Спосіб одержання офтальмологічної композиції на основі тропікаміду

1. Спосіб одержання офтальмологічної композиції на основі тропікаміду, що включає розчинення діючої речовини, динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, натрію хлориду, бензалконію хлориду у воді, 3 30717 4 [Патент Российской Федерации №2183114, кл. 10% розчин хлористоводневої кислоти до рН 5,0, А61К9/08, А61К45/06, А61Р27/02. Опубл. офиц. вода для ін'єкцій решта. Композицію бюл. "Изобретения" от 10.06.2002]. застосовують як мідріатичний засіб. Спосіб Відома водна композиція оборотного одержання композиції не описаний. терморегульованого гелеутворення. Композицію [Справочник Видаль. Лекарственные одержують таким чином. 0,5г тропікаміду, 0,5г препараты в России. 12-е изд., перераб. и доп. фенілефріну гідрохлориду, 3,5г дигідрату цитрату М.: АстраФармСервис, 2006. - 1536с].. натрію, 6,0г поліетиленгліколю 4000 і 0,005г Найбільш близьким до заявляемого є спосіб бензалконію хлориду додають до 50мл одержання рідкої форми лікарського препарату на стерилізованої води і розчиняють. До одержаного основі ципрофлоксацину, який використовують у розчину додають 0,5г метилцелюлози, яка вигляді очних та вушни х крапель. Спосіб розчинена в 25мл стерилізованої води, і ретельно реалізується таким чином. У реактор самопливом перемішують. Потім рН розчину доводять до 5,5 за із мірника заливають воду очищену в кількості 80допомогою 1 N хлористоводневої кислоти або 1 N 85 літрів. На вагах відважують навішення порошків гідроксиду натрію, і об'єм суміші доводять до ципрофлоксацину в кількості 0,306кг (0,3%) і 100мл стерилізованою водою. Компоненти натрію хлориду в кількості 0,603кг (0,6%). Потім на розчиняють при ретельному перемішуванні при ручних вага х у паперових лотках відважують охолоджуванні льодом, одержуючи очні краплі. навішення порошків бензалконію хлориду в [Патент Российской Федерации №2108112, кл. кількості 0,006кг (0,006%) і динатрієвої солі А61К47/38, А61К9/08, А61К47/38, А61К47/30, етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилон Б) у А61К47/12. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от кількості 0,005кг (0,005%). Порошки компонентів 10.04.1998]. композиції розчиняють у невеличкій кількості (5Відома офтальмологічна композиція, що 10л) очищеної води, а потім вакуумом переносять містить терапевтично активні компоненти, які у реактор із заданою кількістю очищеної води. володіють підвищеною розчинністю. В якості Включають мішалку і проводять перемішування терапевтично активного компоненту можливо протягом 15-20 хвилин до повного розчинення застосування тропікаміду. Для підвищення компонентів. Закінчення процесу розчинення розчинності активного компоненту використовують контролюють візуально. Вміст ципрофолоксацину карбоксиметилцелюлозу. у 1мл розчину повинен бути в межах від 0,0027 до [Патент Российской Федерации №2291685, кл. 0,0033г., натрію хлориду від 0,0057 до 0,0063г, рН А61К9/10, А61К31/498, А61К47/02, А61К 47/38, розчину становить від 3,8 до 5,2. У випадку А61Р 27/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от відхилення від установлених параметрів, 20.01.2007]. проводять коригування розчину, додаючи Відомий водний офтальмологічний розчин, що розраховану кількість субстанції або води містить тропікамід 0,5%, натрію хлорид 0,8%, очищеної, проводять перемішування розчину динатрію едетат 0,01%, онамер М (полімерна протягом 15-20 хвилин і знову беруть пробу на четвертинна сіль амонію) 0,001%, вода - решта. аналіз. Отриманий розчин ципрофлоксацина 0,3% Композицію застосовують як мідріатичний засіб. фільтрують і розливають у флакони. Після Спосіб одержання композиції не описаний. закупорки флакони з розчином ципрофлоксацина [Патент США №4525346, кл. А61К31/785, 0,3% стерилізують у паровому стерилізаторі А61К31/74, А61К9/00, A61L12/14, A61L12/00. текучим паром при температурі 120°С протягом 8 Опубл. 25.06.1985. (Alcon Laboratories)]. хвилин. Відома офтальмологічна композиція, що [Патент України №43544, кл. А61К9/08, містить тропікамід 0,5% або 1,0%, феніл ртуть А61К31/47, А61К31/495. Опубл. 15.12.2004., бюл. нітрат 0,002%, натрію нітрат 1,18%, азотна "Промислова власність", 2004, №12]. кислота до рН 3,8, мікрокристалічний колаген До причин, що перешкоджають у прототипі та 0,5%, цинку сульфа т 0,25%, вода очищена аналогах одержанню технічного результату, якого решта. Композицію застосовують як мідріатичний досягають в заявляємому способі, слід віднести засіб. Спосіб одержання композиції не описаний. неоптимальні умови для розчинення тропікаміду [Патент Англії №1386884, кл. А61К37/02. та послідовність технологічних стадій, недостатню Опубл. 12.03.1975]. ізотонічність одержуваного засобу, використання Відомі очні краплі "Мідрум" (Chauvin токсичних розчинників шкідливих для організму та Ankerpharm GmbH, Німеччина), що містять оточуючого середовища. тропікамід 0,5% та допоміжні речовини: В основу корисної моделі поставлено бензалконію хлорид, ацетат натрію, борна завдання створення способу одержання кислота, едетам. Композицію застосовують як офтальмологічної композиції тропікаміду шляхом мідріатичний засіб. Спосіб одержання композиції використання таких допоміжних речовин та не описаний. технологічних стадій і з такими режимами та [Справочник Видаль. Лекарственные параметрами, які б забезпечили поліпшення препараты в России. 13-е изд., перераб. и доп. фізико-хімічних показників засобу, збільшення М.: АстраФармСервис, 2007. - 1540с.]. комфортності застосування, чистоту екологічного Відомі очні краплі "Тропікамід" (Warsaw стану оточуючого середовища. Pharmaceutical Work, Польща), що містять Поставлене завдання вирішується тим, що у тропікамід 0,5 або 1,0%, динатрієва сіль способі одержання офтальмологічної композиції етилендіамінтетраоцтової кислоти 0,05%, тропікаміду, що включає розчинення діючої бензалконію хлорид 0,01%, натрію хлорид 0,7%, речовини, динатрієвої солі 5 30717 6 етилендіамінтетраоцтової кислоти, натрію Пропонований спосіб здійснюють аналогічно хлориду, бензалконію хлориду у воді, прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, перемішування, стерилізацію, згідно з корисною мас. %: моделлю, як діючу речовину використовують тропікамід 1,0 тропікамід, розчинення тропікаміду проводять у динатрієвої солі етилендіводі з рН 2,0-2,5, бензалконію хлорид вводять у амінтетраоцтової кислоти 0,05 вигляді водного розчину, при цьому зазначені бензалконію хлорид 0,015 компоненти вводять при наступному натрію хлорид 1,2 співвідношенні, мас. %: вода решта тропікамід 0,5-1,0 Приклад 4 динатрієва сіль етилендіУ воді для ін'єкцій при температурі 30-35°С амінтетраоцтової кислоти 0,01-0,05 завантажують порціями 1М розчин бензалконію хлорид 0,005-0,015 хлористоводневої кислоти до отримання стійкого натрію хлорид 0,6-1,2 значення рН 2,0-2,5. Послідовно розчиняють вода решта розраховані кількості тропікаміду, натрію Поставлене завдання вирішується також тим, фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного і що у способі, згідно з корисною моделлю, калію фосфорнокислого однозаміщеного, натрію додатково вводять буферну суміш натрію хлориду, динатрієвої солі фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного і етилендіамінтетраоцтової кислоти. В окремій калію фосфорнокислого однозаміщеного. ємкості розчиняють бензалконію хлорид, який Технічний результат, якого досягають при додають в основний розчин при перемішуванні. здійсненні корисної моделі, полягає у створенні Розчин охолоджують до кімнатної температури, способу одержання офтальмологічної композиції перемішують, рН розчину становить 5,0-5,5. тропікаміду шляхом використання таких Доводять об'єм розчину до необхідного водою для допоміжних речовин та технологічних стадій і з ін'єкцій. Розчин фільтрують крізь мембранні такими режимами та параметрами, які б фільтри 0,22мкм, розливають у флакони і забезпечили поліпшення фізико-хімічних укупорюють кришками. Зазначені компоненти показників засобу, збільшення комфортності вводять при наступному співвідношенні, мас. %: застосування, чистоту екологічного стану тропікамід 0,5 оточуючого середовища. динатрієвої солі етилендіНаводимо конкретні приклади здіснення амінтетраоцтової кислоти 0,01 корисної моделі. бензалконію хлорид 0,01 Приклад 1. натрію хлорид 0,8 У воді для ін'єкцій при температурі 30-35°С натрію фосфорнокислого завантажують порціями 1М розчин двозаміщеного 12-водяного 0,004 хлористоводневої кислоти до отримання стійкого калію фосфорнокислого значення рН 2,0-2,5. Послідовно розчиняють однозаміщеного 0,906 розраховані кількості тропікаміду, натрію хлориду, вода решта динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової Препарати, що розширюють зіницю кислоти. В окремій ємкості розчиняють (мідріатики), широко застосовуються в бензалконію хлорид, який додають в основний офтальмології. Діагностичне розширення зіниці розчин при перемішуванні. Розчин охолоджують необхідне при офтальмоскопічному обстеженні до кімнатної температури, перемішують, рН структур заднього відділу ока (кришталика, розчину становить 5,0-5,5. Доводять об'єм розчину склоподібного тіла, очного дна) і для визначення до необхідного водою для ін'єкцій. Розчин рефракції ока при скіаскопії. Терапевтичне фільтрують крізь мембранні фільтри 0,22мкм, розширення зіниці необхідне при лікуванні розливають у флакони і укупорюють кришками. запальних захворювань переднього відділу Зазначені компоненти вводять при наступному судинної оболонки (ірити і іридоцикліти) для співвідношенні, мас. %: запобігання виникненню задніх сінехій. Мідріатики тропікамід 0,5 використовуються також в офтальмохірургії для динатрієва сіль етилендірозширення зіниці на різних етапах операцій. амінтетраоцтової кислоти 0,01 До найбільш поширених мідріатиків бензалконію хлорид 0,005 відноситься тропікамід. Тропікамід блокує мнатрію хлорид 0,6 холінорецептори сфінктера радужки і ціліарного вода решта м'яза, швидко і на короткий час розширює зіницю і Приклад 2 паралізує акомодацію. Розширення зіниці Пропонований спосіб здійснюють аналогічно починається через 5-10хв. з моменту прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, одноразового закапування препарату в мас. %: кон'юнктивальний мішок, досягає максимуму через тропікамід 0,5 15-20хв. і зберігається протягом 1год при динатрієва сіль етилендіінстиляції 0,5% крапель і 2год - при інстиляції 1% амінтетраоцтової кислоти 0,01 крапель. Повне відновлення розмірів зіниці бензалконію хлорид 0,01 відбувається через 3-5год. Максимальний параліч натрію хлорид 0,8 акомодації після інстиляції 1% крапель тропікаміду вода решта 2 разу з інтервалом 5хв. наступає через 25хв. і Приклад 3 продовжується близько 30хв. Повне відновлення 7 30717 8 відбувається приблизно через 3год. Застосовують Попереднє приготування розчину бензалконію тропікамід з діагностичною метою: при хлориду та його додавання в основний розчин необхідності мідріазу при дослідженні очного дна і також сприяє одержанню прозорої стабільної оцінки стану кришталика, при необхідності офтальмологічної композиції тропікаміду. Була паралічу акомодації при дослідженні рефракції, визначена оптимальна концентрація консерванту перед проведенням хірургічних операцій (хірургія бензалконію хлориду. При його використанні в кришталика, лазеротерапія сітківки, хірургія кількостях менш заявляємих значень порушується сітківки і склоподібного тіла). Тропікамід також мікробіологічна чистота препарату, а при використовують в комплексній терапії запальних збільшенні кількості консерванту більш захворювань очей і в післяопераційному періоді заявляємих значень з'являється негативний ефект для профілактики розвитку синехій. подразнення слизової оболонки. Вказане свідчить про затребуваність Використання натрію хлориду або натрію препаратів тропікаміду, що обумовлює хлориду і фосфатного буфера, що має рН близьке необхідність вдосконалення технології їх до фізіологічної області рН слізної рідини, отримання. забезпечує комфортність застосування очних Підбір технологічних стадій та операцій, крапель. При кількості компонентів буфер у та режимів та параметрів заявляемого способу фізіологічного розчину менше заявляємих значень повністю забезпечують виконання поставленого спостерігається незначна ексудативна реакція в завдання у корисної моделі. передній камері ока. Застосування ізотонічних Порівняльний аналіз технологічних стадій речовин більше заявляємих значень може заявляемого способу і способу-прототипу викликати небажані побічні реакції. наведений в таблиці 1. Концентрація тропікаміду від 0,05 до 1,0% в заявляємому способі обумовлена тим, що нижча концентрація не викликає розширення зіниці, 1 Таблиця а вища ушкоджує ендотелій рогівки. Порівняльний аналіз технологічних стадій заявляемого способу іспособу-прототипу лікарського Проведені доклінічні дослідження засобу, який одержують за заявляємим способом, підтвердили його ефективність та безпечність. Спосіб-прототип Заявляємий спосіб Одноразові інстиляції очних крапель "Тропікамід" в Назва стадії Назва стадії очі здорових кроликів викликають характерний для 1. Завантаження води для ін'єкцій 80л 1. Завантаження очищеної води 80-85л 2. холінолітиків рНвиражений ін'єкцій до 2,0-2,5 1М Доведення води для мідріатичний ефект, відповідний за часом кислоти вираженості і розчином хлористоводневоїнастання,(t=30-35°С) 3. динаміці активності препарату порівняння - 2,0-2,5 Розчинення у воді для ін'єкцій з рН очним краплям Розроблені очні тропікаміду, "Мідріацил" (Аlcon). динатрієвої солі натрію хлориду, 2. Розчинення у 5-10л очищеної води етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилон Б) частих краплі "Тропікамід" при багатократних ципрофлоксацину, натрію хлориду, динатрієвої солі інстиляціях (кожні 15 хвилин протягом 6 годин) в етилендіамінтетраоцтової кислоти (Трилон Б), За. Можливо додавання а буферної суміші натрію очі здорових кроликів, також при щоденних фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного 2-х і бензалконію хлориду кратних інстиляціях одно заміщеного днів, не протягом 7 калію фосфорнокислого викликають яких-небудь явищ місцевого 4. Приготування розчину бензалконію хлориду роздратування, не впливають на цілісність 3. Додавання отриманого розчину в задану кількість 5. Додавання розчину бензалконію хлориду в епітелію рогівки, ригідність ока і стан очного дна. очищеної води, перемішування основний розчин, перемішування За даними кон'юнктивальної проби препарат не 4. рН розчину становить від 3,8 до 5,2. У випадку 6. має алергізуючої дії. Доведення об'єму розчину до необхідного водою відхилення від установлених параметрів, проводять для ін'єкцій Правильно підібрані допоміжні речовини та коригування розчину технологічні стадії дають можливість одержати 5. Розчин фільтрують і розливають у флакони. Після композицію тропікаміду з 7. офтальмологічну Розчин фільтрують крізь мембранні фільтри закупорки флакони з розчином стерилізують у поліпшеними фізико-хімічними 0,22мкм, розливають у флакони і показниками. укупорюють паровому стерилізаторі текучим паром при Основні кришками. технологічні властивості засобу, що температурі 120°С протягом 8 хвилин. одержують за заявляємим способом, наведені у Розчин залишається стабільним при збереженні Розчин залишається стабільним при збереженні таблиці 2. препарату протягом двох років Розчин залишається препарату протягом двох років Розчин залишається стерильним протягом 28 діб після відкупорювання стерильним протягом 28 діб після відкупорювання флакону флакону Основні технологічні властивості засобу, що одержують Обраний прототипом спосіб одержання очних крапель ципрофлоксацину не забезпечує Допустимі Пр одержання стабільної прозорої офтальмологічної Назва показника норми для 1 2 композиції тропікаміду. Відомо, що для збільшення очних крапель розчинності діючої речовини в композиції прозора прозора прозора включають солюбілізатори. Проте включення Опис безбарвна безбарвна безбарвна вказаних агентів може понизити ефективність рідина рідина рідина консервантів в композиції. В заявляємому способі повинен бути Прозорість прозорий прозорий попереднє розчинення тропікаміду у воді зі стійким прозорим значенням рН 2,0-2,5 сприяє більш його повинен бути Кольоровість безбарвний безбарвний рівномірному розподілу, а також забезпеченню безбарвним стабільності одержаного засобу при збереженні. рН 4,0-5,8 5,43 5,50 9 30717 не більше 0,5% будь-якої домішки і тільки Супутні домішки одна пляма відповідає відповідає може перевищувати 0,2% повинен Ме ханічні витримуват и відсутні відсутні включення вимоги РД 64076-89 * від 0,0045 до Тропікамід,г/мл 0,005 0,0049 0,0055 Бензалконіюхлорид, від 0,00009 до 0,0001 0,0001 г/мл 0,00011 не більше Трилон Б, г/мл 0,0001 0,00009 0,00011 10 відповідає відповідає відсутні відсутні 0,005 0,0048 0,0001 0,0001 0,00009 0,0001 Примітка: * - "Контроль готових лікарських засобів у вигляді очних крапель на відсутність механічних включень" У заявляемому способі не використовуються концентровані розчини кислот, що вимагає захисту персоналу від шкідливих для здоров'я випаровувань і дотримання додаткових протипожежних і взриво-безпечних заходів. Таким чином, пропонований спосіб отримання офтальмологічної композиції тропікаміду поліпшує фізико-хімічні показники лікарського засобу, збільшує комфортність застосування та забезпечує чистоту екологічного стану оточуючого середовища, що цілком підтверджує виконання поставленого у корисної моделі завдання.