Похідні заміщеного пропан-2-олу

1 Производные пропан-2-ола формулы (І) R—Sr X СЩ -CH7"N Лі) в которой R1 - Сі ю-алкил, фенил или фенил-Сі є-алкил, причем фенильная часть двух последних групп может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, Сі є-алкила, фенила, феноксила и трифторметила, R2 - атом водорода, Сі ю-алкил или фенил, R3 и R4 - независимо друг от друга Сі ю алкил или фенил, X - атом водорода, атом галогена или группа Изобретение относится к новым производным замещенного пропан-2-ола, их оптическим стереоизомерам и рацемическим смесям, к фунгицидным составам, включающим такие соединения, и к способам получения таких соединений и составов Кроме того, изобретение относится к способу лечения болезней, вызываемых грибками, который предусматривает введение млекопитающим и, в том числе, людям в фунгицидно эффек формулы (А) '\ N и в этой формуле Y1 и Y2 - независимо друг от друга -N= атом или группа -СН=, оптические стереоизомеры указанных соединений и их рацемические смеси 2 Производное по п 1, представляющее собой 2(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1 -ил)-2(триметилсилилокси)пропан 3 Производное по п 1, представляющее собой 1(имидазол-1 -ил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1,2,4триазол-1 -ил)-2-(триметилсилилокси) пропан 4 Производное по п 1, представляющее собой 2(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-имидазол-1 -ил)2-(триметилсилилокси)пропан 5 Производное по п 1, представляющее собой 1хлор-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1,2,4-триазол-1 -ил)2-(триметилсилилокси)пропан 6 Производное по п 1, представляющее собой 1Хлор-2-(2,4-дифторфенил)-3-(имидазол-1-ил)-2(триметилсилилокси)пропан 7 Производное по п 1, представляющее собой 2(2,4-дифторфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-2(триметилсилилокси)пропан 8 Производное по п 1, представляющее собой 2(2,4-дифторфенил)-3-(имидазол-1-ил)-2(триметилсилилокси)пропан 9 Производное по п 1, представляющее собой 2(2,4-дихлорфенил)-1 -(1,2,4-триазол-1 -ил)-3(имидазол-1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропан тивных количествах одного или более соединений согласно изобретению как таковых или в виде фармацевтических составов Соединение согласно настоящему изобретению формулы (I), О 00 го 43847 (і: в которой 1 R - Сі ю алкил, фенил или фенил-Сі є алкил, причем фенильная часть двух последних групп может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, Сі єалкила, фенила, феноксила и трифторметила, R2 - атом водорода, Сі ю алкил или фенил, R3 и R4 - независимо друг от друга Сі ю алкил или фенил, X - атом водорода, атом галогена или группа формулы (А) (А) N и в этой формуле Y1 и Y2 - независимо друг от друга - N = атом или группа - СН = Соединения формулы (I), имеющие различные заместители в позициях 1 и 3 базового скелета пропана, могут существовать в форме оптических стереоизомеров, которые в мольном соотношении 1 1 образуют рацемические смеси Если особо не указан индивидуальный стереоизомер, то подразумеваются все три возможных вида соединений, охватываемых формулой (І) В процессе получения соединения формулы (I) получают рацемическую смесь Из нее известным путем, например, селективной кристаллизацией диастереометрической пары солей, образованной оптически активными соединениями, и последующим высвобождением можно получить индивидуальные оптически активные соединения формулы (I) Патент Великобритании № 2 078 719А относится к высокоэффективным фунгицидным соединениям, обладающим существенным эффектом регулирования роста растений Эти соединения имеют формулу (В) СН, С СН, (В) в которой R - алкил, циклоалкил, арил или аралкил, причем все эти группы, выборочно замещенные одним или двумя галогеном(нами), или указанными алкил- или аралкилгруппами, могут иметь алкок сил, фенил, феноксил или трифторметил в каче1 2 стве заместителей, a Y и Y - определены выше Согласно патенту Великобритании № 2 099 818А 2-(2,4-дифтор-фенил)-1,3-бис(1,2,4триазол-1-ил)пропан-2-ол используют как высокоэффективный фунгицид для лечения людей Его продают в форме фунгицидных фармацевтических составов под названием флуконазол или дифлюкан Согласно патенту Великобритании № 2 078 719А производные пропан-2-ола формулы (В) могут быть получены взаимодействием реактива Гриньяра формулы R-Mg-галоген с дихлорацетоном Полученное при этом производное 1,3дихлорпропан-2-ола формулы (V) он -с •h C, -СІ (V) R вводят во взаимодействие со взятой в избытке солью, например, имидазолидом или триазолидом натрия, в присутствии протонного или апротонного растворителя, например, диметилформамида Реакцию можно также проводить с эпоксипроизводными, полученными выделением хлористого водорода in situ из соответствующего дигалоидного соединения с основанием Требуемое соединение также можно получить путем взаимодействия соответствующего 1,3-бисимидазолил-или 1,3-бис(1,2,4-триазол-1ил)ацетона с реактивом Гриньяра формулы R-Mgгалоген Согласно дополнительному способу получения соединение формулы (VI) л о — с- - С Н (VI) вводят в реакцию с диметилоксосульфометилидом, а затем полученное соединение формулы (IV) н—т:н2 (IV) включающее R-заместитель в позиции R, подобно описанному выше вводят во взаимодействие с натриевой солью имидазола или триазола Сырье для описанного выше способа можно получить известными методами Процесс получения активного ингредиента флуконазола согласно патенту Великобритании № 2 099 818А включает взаимодействие соединений формулы (V) и соединений формулы (IV), содержащих R в позиции R1, но вместо натриевой соли 1,2,4-триазол-1-ила используют щелочь и триазол как реагенты Общей особенностью способов по патентам Великобритании №№ 2 078 719А и 2 099 818А является то, что при выделении целевых продуктов реакционную смесь сначала разбавляют во 43847 дои, затем экстрагируют, а продукт выделяют и очищают известными методами, подобными хроматографии или перегонке в вакууме, и т п Выход продукта приблизительно 30-50% В соответствии с патентом Великобритании № 2 078 719А сложные и простые эфиры целевых спиртов можно получить взаимодействием алкоголята, образованного гидридом натрия с соответствующим ацилирующим или алкилирующим реагентом В ходе длительных (клинических) испытаний, обусловленных широким спектром фунгицидного действия флуконазола, было установлено, что его активный ингредиент относительно слабоэффективен против широко распространенных патогенных грибков Candida albicans Именно эти стойкие виды, как правило, становятся причиной заболевания, именуемого "кандидоз", которое широко распространено и очень трудно излечимо Согласно нашим лабораторным испытаниям активный ингредиент флуконазола обеспечивает полное подавление других видов Candida и других патогенных грибков в весьма малых (от 0,1 до 10мкг/мл) дозах, однако, в случае Candida albicans эффект наступает только при дозе 2500мкг/мл Проводя научно-исследовательскую работу с целью получения фунгицидных средств, обладающих более высокой эффективностью и более широким спектром действия, мы с удивлением обнаружили, что производное силилэфира формулы (I) обладает чрезвычайно высокой фунгицидной активностью широкого спектра Этот широкий спектр проявляется главным образом в случае грибковых инфекций людей Например, триметилсилилэфир в 15 раз эффективнее против Candida albicans в сравнении с активным ингредиентом флуконазола Такая повышенная активность может быть установлена для очень широкого спектра патогенных грибков Таким образом, первая задача нашего изобретения заключается в получении производных пропан-2-ола формулы (I) R R в которой R1 - Сі ю алкил, фенил или фенил-Сі є алкил, причем фенильная часть двух последних групп может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, Сі є алкила, фенила, феноксила и трифторметила, R2 - атом водорода, Сі ю алкил или фенил, R3 и R4 - независимо друг от друга Сі ю алкил или фенил группы, X - атом водорода, атом галогена или группа формулы (А) (А) в которой Y1 и Y2 - независимо друг от друга -N= атом или группа -СН=, и их оптические стереоизомеры и рацемические смеси Далее было определено, что производные пропан-2-ола формулы (I) могут быть получены добавлением силилтриазола или производного силилимидазола формулы (III) R -Si (III), -сн. R в которой Y1, R2 , R3 и R4 , определены выше, к эпоксипроизводному формулы (II) ч (II) в которой X и R1, определенные выше, или (IV) в которой Y и R1 , определены выше При соответствующем выборе исходного сырья формул (II), (III) , (IV) и (VII) и реагентов можно получить производные замещенного пропан-2-ола формулы (I), содержащие две идентичные или разные гетероа ром этические группы Соединения формул (II) и (IV), используемые как исходное сырье, либо известны из патента Великобритании № 2 099 818А, либо могут быть получены известными способами Например, эпоксипроизводные формулы (II) с атомом водорода в позиции X могут быть получены взаимодействием реактива Гриньяра формулы R1-Mgгалоген с хлорацетоном по аналогии способу, выполняемому с дихлорацетоном, и обработки полученного продукта щелочью При исследовании прочности силилэфирных связей в производных замещенного пропан-2-ола формулы (I) было установлено, что они практически стабильны в присутствии воды (в водном растворе) при рН 3-8, то есть на уровне, характерном для организма человека После 50-ти часов выдерживания при комнатной температуре гидролизовалось лишь 10% соединения согласно изобре 43847 тению Для сравнения, сложные и простые эфиры по патенту Великобритании № 2 078 719А гидролизуются в присутствии воды со скоростью, на несколько порядков более высокой Фунгицидную активность соединений формулы (I) изучали in vitro следующим образом Денситометрическое исследование размножения грибка Для измерений использовали микробиологический анализатор BIOSCREEN С (LABSYSTEMS, Helsinki, Finland) Растворы испытуемых соединений с исходной концентрацией 50мг/мл 15-кратно разбавляли вдвое д и мети л сульфоксидом По Юмкл каждого из полученных при разбавлении растворов ввели в ячейки анализатора Затем пипеткой в ячейки ввели ЗЭОмкл водного раствора питательной среды В полученные смеси посеяли суспензии, например, Candida albicans, в такой концентрации, что оптическая плотность суспен 8 зий составляла 0,1 Для приготовления суспензий использовали свежие культуры после встряхивания при 30°С в течение примерно 12 часов Питательный раствор содержал (в % по массе) глюкоза -15, экстракт грибковой закваски (продукт фирмы OXOID Ltd, GB, по каталогу № L21) - 0,5 и питательную среду (продукт фирмы ОХОID Ltd, GB, по каталогу № СМ 1/2) - 0,5 Концентрация испытуемых соединений в ячейках составляла соответственно 1250, 625, 312, 156, 78, 39, 19, 9, 4, 2, 1, 0,6, 0,3, 0,15 и 0,07мкг/мл Денситометрические исследования культур проводили при инкубации при 37°С в течение 30 часов Оптически измеренное изменение мутности культуры свидетельствовало о росте культуры грибка В качестве минимальной ингибируюющей (МИК) принимали такую концентрацию испытуемого соединения, при которой размножение грибков полностью исключалось Полученные результаты приведены в следующей таблице Таблица Величины МИК [мкг/мл] отдельных тестов Соединение Соединение Соединение Соединение Соединение флуконазол по по по по по Активный агент Примеру 1 Примеру 3 Примеру 5 Примеру 6 Примеру 8 Таким образом, третья задача изобретения заключается в создании способа лечения фунгицидных инфекций млекопитающих, включая людей Этот способ характеризуется введением в организм млекопитающего в фунгицидно эффективном количестве одного или более новых производных пропан-2-ола формулы (I), или оптического стереоизомера такого производного, или рацемической смеси стереоизомеров, в частности, совместно с фармацевтически приемлемым носителем и/или другим фармацевтическим препаратом, усиливающим действие первого препарата Терапевтическое применение соединений формулы (I) показано во всех случаях заболеваний, когда главной целью является подавление патогенного грибка, уже присутствующего в организме Соединения согласно изобретению могут быть использованы как при лечении людей, так и в ветеринарной практике, При такой терапии суточная оральная или парентеральная доза соединений формулы (I) составляет примерно 0,1-И0мг/кг Она может быть введена однократно или по частям Изобретение поясняется примерами, которые не ограничивают объем охраны Пример 1 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1,2 ,4-триазол-1ил)-2-(триметилсилилокси)пропан В атмосфере азота 11,85г (0,05моль) 1,2эпокси-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1,2,4-триазол-1ил)пропана (приготовленного способом по патенту Великобритании № 2 099 818А) вводят во взаимодействие с 9,16г (0,065моль) 1-(триметилсилил)1,2,4-триазола и 0,01 г (0,12моль) 1,2,4-триазол-1ил натрия в 100 мл диметилформамида в течение Candida albicans 150 150 9 150 19 2500 1 часа при 80°С Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и смешивают с 500мл воды Водную смесь дважды по 100мл экстрагируют дихлорметаном Смесь экстрактов трижды по 100мл промывают водой, высушивают над обезвоженным сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме Твердый остаток рекристаллизуют из 60мл н-гексана, содержащего 5% по объему этилацетата Получают 16,065г (85%) указанного соединения, t n 69-71 °С Пример 2 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1,2,4-триазол-1ил)-2-(триме-тилсилилокси)-пропан В атмосфере азота 10,Зг (0,05моль) 1,2эпокси-3-хлор-2-(2,4- дифторфенил)пропана вводят во взаимодействие с 14,1 г (0,1 моль) 1(триметилсилил)-1,2,4-триазола и 4,78г (0,0525моль) 1,2,4-триазол-1-ил натрия в 100мл диметилфомамида в течение 1,5 часов при 100°С Затем реакционную массу разбавляют 600мл воды и водную смесь трижды по 100мл экстрагируют дихлорометаном Смесь экстрактов трижды по 100мл промывают водой, высушивают над обезвоженным сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме Сухой остаток рекристаллизуют из 50мл этилацетата Получают 13,42г (71%) указанного соединения, t n 69-71 °С Пример 3 1 - (Имидазол-1-ил) -2- (2 ,4-дифторфенил) -3(1,2 , 4-триазол-1-ип)-2(триметилсимелокси)пропан 4,74г (0,02моль) 1,2-эпокси-2-(2,4дифторфенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил) пропана нагревают при 80°С в течение 1 часа в 40мл ацето 43847 нитрила с 3,36г (0,024моль) N(триметилсилил)имидазола и 0,55г (0,5моль) третбутилата калия Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме растворитель Сухой остаток рекристаллизуют из 25мл смеси этилацетата и н-гексана 1 1 по объему Получают 6,18г (82%) указанного соединения, t n 87-89°C Пример 4 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(имидазол-1 -ил)2-(три мети лсилилокси)пропан 10,Зг (0,05моль) 1,2-эпокси-2-(2,4дифторфенил)-3-хлорпропана в 100мл диметилформамида при 100°С в течение 1 часа вводят во взаимодействие с 4,68г (0,052моль) имидазол-1ила натрия и 21,Ог (0,15моль) N(триметилсилил)имидазола Реакционную смесь упаривают в вакууме до половины ее начального объема Остаток нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и смешивают с 250мл воды Полученную водную смесь трижды по 20мл экстрагируют дихлорметаном Смесь экстрактов дважды по 50мл промывают водой, высушивают над обезвоженным сульфатом натрия и упаривают в вакууме Сухой остаток хроматографически очищают на колонке, наполненной "Kieselgel 40" (размер частиц 70-230меш) фирмы Merck, используя смесь 20 1 по объему этилацетата и метанола как элюент Фракции, очищенные тонкослойной хроматографией, смешивают и выпаривают растворитель Сухой остаток рекристаллизуют из 60мл н-гексана Получают 13,96г (73,2%) указанного соединения, t n 134-136°C Пример 5 1-Хлор-2-(2,4-дифторфенил)-3-(1,2,4-триазол1-ил)-2-(триметилсилилокси)пропан 4,11 г (0,02моль) 1,2-эпокси-2-(2,4дифторфенил)-3-хлорпропана вводят во взаимодействие в 4,23г (О.ОЗмоль) 1-(триметилсилил)1,2,4-триазола и 0,1 г (0,001 моль) 1 , 2 , 4-триазол1-ил калия в 50 мл диметилформамида при 50°С в течение 2 часов Затем реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, смешивают при комнатной температуре с 250мл воды и дважды по 50мл экстрагируют дихлорметаном Смесь экстрактов трижды по 50мл промывают водой, высушивают над обезвоженным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме Остаток хроматографически очищают как в Примере 4 После рекристаллизации из н-гексана получают 4,9г (71,5%) указанного продукта, t n 59-61 °С Пример 6 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(1,2,4-триазол-1 -ил)-2(триметилсилилокси)пропан 5,1 Зг (О.ОЗмоль) 1,2-эпокси-2-(2,4дифторфенил)-пропана вводят во взаимодействие с 6,35г (0,045моль) 1-(триметилсилил) -1,2,4триазола и 0,14г (0,0015моль) 1,2,4-триазол-1-ил натрия в 40мл диметилформамида при 80°С в течение 3 часов Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и дважды по 200мл экстрагируют дихлорметаном Смесь экстрактов трижды по 50мл промывают водой, высушивают 10 над обезвоженным сульфатом натрия и упаривают в вакууме После сепарации, как описано в Примере 5, удаления растворителя и рекристаллизации из н-гептана получают 6,0г (64,5%) укаванного соединения, t n 51-53°C Пример 7 2-(2,4-Дихлорфенил)-1 -(1,2,4-триазол-1 -ил)-3(имидазол-1-ил)-2-(триметилсимелокси)пропан 11,85г (0,05моль) 1,2-эпокси-2-(2,4дихлорфенил)-3-1,2,4-триазол-1 -ил)пропана вводят во взаимодействие с 9,8г (0,07моль) N(триметилсилил)имидазола и 0,02г (0,24моль) имидазол-1-ил натрия в 100мл диметилформамида при 80°С в течение 1 часа Затем реакционную смесь продолжают обрабатывать, как описано в Примере 1 Получают 14,86г (73,2%) указанного соединения, t n 82-85°C Пример 8 1-Хлор-2-(2,4-дифторфенил)-3-(имидазол-1ил)-2-(тринетил-силилокси)пропан 4,11 г (0,02моль) 1,2-эпокси-3-хлор-2-(2,4дифторфенил)пропана вводят во взаимодействие с 4,2г (О.ОЗмоль) І\І-(три-метилсилил)имидазола и 0,09г (0,001 моль) имидазол-1-ил натрия в 40мл диметилформамида при 60°С в течение 2 часов Затем реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и упаривают в вакууме Сухой остаток смешивают с 50мл воды Водную смесь экстрагируют 40мл дихлорметана Целевой продукт выделяют из экстракта хроматографией на колонке, как описано в Примере 4 Получают 4,96г (72%) указанного соединения, t n 88-89°C Пример 9 2-(2,4-Дифторфенил)-3-(имидазол-1-ил)-2(триметилсилилокси)пропан 5,00г (29,2ммоль) 1,2-эпокси-2-(2,4дифторфенил)-пропана вводят во взаимодействие с 6,4г І\І-(триметилсилил)имидазола и 0,1 Зг (1,46ммоль) имидазол-1-ил натрия в 40мл диметилформамида при 70°С в течение 1,5 часов Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме Сухой остаток смешивают с 50мл воды и водяную смесь экстрагируют 50мл дихлорметана Целевой продукт выделяют из экстракта хроматографией на колонке, как описано в Примере 4 Получают 5,6г (62%) маслянистого указанного соединения, n20D 1,4935 Пример 10 Таблетки массой 100мг, содержащие 10 мг активного ингредиента 50,Ог активного ингредиента, 285,Ог лактозы, 100,0г картофельного крахмала, 2,5г додецилсульфата натрия, 5,0г поливинилпирролидона (Kollidon-K 90R) , 50 0г микрокристаллической целлюлозы (AviceO и 7,5г растительного масла (SterotexR) известным способом гранулируют и спрессовывают в таблетки с суммарной массой ЮОг Каждая из этих таблеток содержит 10мг активного ингредиента Пример 11 Драже массой 125мг, содержащее 10мг актив 11 43847 12 ного ингредиента 12,0г л аури л сульфата натрия, На Таблетки, приготовленные способом по 102,Ог лактозы, Примеру 10 известным методом наносят покрытие 102,0г картофельного крахмала, из смеси сахара и талька и затем глазуруют сме2,4 г стеарата магния, и сью пчелиного воска и карнаубского воска 1,6 г коллоидной двуокиси кремния Пример 12 тщательно перемешивают и полученной смеКапсулы, содержащие 20мг активного ингресью наполняют жесткие желатиновые капсулы, диента содержащие каждая по 20мг активного ингреди40,Ог активного ингредиента, ента ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90