72кг г мас.% води, суміш перемішують до повного розчинення НПВВ 0,5000 42,37 ПВП. Для приготування грануляту го тують метилурацил 0,0250 2,12 тритурацію метилурацилу з сорбітом (1:10), тобто сорбіт 0,5806 49,20 2,12кг метилурацилу ретельно перемішують з ПВП 0,0552 4,68 19,08кг сорбіту. Окремо 42,37кг НПВВ опудрюють БОА 0,0002 0,02 0,02кг БОА, перемішують з 0,63кг натрій натрій кроскармелоза 0,0074 0,63 кроскармелози, додають тритурацію кальцію стеарат 0,0116 0,98 метилурацилу з сорбітом, ретельно перемішують 1,1800 100 та додають порціями сорбіт, що залишився Приклад 5. Заявлений засіб може бути (30,12кг). Отриману суміш зволожують виконаний у формі твердих желатинових капсул із приготованим зволожувачем. Зволожувач додають вмістом таких допоміжних речовин: ПВП, БОА, окремими порціями і ретельно перемішують. 9 27653 10 Вологу масу протирають на грануляторі або через капсули розміром 000. Маса вмісту активної ручне сито з розміром отворів сітки 1,0-2,0мм. речовини в 1 капсулі - 0,25г. Кількість капсул Отримані гранули суша ть та повторно протирають 357,143тис.шт. на грануляторі або через ручне сито з розміром Приклад 12. Варіант засобу у формі капсул з отворів сітки 1,0-2,0мм і опудрюють 0,98кг кальцію додатковим вмістом метилурацилу та складом, стеарату. Одержали 100кг готових гранул з масою аналогічним наведеному у прикладі 6, одержують 1 пакету 1,18г. Оброблені таким чином гранули таким чином. Належним чином подрібнюють та фасують в однодозові пакети з світло- та просіюють компоненти (див. приклад 7). Для вологонепроникного матеріалу, наприклад, приготування зволожувача 3,96кг ПВП розчиняють ламінованої фольги. Маса вмісту активних у 15,84кг води, суміш перемішують до повного речовин 0,5г НПВВ та 0,025г метилурацилу. розчинення ПВП. Для приготування грануляту Приклад 9. Заявлений засіб у формі таблеток, 4,46кг метилурацилу ретельно перемішують з вкритих шлунковорозчинною оболонкою, зі 40,14кг ПВВ. Окремо 49,15кг ПВВ опудрюють складом, аналогічним наведеному у прикладі 1, 0,02кг БОА, перемішують з 0,63кг натрій одержують наступним чином. 98,375кг гранул, кроскармелози, додають суміш метилурацилу з одержаних за способом, наведеним у прикладі 7 частиною ПВВ, ретельно перемішують та опудрюють сумішшю 0,625кг натрій кроскармелози зволожують приготованим зволожувачем. Вологу та 1кг ПВП та пресують в таблетки двояковипуклої масу протирають на грануляторі або через ручне форми діаметром 12мм. Отримали 100кг таблетоксито з розміром отворів сітки 1,0-2,0мм. Висушені ядер з середньою масою 0,57г. Ядра покривають гранули повторно протирають на грануляторі або оболонкою, для чого готують суспензію готової через ручне сито і опудрюють 1кг кальцію композиції Opadry white у воді, перемішують з стеарату. Одержали 100кг інкапсульованої маси необхідною кількістю барвника та наносять (маса вмісту 1 капсули 0,28г). Цією масою оболонку шляхом розпилювання її компонентів в наповнюють тверді желатинові капсули розміром умовах псевдорозрідженого шару або в 000. Маса вмісту активних речовин в 1 капсулі: дражирувальному котлі. Таблетки, покриті ПВВ - 0,25г, метилурацилу 0,0125г. Кількість оболонкою, мають масу 0,59г. Вони мають круглу отриманих капсул 357,142тис.піт. двояковипуклу форму, рівну гладку, поверхню Приклад 13. Вивчення імуномодулюючої світлорожевого кольору. На поперечному розрізі активності заявлених засобів проводили на видно два шари. мурчаках масою 280-300г. Було сформовано 6 Приклад 10. Варіант заявленого засобу у дослідних груп і 1 контрольна по 5 тварин у кожній. формі таблеток з вмістом метилурацилу і складом, Було вибрано декілька варіантів об’єктів аналогічним наведеному у прикладі 2, одержують досліджень: наступним чином. 98,375кг гранул, одержаних за - НПВВ (склад 1); способом, наведеним у прикладі 8 опудрюють - Ме тилурацил у дозі 40мг/кг (склад 2); сумішшю 0,625кг натрій кроскармелози та 1кг ПВП - НПВВ у сполученні з допоміжними та пресують в таблетки двояковипуклої форми речовинами (склад 3); діаметром 12мм. Отримані ядра таблеток мають - НПВВ з додаванням 10% метилурацилу середню масу 0,6г. Ядра покривають оболонкою (склад 4); аналогічно описаному в прикладі 9. Таблетки, - НПВВ з додаванням 5% метилурацилу (склад покриті оболонкою, мають масу 0,62г. Вони мають 5); круглу двояковипуклу форму, рівну гладку, - НПВВ з додаванням 1% метилурацилу (склад поверхню світлорожевого кольору. На 6). поперечному розрізі видно два шари. Тварини 6 дослідних груп одержували Приклад 11. Засіб у формі твердих відповідно речовини складів 1-6 перорально желатинових капсул із вмістом НПВВ та протягом 7 днів раз на добу. Контрольна група допоміжних речовин, аналогічним наведеному у складалася з інтактних тварин. прикладі 5, одержують наступним чином. В якості критерію оцінки імуномодулюючої Подрібнюють та просіюють компоненти належним активності досліджуваних засобів вибрано чином (див. приклад 7). Для приготування показники фагоцитарного числа та фагоцитарної зволожувача 4,89кг ПВП розчиняють у 19,56кг активності нейтрофілів периферичної крові води, суміш перемішують до повного розчинення дослідних тварин. ПВП. Для приготування грануляту 92,59кг ПВВ Результати досліду наведені в таблиці 2. опудрюють 0,02кг БОА, перемішують з 1,5кг натрій кроскармелози та перемішують. Отриману суміш зволожують приготованим зволожувачем. Зволожувач додають окремими порціями і Динаміка фагоцитарного числа та фаго ретельно перемішують. Вологу масу протирають активності нейтрофілів периферичної крові му на грануляторі або через ручне сито з розміром отворів сітки 1,0-2,0мм. Гранули сушать до Фагоцитарн Групи тварин Варіанти залишкової вологості 1,8-2,0%, після чого (n=5) дослідів Вихідні дані повторно протирають на грануляторі або через 2-й ручне сито з розміром отворів сітки 1,0-2,0мм і Дослідна 1 Склад 1 59,7±6,9 67,2±3,8 опудрюють 1кг кальцію стеарату. Отримали 100кг Дослідна 2 Склад 2 55,8±2,6 63,5±1,8 інкапсульованої маси (маса вмісту 1 капсули Дослідна 3 Склад 3 74,75±5,5 81,2±3,3 0,27г). Цією масою наповнюють тверді желатинові Дослідна 4 Дослідна 5 Дослідна 6 Контроль 11 Склад 4 Склад 5 Склад 6 27653 76,5±5,2 74,8±2,9 77,6±2,4 64,6±2,1 Дослідна 1 Дослідна 2 Дослідна 3 Дослідна 4 Дослідна 5 Дослідна 6 Контроль Склад 1 Склад 2 Склад 3 Склад 4 Склад 5 Склад 6 5,2±0,3 4,8±0,2 5,4±1,2 4,0±0,4 3,9±1,4 5,5±0,8 5,0±1,6 Аналіз даних таблиці 2 свідчить, що додавання допоміжних речовин не чинить негативного впливу на фармакологічну активність субстанції, порівняльна оцінка імуностимулюючих властивостей досліджуваних складів показала, що найбільш оптимальною є композиція НПВВ з додаванням 5% метилурацилу (склад 5). Результати проведених досліджень свідчать про виражену імуномодулюючу активність заявленого засобу у різних варіантах, як з метилурацилом так і без нього. Засіб рослинного походження без метилурацилу є гіпоалергенним і тому має більш широкий спектр застосування. Поєднання рослинного і синтетичного компонентів (комбінований засіб з метилурацилом) проявляє вищу фармакологічну активність, може зменшувати тривалість курсу лікування, але не може бути рекомендованим при індивідуальній непереносимості метилурацилу. Заявлені варіанти засобу розширюють асортимент лікувально-профілактичних засобів для забезпечення індивідуального підходу до лікування хворих. Засіб із вмістом НПВВ може бути рекомендований для профілактики порушень функцій імунної системи, варіант засобу з метилурацилом більш ефективний для лікування розладів імунної системи. Варіанти заявленого засобу у різних лікарських формах зручні у використанні, мають достатній термін зберігання і високі технологічні якості. 12 89,5±2,8 95,6±3,8 86,3±1,2 92,1±3,4 81,2±1,1 87,8±2,4 68,2±2,0 70,8±4,6 Фагоцитарне число 5,4±0,1 5,7±0,2 5,2±0,2 5,6±0,4 6,1±0,3 8,9±0,8 8,1±1,1 12,1±1,9 9,7±0,8 11,8±0,6 7,9±0,7 9,5±0,4 5,8±1,4 7,2±0,6 76,8±1,8 66,9±4,3 69,4±3,7 62,0±3,2 6,2±0,4 5,8±0,4 9,0±0,6 11,3±1,0 9,3±1,2 10,8±0,4 6,4±0,4