Засіб для лікування гнійно-некротичних процесів

Средство для лечения гнойно-некротических процессов, содержащее антибактериальное и местноанестезирующее средства, гелеобразователь и полиэтиленоксид-400, отличающееся тем, что в качестве антибактериального средства оно содержит офлоксацин, а в качестве местноанестезирующего - тримекаин или лидокаин, в качестве гелеобразователя - проксанол-268, а также дополнительно содержит протеазу-С, пропиленгликоль и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Офлоксацин 0,05-0,50 Тримекаин или лидокаин 1,00-6,00 Протеаза-С 0,50-3,00 Проксанол-268 15,00-25,00 Пропиленгликоль 25,00-78,40 Полиэтиленоксид-400 5,00-20,00 Вода очищенная остальное. (19) (21) 97031189 (22) 18.03.1997 (24) 15.08.2001 (46) 15.08.2001, Бюл. № 7, 2001 р. (72) Ляпунов Микола Олександрович, Лисокобилка Олексій Андрійович, Маслова Наталія Федорівна, Бомко Тетяна Василівна, Даценко Олексій Борисович, Бобкова Людмила Миколаївна, Болоховська Валентина Антонівна (73) ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ (56) 1. EP 0047647 A2, 17.03.82. 2. WO 88/07364 A1, 06.10.88. 3. Перцев И.М., Даценко В.М., Гунько В.Г. Разработка лекарственных препаратов многонаправленного действия на гнойно-воспалительный процесс: обоснование состава, производство, клинический опыт применения // Фармац. Журнал. – 1991, № 3, с. 56–61. 40655 нентов, который в результате комплексного воздействия на пораженные зоны позволил бы достигнуть высокого уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением или исключением отрицательных побочных явлений. Поставленная задача решается тем, что средство для лечения гнойно-некротических процессов, содержащее антибактериальное и местноанестезирующее средства, гелеобразователь и полиэтиленоксид-400, в соответствии с изобретением в качестве антибактериального средства содержит офлоксацин, в качестве местноанестезирующего – тримекаин или лидокаин, в качестве гелеобразователя – проксанол-268, а также дополнительно содержит протеазу-С, пропиленгликоль и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%: Офлоксацин 0,05–0,50 Тримекаин или лидокаин 1,00–6,00 Протеаза-С 0,50–3,00 Проксанол-268 15,00–25,00 Пропиленгликоль 5,00–78,40 Полиэтиленоксид-400 5,00–20,00 Вода очищенная Остальное. Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в проявлении высокого уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением и исключением отрицательных побочных явлений. Заявляемое средство разрешено к медицинскому применению по следующим показаниям: – в хирургии для лечения инфицированных ран (первая фаза раневого процесса) с зонами некрозов различной локализации и генеза, в том числе пролежней, трофических язв, диабетических ангиопатий, нагноившихся послеоперационных ран и др.; – в комбустиологии для лечения инфицированных ожогов II–IV степени в стадии отторжения струпа для подготовки ожоговых ран к аутодермопластике; – в травматологии для лечения гнойно-некротических ран мягких тканей; – в радиационной медицине для лечения лучевых язв в эрозивно-некротической фазе. Приводили конкретные примеры осуществления изобретения. Пример 1. Заявляемое средство получают путем растворения офлоксацина и тримекаина в воде при нагревании и перемешивании до полного растворения лекарственных веществ. Затем получают мазевую основу, смешивая проксанол268, пропиленгликоль и полиэтиленоксид-400, после чего полученную смесь нагревают при перемешивании до полного растворения проксанола-268. В расплавленную мазевую основу вводят водный раствор офлоксацина и тримекаина, после чего полученную массу охлаждают при перемешивании до 35–40оС. Затем в мазь вводят протеазу-С при перемешивании до получения однородной массы, которую охлаждают до 25оС и расфасовывают в тубы или банки из стекломассы оранжевого цвета. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: Офлоксацин 0,10 Тримекаин 3,00 Протеаза-С 2,00 Проксанол-268 19,00 Пропиленгликоль 58,30 Полиэтиленоксид-400 14,60 Вода очищенная Остальное Пример 2. Заявляемое средство получают путем растворения офлоксацина и лидокаина в воде очищенной при нагревании и перемешивании до полного растворения лекарственных веществ. Затем получают мазевую основу, смешивая проксанол-268, пропиленгликоль и полиэтиленоксид-400, после чего полученную смесь нагревают при перемешивании до полного растворения проксанола-268. В расплавленную мазевую основу вводят водный раствор офлоксацина и лидокаина, после чего полученную массу охлаждают при перемешивании до 35–40оС. Затем в мазь вводят протеазу-С при перемешивании до получения однородной массы, которую охлаждают до 25оС и расфасовывают в тубы или банки из стекломассы оранжевого цвета. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: Офлоксацин 0,10 Лидокаин 3,00 Протеаза-С 2,00 Проксанол-268 19,00 Пропиленгликоль 58,30 Полиэтиленоксид-400 14,60 Вода очищенная Остальное Пример 3. Заявляемое средство получают аналогично примерам 1 и 2 и имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: Офлоксацин 0,05 Тримекаин и лидокаин 1,00 Протеаза-С 0,50 Проксанол-268 15,00 Пропиленгликоль 78,40 Полиэтиленоксид-400 5,00 Вода очищенная Остальное Пример 4. Заявляемое средство получают аналогично примерам 1 и 2 и имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: Офлоксацин 0,05 Тримекаин и лидокаин 6,00 Протеаза-С 3,00 Проксанол-268 25,00 Пропиленгликоль 35,50 Полиэтиленоксид-400 20,00 Вода очищенная Остальное Качественный и количественный состав заявляемого средства полностью решает поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства для лечения гнойновоспалительных процессов различной этиологии. Основное действующее вещество офлоксацин выбран из ряда антибиотиков, имеющих фторхинолиновую структуру, как один из наиболее активных (в том числе ципринол и пефлоксацин). К этим фторхинолинам грамотрицательные бактерии обнаруживают высокую чувствительность, грамположительные – менее чувствительны, хотя их МПК90 к стафилококку составляет 0,5–1 мг/мл, включая штаммы, резистентные к пенициллину, метициллину, гентамицину. Это свойство офлок 2 40655 сацина особенно важно в условиях растущей антибиотикорезистентности современной раневой микрофлоры, что определило избирательное снижение их чувствительности к определенным многокомпонентным мазям. Так мазь "Левосин", в составе который находится антибиотик левомицетин, антибактериальное действие которого дополняется сульфадиметоксином, сравнительно слабо подавляет рост клинических штаммов кишечных и синегнойных палочек. Мазь "Диоксиколь", в составе которой находится диоксидин, мало активна в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, и т.д. Количественное содержание офлоксацина в заявляемом составе (0,05–0,5%) является необходимым и достаточным для проявления его специфической активности на заданном уровне. Протеолитический фермент протеаза-С выбран для выполнения функции очищения ран от некротических тканей. Из терапевтических методов наиболее перспективным и биологически приемлемым на сегодняшний день является способ, связанный с местным применением протеолитических ферментов, в силу следующих преимуществ: 1. Избирательность действия, так как ферменты лизируют только мертвые ткани и, в отличие от хирургической или химической некрэктомии, они не нарушают здоровые участки кожи, которые могут быть очагами островковой грануляции и эпителизации. 2. Ферментная очистка ран является наиболее физиологичным методом, поскольку в естественных условиях при альтерации тканей также выделяются протеолитические ферменты. 3. Протеолитические ферменты обычно обладают фибринолитическим действием, которое играет большую роль в процессах заживления ран, так как для длительно незаживающих ран различной этиологии характерен низкий уровень фибринолитической активности. 4. Применение ферментов при лечении гнойных ран снижает антибиотикорезистентность их микрофлоры, уменьшает ее вирулентность. Концентрация протеазы-С в составе заявляемого средства (0,5–3%) определялась экспериментально в сравнении с аналогами, содержащими ферменты: мазь "Ируксол", мазь с ферментом "Аспераза", водные растворы трипсина различной концентрации. В таблицах 4–5 приводятся результаты исследований, подтверждающие преимущества мази "Офлотримол-П", содержащей протеолитические фермент протеазу-С в заявленных количественных значениях. Введение в состав заявляемого средства местных анестетиков – тримекаина или лидокаина, является обоснованным. Необходимость местной анестезии в I фазе раневого процесса обусловлена тем, что многие гнойно-некротические процессы сопровождаются сильной болью. Мазевые основы, обладающие выраженной дегидратирующей активностью, при этих патологиях также вызывают боль. При аппликациях протеолитических ферментов на раны может появляться чувство жжения. Выбор тримекаина и лидокаина из ряда других анестетиков также оправдан: тримекаин по силе и длительности местноанестезирующего эффекта превосходит новокаин в 3 раза. Тримекаин, также как и лидокаин, обладает антиаритмическими свойствами и сохраняет свою активность (в отличие от новокаина) в кислой среде, которой характеризуются гнойные раны. Концентрация тримекаина и лидокаина в заявляемом составе определялась экспериментально в сравнении с 2% водными растворами этих веществ. Как следует из полученных результатов, действие тримекаина и лидокаина в составе мазей является дозозависимым: наибольший прирост анестезирующего эффекта наблюдается при увеличении концентрации анестетиков от 1 до 3%. Дальнейшее увеличение их концентрации (до 6%) не приводит к существенному усилению местноанестезующего эффекта, следовательно, увеличение концентрации выше 3% является нерациональным. В процессе экспериментов было установлено, что мази с изученными концентрациями анестетиков быстро снижают болевую чувствительность животных (например, крыс). Так, уже на 10-й минуте после нанесения мазей наблюдается достоверное отличие в их действии по сравнению с мазевой основой. Наиболее интенсивный эффект мазей с различными концентрациями анестетиков проявляется в период с 30 по 90 мин после их нанесения. Однако и к 120 мин болевая чувствительность крыс не возвращается к исходной. Такая длительность местноанестезирующего действия мазей отличает их от действия водных растворов анестетиков, время максимального эффекта которых составляет 10 мин, а к 60-й мин болевая чувствительность крыс возвращается к исходному уровню. Заявляемое средство создано на гидрофильной основе, состав которой во многом определяет уровень выполнения основного назначения лекарственного средства – полное выздоровление больного. Так, дегидратирующее действие основы заявляемого средства проявляется как в отношении воспалительно измененных тканей, так на содержащуюся в них патогенную микрофлору. Обезвоживание микробных клеток сопровождается повышением их чувствительности к антимикробным препаратам, а ликвидация гипергидратации тканей ведет к восстановлению микроциркуляции и нормализации обменных процессов. Одновременно с этим полимерная основа мази связывает раневые токсины микробного и тканевого генеза, создавая тем самым благоприятные условия для проявления местного клеточного иммунитета. Вследствие этого существенно сокращаются (в 1,5–2 раза) сроки купирования перифокальной реакции и очищения ран от гнойно-некротического секвестра. Несоблюдение заявляемых качественных и количественных значений основы мази приводит к нарушению физико-химических и технологических характеристик лекарственного средства, а значит, к снижению проявления его специфической активности. Далее приводятся результаты клинических исследований заявляемого средства в сравнении со средством-прототипом. Всем больным с острыми гнойными процессами мягких тканей и нагноением послеопера 3 40655 ционных ран под общим обезболиванием проводилась обработка гнойных очагов с удалением нежизнеспособных тканей. Затем поверхность обрабатывалась раствором перекиси водорода, проводился гемостаз и накладывалась мазь. Во внутренние полости (абсцессы) мазь вводилась шприцем после ее расплавления в термостате. В группе ожоговых больных проводился туалет ожоговых ран, вскрывались пузыри, удалялся отслоившийся некротизированный эпидермис, затем наносилась мазь. Последующие перевязки производились один раз в сутки до полного очищения ран и появления грануляций. гнойно-воспалительных процессов различной этиологии. Литература 1. Перцев И.М., Даценко В.М., Гунько В.Г. Разработка лекарственных препаратов многонаправленного действия на гнойно-воспалительный процесс: обоснование состава, производство, клинический опыт применения // Фармац. журн. – 1991. – № 3. – С. 56–61. 2. Патент РФ № 1729513, кл. А 61 К 37/48, 1992, Бюл. № 16. 3. Метяшин И.И. и др. Опыт лечения гнойных ран ируксолом. – Сов. мед., 1981, N 3, С. 65– 68. 4. Перцев И.М., Даценко В.М., Гунько В.Г. Разработка лекарственных препаратов многонаправленного действия на гнойно-воспалительный процесс: обоснование состава, производство, клинический опыт применения // Фармац. журн. – 1991. – № 3. – С. 56–61. (прототип). В контрольной группе лечение проводилось мазью "Левосин" (таблица 6). Таким образом, заявляемое лекарственное средство, обладая многонаправленным действием при отсутствии нежелательных побочных эффектов найдет широкое применение в лечении Таблица 1 Составы заявляемого средства и средства-прототипа Заявляемое средство (мазь "Офлотримол-П" Средство прототип (мазь "Левосин") Компоненты Количественное содержание, % Выполняемая функция Компоненты Количественное содержание, % Выполняемая функция Офлоксацин 0,05–0,50 Антибактериальное действие; антибиотик Левомицетин 1,00 Антибактериальное действие; антибиотик Протеаза-С 0,50-3,00 Некролитическое действие; протеолитический фермент Сульфадиметоксин 4,00 Антибактериальное действие; сульфаниламид Тримекаин или лидокаин 1,00–6,00 Местноанестезирующее действие; анестетик Тримекаин 3,00 Местноанестезирующее действие; анестетик Проксанол-268 15,00–25,00 Гелеобразователь, консервант Метилурацил 4,00 Стимулятор репаративных процессов; производное пиримидина Пропиленгликоль 25,00–78,40 Гидрофильный растворитель, консервант Полиэтиленоксид-1500 17,60 Гелеобразователь водное пиримидина Полиэтиленоксид-400 5,00–20,00 Гидрофильный растворитель Полиэтиленоксид-400 70,40 Гидрофильный растворитель Вода очищенная Остальное Гидрофильный растворитель Таблица 2 Сравнительная антимикробная активность заявляемого средства-прототипа (метод колодцев) Зона задержки роста, мм Препараты сравнения Rs. аur. Pr. mir. KL E. coli St. aur Заявляемое средство (Офлотримол-П) 33,2+1,4 31,6+0,2 35,1+0,9 34,0+0,6 37,2+2,1 Прототип (Левосин) 29,3+1,8 12,1+3,5 18,7+1,8 27,4+1,8 29,3+1,2 4 40655 Таблица 3 Антибактериальная активность заявляемого средства и прототипа в отношении стандартных и госпитальных микроорганизмов Штамм бактерий Наименование Диаметр зон задержки роста, мм Количество Заявляемое средство (мазь «Офлотримор-П») Средство-прототип (мазь «Левосин») Стандартные: S. aures 43 28,6+0,5 24,5+1,1 E.coli 23 27,9+0,8 23,5+1,1 P. vulgaris 29 28,4+0,7 21,0+1,8 P. aeruginosa 15 27,1+0,9 8,6+1,9 K. pneumoniae 5 28,0+2,6 19,6+5,2 S. aures АТСС 25923 32,0+0,4 22,0+0,3 E.coli АТСС 25922 37,5+0,5 24,1+0,4 P. vulgaris XZ 4636 38,0+0,3 22,1+0,2 K. pneumoniae III 27,0+0,2 Рост P. aeruginosa АТСС 27853 29,5+0,5 Рост Госпитальные Таблица 4 Некролитическая активность заявляемого средства Препараты сравнения Число опытов Динамика снижения массы образца при экспозиции 1 сут 2 сут 3 сут 4 сут Офлотримол-П 6 254+13 141+21 87+11 0 Офлотримол без протеазы-С 6 422+7 420+17 418+15 417+13 Таблица 5 Фибринолитическая активность заявляемого средства и аналогов, содержащих ферменты Препараты сравнения Наименование Площадь аон лизиса, мм 2 % лизиса Содержание фермента Заявляемое средство мазь "Офлотримол-П" 0,5% 1925+140 29,0 –"– 1,0% 3740+115 66,3 –"– 1,5% 6365+98 95,8 –"– 2,% 6650+42 100 –"– 3,0% 6650+35 100 Мазевая гидрофильная 0% 0 0 Мазь "Ируксол" основа 0,6 ЕД/г 0 0 Мазь асперазы 2,0% 1286+127 19,4 0,25% 1730+144 26,1 Водный раствор трипсина 5 40655 Таблица 6 Лизис ожогового струпа под влиянием заявляемого средства и препаратов сравнения, содержащих ферменты Площадь лизированного струпа на … сутки лечения, % от общей площади раны Препарат 2 сут. 4 сут. 8 сут. 10 сут. 17 сут. Контроль 0 0 8,2+0,4 20,6+3,1 31,5+2,8 Мазь "Офлотримол" 0 6,3+0,9 20,2+3,5 32,2+3,0 55,5+4,7 Мазь с протеазой-С в конц. 0,5% 7,1+2,0 29,5+4,1 50,1+4,5 67,0+3,3 90,5+8,6 То же 1,0% 11,2+2,8 38,7+3,5 64,3+4,1 88,3+5,9 100 -“ 1,5% 19,4+3,9 51,2+4,4 69,8+4.0 92,0+4,8 100 -“ 2,0% 27,1+3,4 56,4+3,7 78,9+4,8 100 100 Мазь асперазы 5,0+0,8 25,1+2,9 34,1+4,4 42,5+5,7 79,2+6,6 Мазь "Ируксол" 9,4+0,9 31,4+5,7 68,1+3,9 100 100 Раствор трипсина 5,5+1,1 26,3+2,9 32,1+3,0 44,9+4,7 80,0+5,5 Таблица 7 Распределение больных по нозологическим формам заболеваний Клиническая группа Заболевание Количество больных I Фурункулы, карбункулы, абсцессы, флегмоны, 19 II Нагноение послеоперационных ран 11 III Парапроктиты 36 IV Трофические язвы нижних конечностей 9 V Остаточные гнойники брюшной полости 5 VI Ожоги 10 лимфадениты Таблица 8 Эффективность лечения ран заявляемым средством и средством-прототипом по клиническим критериям Наименование препаратов сравнения Исследуемый показатель Сроки ликвидации перфоканального отека Сроки некролиза Появление грануляций Полное выполнение дна и краев раны грануляциями Мазь "Офлотримол-П" 2,2+0,2 2,8+0,2 3,1+0,4 4,7+0,7 Мазь "Левосин" 2,1+0,3 4,1+0,6 5,7+0,9 6,3+1,5 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 6