Спосіб одержання аналогів мурамової кислоти і їхніх похідних

Спосіб одержання аналогів мурамової кислоти і їхніх похідних, що містить 3-О-алкілування захищеного похідного N-ацетил-D-глюкозаміну, який відрізняється тим, що цільові речовини синтезу 3 44147 4 В основу корисної моделі покладена розробка 3-O-(D-l-carboxyethyl)-2-deoxy-D-glucopyranose нового методу синтезу похідних нормурамової і (muramic acid) // J. Organ. Chem. - 1963. - V. 28. - N. ізомурамової кислот, у якому алкілування похідно11. - P. 2983-2986; 7. Gigg R., Carroll P.M. // A conго D-глюкозаміну здійснюється в більш м'яких умоvenient synthesis of muramic acid and other 3-Овах у порівнянні з існуючими методиками. Як найethers of D-glucosamine // Nature. - 1961. - V. 191. ближчий аналог обраний спосіб одержання N. 4787. - P. 495-496; 8. Paulsen H., Himpkamp P., мурамової і ізомурамової кислот, приведений у Peters T. Synthese von 1,6-anhydromuramylpeptiden роботах [11. Gross P.H., Rimpler M. // Liebigs. Ann. Chem. - 1986. - P. 664-674; 9. Kinzy Stereochemically pure derivatives of muramic and W., Schmidt R.R. Muraminsaure als glycosyldonor isomuramic acids // Liebigs Ann. Chem. - 1986. -N. 1. und -akzeptor // Liebigs. Ann. Chem. - 1987. - P. 407- P. 37-45; 12. Jeanloz R.W., Walker E., Sinay P. 415; 10. Ragoussis V., Leondiadis L., Livaniou E., Synthesis of various glycosides of 2-amino-3-O-(D-1Evangelatos G.P. A simple approach to the synthesis carboxyethyl)-2-deoxy-D-glucopyranose (muramic of muramic acid and isomuramic acid: 1H and 13С acid) // Carbohydrate Res. - 1968. - V. 6. - N. 2. - P. NMR characterization // Carbohydrate Res. - 1997. 184-196; 13. Kusumoto S., Masahiro I., Ogiku Т., V. 297. - P. 289-295; 11. Gross P.H., Rimpler M. Stereochemically pure derivatives of muramic and Shiba T. Synthesis of b(1®4)-linked disaccharides of isomuramic acids // Liebigs Ann. Chem. -1986. - N. 1. N-acetylglucosamine and N-acetylmuramic acid by - P. 37-45; 12. Jeanloz R.W., Walker E., Sinay P. their direct condensation // Bull. Chem. Soc. Jpn. Synthesis of various glycosides of 2-amino-3-O-(D-11986. - V. 59. - P. 1419-1423], основанный на метоcarboxyethyl)-2-deoxy-D-glucopyranose (muramic дике Flowers и Jeanloz [6. Flowers H.M., Jeanloz acid) // Carbohydrate Res. - 1968. - V. 6. - N. 2. - P. R.W. // The synthesis of 2-acetamido-3-O-(D-1184-196; 13. Kusumoto S., Masahiro I., Ogiku Т., carboxyethyl)-2-deoxy-a-D-glucose (N-acetylmuramic Shiba T. Synthesis of b(1®4)-linked disaccharides of acid) and of benzyl glycoside derivatives of 2-aminoN-acetylglucosamine and N-acetylmuramic acid by 3-O-(D-1-carboxyethyl)-2-deoxy-D-glucopyranose their direct condensation // Bull. Chem. Soc. Jpn. (muramic acid) // J. Organ. Chem. - 1963. - V. 28. - N. 1986. - V. 59. - P. 1419-1423], є 3-О-алкілування 11. - P. 2983-2986]. захищеного похідного N-ацетил-О-глюкозаміну aСутність корисної моделі полягає в тому, що синтез аналогів мурамової кислоти і їхніх похідних галогенкарбоновою кислотою (як правило a-Lпроводиться шляхом внутрімолекулярного алкілухлорпропіонова кислота), її ефіром або похідним вання, що дозволяє одержувати цільові речовини a-оксикарбонової кислоти (наприклад, тозилат Lв більш м'яких умовах. Спосіб здійснюють таким молочної кислоти) по методу Вільямсона. Основчином: за допомогою стандартних методів хімії ний недолік такого підходу, заснованого на міжмовуглеводів попередньо синтезується похідне Nлекулярном алкілуванні, пов'язаний з використанацильованого D-глюкозаміну, що відповідає струкням досить жорстких умов алкілування турам (І) або (II), у яких у якості N-ацильного за(витримування реакційної суміші в присутності лишку присутній фрагмент a-галогенкарбонової надлишку NaH 1 годину при 60-90 °С на стадії кислоти. утворення натрієвого алкоголята й 5-16 годин при 60-65 °С на стадії алкілування), що приводить до деструкції лабільних сполук. OH R4(R5) O HO R2(R1) HO NH R1(R2) O HC O (R6)R4 O O R2(R1) HO X NH R1(R2) O R3 HC I R1=OAlk, OAr, SAlk, SAr R2=H R3=H, CH3 Далі отримана сполука обробляється розчином трет-бутилату калію в тpeт-бутиловому спирті, що приводить до внутрімолекулярного 3-О II X R3 R4=CH3 R5=H R6=Ph X=Cl, Br, I алкілування й утворення лактамів нормурамової і ізомурамової кислот, що відповідають структурам (III) і (IV). 5 44147 OH 6 R4(R5) O HO (R6)R4 R2(R1 ) O O O O O R2(R1) O NH R1 (R2) O R3 NH R1(R2 ) III R1=OAlk, OAr, SAlk, SAr R2=H R3=H, CH3 R4=CH3 R5=H R6=Ph Для синтезу похідних метилових ефірів нормурамової і ізомурамової кислот отримані лактами (III) або (IV) ацетилюються надлишком ацетилхлориду в присутності етилдиізопропіламіну. Потім отримані N-ацетильні похідні піддаються метаноOAc R3 IV лізу при дії метанольного розчину метилата натрію або розчину триетиламіну в метанолі, і ацетилюються у разі необхідності, у результаті чого утворюються цільові продукти, що відповідають структурам (V) і (VI). R4(R5) O AcO R3 R2(R1) O H O (R 6)R4 NHAc O R1(R2) OCH3 O R3 R 2(R1) O NHAc O H VI O R1=OAlk, OAr, SAlk, SAr R2=H R3=H, CH3 R1(R2) OCH3 VI R4=CH3 R5=H R6=Ph Приклад 1 Бензил-2-ацетамідо-2-дезокси-4,6-Оізопропіліден-3-О-[(L)-1-(метоксикарбоніл)-етил]-bD-глюкопіранозид (IX) O O O O O OBzl HO NH Cl O O O CH3COCl O (CH3)3COK Et3H EtN(iPr)2 CH3OH O O (CH3)3COH VII До розчину 141 мг (1,26 ммоль) трет-бутилата калію в 5 мол безводного трет-бутилового спирту додавали 150 мг (0,42 ммоль) похідного (VII) і перемішували (»5 годин) суміш на магнітній мішалці до зникнення вихідного, контролюючи хід взаємодії за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) у системі хлороформ-етанол 10:0,5 (об.). Після завершення процесу надлишок основи нейтралізували метанольним розчином перхлорату піридинія, відфільтрували осад, що виділився, і упарювали розчин у вакуумі. Сухий залишок двічі OBzl O OBzl NH NHAc H OCH3 NH H O O VIII IX співупарювали з толуолом до зникнення запаху піридину. Продукт виділяли методом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш хлороформу з етанолом 100:0,5®100:2 (об.). Отриманий лактам (VIII) (120 мг) розчиняли в 5 мл безводного тетрагідрофурану (ТГФ) і додавали до отриманого розчину 1130 mL (20 екв.) етилдиізопропіламіну і 356 mL (15 екв.) ацетилхлориду. Хід взаємодії контролювали за допомогою ТШХ у системі хлороформ-етанол 10:0,5 (об.). Після завершення процесу (»1 година) 7 44147 8 розчин упарювали й двічі співупарювали з толуотему хлороформ ® хлороформ-етанол 100:1 лом. Залишок розчиняли в 5 мл абсолютного ме(про.). Отримали 139 мг (85 %) продукту (IX) танолу й додавали до отриманого розчину 100 mL Приклад 2 Et3N. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ Бензил-2-ацетамідо-2-дезокси-4,6-Оу системі хлороформ-етанол 10:0,5 (об.). Через 12 ізопропіліден-3-О-[(метоксикарбоніл)-метил]-b-Dгодин, після завершення процесу, розчин упарюглюкопіранозид (XII) вали, залишок розділили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи сис O O O O O OBzl HO NH O O O CH 3COCl CH3ONa EtN(iPr)2 O OBzl O CH3OH OBzl O O (CH3)3COK NH NHAc OCH3 NH Br (CH3)3COH O O X XI До розчину 103 мг (0,92 ммоль) трет-бутилата калію в 4 мол безводного тpeт-бутилового спирту додавали 150 мг (0,32 ммоль) похідного (X) і перемішували суміш на магнітній мішалці до зникнення вихідного (»5 годин), контролюючи хід взаємодії за допомогою ТШХ у системі хлороформетанол 10:0,5 (об.). Після завершення процесу надлишок основи нейтралізували метанольним розчином перхлорату піридинія, відфільтрували осад, що виділився, і упарювали розчин у вакуумі. Сухий залишок двічі співупарювали з толуолом до зникнення запаху піридину. Продукт виділяли методом колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи в якості елюенту суміш хлороформу з етанолом 100:0,5 ® 100:2 (об.). Отриманий лактам (XI) (109 мг) розчиняли в 5 мл безводного ТГФ і додавали до отриманого розчину 1061 mL (20 екв.) етилдиізопропіламіну і 355 mL (15 екв.) аце XII тилхлориду. Хід взаємодії контролювали за допомогою ТШХ у системі хлороформ-етанол 10:0,5 (об.). Після завершення процесу (»1 година) розчин упарювали й двічі співупарювали з толуолом. Залишок розчиняли в 5 мл абсолютного метанолу й додавали до отриманого розчину метальний розчин метилата натрію до рН=9. Через 1 годину реакційну суміш обробляли катіонітом КУ-2 у Н+ формі до нейтралізації, розчин фільтрували й упарювали у вакуумі. Залишок розділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи систему хлороформ ® хлороформетанол 100:1 (об.). Отримали 129 мг (87 %) продукту (XII) Приклад 3 Етил-4,6-ди-О-ацетил-2-дезокси-3-О(карбоксиметил)-1-тіо-b-D-глюкопіранозид-1',2лактам (ХІV) OH O HO OAc SEt HO NH (CH3)3COK (CH3)3COH Cl (CH3CO)2O Py O AcO O SEt O O O XIII До 4,2 мл безводного тpeт-бутилового спирту додавали 150 мг (0,5 ммоль) похідного (XIII) і 1,2 мл 1,24 М розчину трет-бутилату калію в третбутиловом спирті. Суміш перемішували на магнітній мішалці, контролюючи хід взаємодії за допомогою ТШХ у системі хлороформ-метанол 10:2 (об.). Після завершення реакції суміш нейтралізували 60 mL крижаної оцтової кислоти й упарювали у вакуумі. Сухий залишок розчиняли в 5 мл піридину, додавали 3 мл оцтового ангідриду й нагрівали отриману суміш при 90 °С у перебігу 15 хв. Потім розчин упарювали у вакуумі й двічі співупарювали NH XIV з толуолом. Сухий залишок розчиняли в 20 мл хлороформу й тричі промивали рівним об'ємом води. Органічну фазу відокремлювали, висушували безводним Na2SО4 і упарювали у вакуумі. Залишок розділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю хлороформ → хлороформ-етанол 100:2 (про.). Одержали 108 мг (61 %) лактаму (XIV) У таблиці 1 представлені експериментальні дані, що дозволяють порівняти умови синтезу похідних мурамової кислоти за допомогою внутрі- і міжмолекулярного алкілування. 9 44147 10 Таблиця 1 Умови синтезу похідних мурамової кислоти за допомогою внутрі- і міжмолекулярного алкілування № п/п Похідне D-глюкозаміну Температура a-галогенОснова і час взаєкарбонова кисмодії лота Приклади по найближчих аналогах Вихід (%) Продукт H O O O Ph H 1 [11] AcNH H O O HO Ph O (R,S)-2хлорпропіонова кислота O AcNH NaH 1 година при 80 °С і 2 години при 65 °С OBzl OCH3 O + 93 H Ph O O O H O AcNH H H O O HO O OBzl (S)-2хлорпропіонова кислота NaH 7 годин при 95 °С і 17 годин при 65 °С AcNH 3 [13] OBzl OCH3 O 2 [12] Ph OBzl O O HO O O O Ph O AcNH OBzl (S)-2хлорпропіонова кислота NaH 58 AcNH H OH O O OBzl O O O 2 години при 60°С H O O 82 AcNH OBzl OH Приклади по корисній моделі 4 O O HO O OBzl NH Cl O O O O O HO O OBzl NH Br O 5 годин при (СН3)3СОК 20 °С OBzl 85 NHAc H H 5 O O O 5 годин при (СН3)3СОК 20 °С OCH3 O O O O NH2 O OCH3 OBzl 87 11 44147 12 Продовження таблиці 1 OH O HO 6 SEt HO NH (СН3)3СОК 5 годин при 20 °С AcO O OAc O SEt O 61 NH Cl O Приведені дані свідчать про те, що синтез похідних мурамової кислоти шляхом внутрімолекулярного алкілування за способом, що Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков заявляється, може бути здійснено у відносно м'яких умовах, що мінімізує деструкцію лабільних сполук. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601