Заміщені похідні 4-бісфеніл-4-гідроксимасляної кислоти як інгібітори матричної металопротеази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування на їх основі

1 Сполука, яка має інгібуючу активність у відношенні до матричної металопротеази загальної формули (СН 2 ) Г СО 2 Н (І) де Т є фармацевтично придатною замінною групою, х дорівнює 0, 1 або 2, m дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4, п дорівнює 0 або 1, і або А і G обидва є СЬЬ, або А є ХІМІЧНИМ зв'язком і G є СЬЬ, або А є СН або N, і GeCH, і А зв'язаний з G зв'язувальною формулою, утворює кільце (СН2)о з(0)(СН 2 )о з, що де Q є ХІМІЧНИМ зв'язком, S або О, і С, S і О є зв'язувальними атомами, що утворюють кільце, яке містить А, зазначену зв'язувальну групу, що утворює кільце, і G, за умови, що сума п плюс загальна КІЛЬКІСТЬ зв'язувальних атомів в зв'язувальній групі, що утворює кільце, дорівнює цілому числу від 1 до 4, і КІЛЬКІСТЬ гетероатомів в зазначеному КІЛЬЦІ дорівнює 0 або 1, R1e арилом, що має 6-10 атомів вуглецю, за умови, що якщо ця арильна група є фенілом, то х дорівнює 1 або 2, гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, арилзаміщеним алкенілом, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю, гетероарилзаміщеним алкенілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю, арилзаміщеним алкінілом, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю, гетероарилзаміщеним алкінілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю, N-фталімідоілом, І\І-(1,2-нафталіндикарбоксимідоілом), г\І-(2,3-нафталшдикарбоксимідоілом), І\І-(1,8-нафталіндикарбоксимідоілом), N-ІНДОЛОІЛОМ, І\І-(2-піролідинонілом), N-сукцинімідоілом, N-малеімідоілом, 3-пдантоінілом, 1,2,4-уразолілом, амідо, уретаном, сечовиною, О о ю З 57047 неароматичним заміщеним або незаміщеним гетероциклом, який містить і зв'язаний через N атом, і містить додатковий атом О або S, аміно, і ZR 8 , в якому Ze О О або якщо m дорівнює 1, R1 є О C(O)N(C2H5)2l S' ОН о або R8e арилом, що має 6-10 атомів вуглецю, гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, арилалкілом, в якому арильна частина має 6-12 атомів вуглецю і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю, або гетероарилалкілом, в якому арильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю, і за умови, що якщо Z є О, R8 може також бути алкіленокси або поліалкіленокси, з кінцевими Н, алкілом або фенілом, арильна або гетероарильна частини будь-яких Т або R1 груп необов'язково можуть містити до двох замісників, які вибирають з групи, яка містить (CH 2 ) y C(R 1 1 )(R 1 2 )OH, -(CH 2 )vOR 1 \ -(CH 2 ) y SR 1 1 , T1 (CH 2 ) y S(O)R , (CH 2 ) y S(O) 2 R r 1 , -(CH 2 ) y SO 2 N(R 1 1 ) 2 , (CH 2 ) y N(R 1 1 ) 2 , -(CH 2 ) y N(R 1 1 )COR 1 2 , -OC(R 1 1 ) 2 O-, в якому обидва атоми кисню зв'язані з арильним кільцем, -(CH 2 ) y COR 1 1 , -(CH 2 ) y CON(R 1 1 ) 2 , 11 11 (CH 2 ) y CO 2 R , -(CH 2 ) y OCOR , галогеном, -СНО, CF 3 , -NO 2 , -CN і -R 12 , де у дорівнює від 0 до 4, R11 є воднем або нижчим алкілом, що має 1-4 атоми вуглецю, і R 12 є нижчим алкілом, що має 1-4 атоми вуглецю, зазначена сполука є сумішшю діастереомерів або індивідуальним діастереомером, який має більшу інгібуючу активність, ніж діастереомери, що складають зазначену суміш діастереомерів, або його фармацевтично придатні солі 2 Сполука за п 1, в якій А є СН 2 , G є СН 2 , і п дорівнює 0, і такі сполуки мають формулу (CH 2 ) m -Ri СО 2 Н (II) де Т, х, m і R такі, як визначено в п 1 З Сполука за п 2, в якій m дорівнює 0, 1 або 2, і якщо m дорівнює 0, R1 є C(O)N(C2H5): якщо m дорівнює 2, R1 є або 4 Сполука за п 3, в якій Т є галогеном або OR 6 , де Re є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або бензилом, х дорівнює 1, m дорівнює 0 або 2, і якщо m дорівнює 0, R1 є ОН -S або якщо m дорівнює 2, R1 є або 5 Сполука за п 2, що являє собою 4-[4-(4-хлорфеніл)феніл]-4-пдрокси-2(фенілтюметил)бутанову кислоту, [2S, 4R]-4-[4-(4-xлopфeнlл)фeнlл]-4-гlдpoкcи-2(фенілтюметил)бутанову кислоту, 4-[4-(4-хлорфеніл)феніл]-4-пдрокси-2-[(4пдроксифеніл)тюметил]бутанову кислоту, 4-[4-(4-хлорфеніл)феніл]-4-пдрокси-2-(3фенілпропіл)бутанову кислоту, 57047 4-[4-(4-хлорфеніл)феніл]-4-пдрокси-2-[2-(3-М,г\Ідіетилкарбамоіл)фенілетил]бутанову кислоту, 4-[4-(4-пентилоксифеніл)феніл]-4-пдрокси-2-(3фенілпропіл)бутанову кислоту, 4-[4-(4-бензилоксифеніл)феніл]-4-пдрокси-2-(3фенілпропіл)бутанову кислоту, 4-[4-(4-хлорфеніл)феніл]-4-пдрокси-2-(2фталімідоетил)бутанову кислоту 6 Сполука за п 1, в якій п дорівнює 0 або 1, і А є СН або N, і GeCH, і А зв'язано з G зв'язувальною групою формули, що утворює кільце (СЬІ2)о з(0)(СН2)о з, в якій СО 2 СН 3 або ' і якщо m дорівнює 1, R1 є О О Q є ХІМІЧНИМ зв'язком, S або О, і С, S і О є зв'язувальними атомами, що утворюють кільце, яке містить А, зазначену вище зв'язувальну групу, яка утворює кільце, і G, зазначена сполука має формулу он сопн С-СН-СН-(CH2)n-A-(CH2)m-Ri н / ^ (CH2)03(Q)(CH2)0 (III) за умови, що сума п плюс загальна КІЛЬКІСТЬ зв'язувальних атомів в зв'язувальній групі, що утворює кільце, є цілим числом від 1 до 4, і число гетероатомів в КІЛЬЦІ дорівнює 0 або 1, Т, х, m і R1 є такими, як визначено в п 1 7 Сполука за п 6, в якій п дорівнює 0, АєСН, Q Є ХІМІЧНИМ ЗВ'ЯЗКОМ, І зв'язувальна група, що утворює кільце, є -( зазначена сполука має формулу СО 2 Н (І На) 8 Сполука по п 7, в якій Т є галогеном або OR6, де Re є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або бензилом, х дорівнює 1, m дорівнює 0 або 1, і якщо m дорівнює 0, R1 є -S —N або 9 Сполука по п 6, що являє собою транс-5-[(4-(4-хлорфеніл)феніл)пдроксиметил]транс-2-фенілтюциклопентанкарбонову кислоту, транс-5-[(4-(4-хлорфеніл)феніл)пдроксиметил]цис-2-(2-метоксикарбонілфенілтю)циклопентанкарбонову кислоту, транс-5-[(4-(4-хлорфеніл)феніл)пдроксиметил]транс-2-фталімідометилциклопентанкарбонову кислоту 10 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 1,і фармацевтично придатний носій 11 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 2, і фармацевтично придатний носій 12 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 6, і фармацевтично придатний носій 13 Спосіб лікування станів, які опосередковані матричною металопротеазою у ссавців для досягнення ефекту, що містить введення зазначеним ссавцям КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1, яка є ефективною для лікування зазначеного стану 14 Спосіб за п 13, в якому ссавцем є людина 15 Спосіб за п 13, де зазначеним ефектом є полегшення остеоартритів, ревматоїдних артритів, септичних артритів, перюдонтальної хвороби, рогівкової виразки, протешури, аневризми аорти, дистрофобного природженого бульозного епідермолізу, станів, що спричиняють запальні реакції, остеопеній, медійованих дією ММП, захворювання темперонижньощелепного суглоба або захворювань нервової системи, пов'язаних з демієлінуванням, сповільнення розвитку пухлинних метастазів або дегенеративного дефекту хряща, який спричинений травматичними пошкодженнями суглоба, зниження коронарних тромбозів, що виникають при розриві атеросклеротичних бляшок, зниження обмеження народжуваності, і зазначена сполука по пункту 1 є ефективною для інгібування активності, принаймні, однієї матричної металопротеази у зазначених ссавців, з досягненням, таким чином, зазначеного ефекту 16 Спосіб одержання сполуки формули (І) 57047 (CH2)r (т% •—' • • со2н 1 (I) де Т, х, G, n, A, m і R такі, як визначено в п 1 ЯКИЙ МІСТИТЬ відновлення до гідроксильної групи карбонілу кетону в сполуці формули Ця заявка є спорідненою заявці на патент США №08/399,846, поданій 15 листопада 1994р і заявці на патент США №08/539,409, поданій 6 листопада 1995р, і відповідає заявці РСТ WO 9615096 Описи заявок на патенти США №№08/399 846 і 08/539,409 включено сюди як посилання Цей винахід відноситься до інгібіторів фермента і, конкретніше, до нових похідних 4-біфеніл4-пдроксимасляноі кислоти, корисних для інгібування матричної металопротеази Матричні металопротеази (також ВІДОМІ ЯК матричні металоендо-протеїнази або ММП) являють собою сімейство цинкових ендопротеїназ, яке містить, але не обмежується ними, інтерстиціальну колагеназу (також відому як ММП-1), стромелізин (також відомий як протеоглюканаза, транзин або ММП-3), желатиназу А (також відому як 72kDaжелатиназу або ММП-2) і желатиназу В (також відому як 95кОа-желатиназа або ММП-9) Ці ММП секретуються різними клітками, включаючи фібробласти і хондроцити, разом з натуральними протеїновими інгібіторами, відомими як ТІМП (Тканинні Інгібітори МеталоПротеїнази) Усі ЦІ ММП здатні руйнувати різні компоненти тканин, що сполучають суглобні хрящі або базальні мембрани Кожна ММП секретується у вигляді неактивного профермента, який повинен бути розщеплений на наступній стадії до того, як він зможе проявити свою протеолітичну активність На додаток до дії, що руйнує матрицю, певні види цих ММП, такі як ММП-3, діють як in vivo активатор для інших ММП, таких як ММП-1 і ММП-9 (Ito, A And Nagase, H, Arch Biochem Biophys, 267, 211-6 (1988), Ogata, Y , Enghild, J and Nagase, H , J Biol Chem 267, 3581-4 (1992)) Таким чином, каскад протеолітичної активності може бути ініційований надлишком ММП-3 Звідси випливає, що певні інгібітори ММП-3 повинні обмежувати активність інших ММП, які не інгібуються безпосередньо такими інгібіторами Також було описано, що ММП-3 може розщеплювати і, таким чином, шактивувати ендогенні інгібітори інших протеїназ, таких як етастаза (Wmyard, Р О , Zhang, Z , Chidwick, К , Blake, D R , Carrell, R W , Murphy, G , FEBS Lett 279, 91-4 (1991) Інгібітори ММП-3 можуть, таким чином, впливати на активність інших деструктивних протеїназ, модифікуючи рівень цих ендогенних інгібіторів Припускають, що ряд захворювань медіюється надлишком або небажаною активністю металопротеази, яка руйнує матриці, або дисбалансом у співвідношенні ММП до ТИМП Такі захворювання містять а) остеоартрити (Woessner, J FJr, Selzer, M G , J Biol Chem 259, 3633-8 (1084) і Phadke, К , J Rheumatol 10, 852-60 (1983)), b) ревматоїдні артрити (Mullms, D E , Rohrhch, S T , Biochim Biophys Acta 695, 117-214 (1983), Wooley, D E , Crossley, M J , Evanson, M J , Arthritis Rheum 20, 1231-9 (1977) і Gravallese, E M , Darling, J M , Ladd, A L , Katz, J N , Ghmcher, L H , Arthritis Rheum 34, 1076-84 (1991)), c) септичні артрити (Williams, RJ III, Smith, R L , Schurman, D J , Arthritis Rheum 33, 533-41 (1990)), d) пухлинні метастази (Reich, R, Thompson, EW , Iwamoto, Y , Martin, G R , Deason, J R , Fuller, G С , Miskm, R , Cancer Res 48, 330712 (1988) і Matnsian, L M , Bowden, G T, Kneg, P , Fuerstenberger, G , Bnand, J P , Leroy, P , Breathnach, R, Proc Natl Acad Sci U S A 83, 9413-7 (1986)), є) перюдонтальні захворювання (Overall, C M , Wiebkm, O W , Thonard, J C J Penodontal Res 22, 81-8 (1987)), f) рогівкову виразку (Burns, F R , Stack, M S , Gray, R D , Paterson, С А , Invest Ophthalmol Vis Sci 30, 1569-75 (1989)), g) протеїнурію (Bancos, W H , Murphy, G , Zhou, Y , Nguen, H H , Shah, S V , Biochem J 254, 609-12 (1988)), h) коронарні тромбози від розриву атеросклеротичних бляшок (Davies, М J , Foster, К, Hembry, R , Murphy, G , Humphries, S , Proc Natl Acad Sci U S A 88, 8154-8 (1991)), і) захворювання аневризми аорти (Vine, N , Powell, J T , Clm Sci 81, 233-9 (1991)), j) обмеження народжуваності (Woessner, J F , Jr, Monoka, N , Zhu, C, Mukaida, T , Butler, T , LeMaire, W J , Steroids 54, 491-9 (1989)), k) дистрофобний природжений бульозний епідермоліз (Kronberger, A , Valle, К J , Eisen, A Z , Bauer, E A , J Invest Dermatol 79, 208-11 (1982)), і 1) дегенеративний дефект хрящів, що спричиняє травматичне пошкодження суглоба, стани, що спричиняють запалювальні реакції, порушення остеогенезу, медійовані активністю ММП, захворювання темперо нижньощелепного суглоба, захворювання нервової системи, пов'язані з демієлінізацією, і так далі (Chantry, A , Earl, С , Groome, N , Glynn, P , J 57047 Neurochem 50,688-94(1988)) Потреба в нових методиках терапії особливо важлива у разі артритних захворювань Першочерговий негативний ефект від остеоартриту (ОА), ревматоїдного артриту (АР) і септичного артриту полягає в прогресуючій втраті суглобних хрящів і, таким чином, нормального функціонування суглоба Жоден з фармацевтичних агентів, наявних на ринку, не здатний запобігти або уповільнити цю втрату хрящів, хоча нестероідні протизапалювальні лікарські засоби (NSAID) застосовуються для боротьби з болем і опуханням Кінцевим результатом цих хвороб є повна втрата функції суглоба, яка виліковується лише хірургічною його пересадкою Припускають, що інгібітори ММР зупиняють або звертають розвиток втрати хрящів і усувають або відкладають необхідність у хірургічному втручанні Протеази є критичними елементами на деяких стадіях прогресії метастатичного раку В цьому процесі, протеолітична деградація структурного протеїну в базальній мембрані допускає збільшення пухлини в первинній ДІЛЯНЦІ, поширення з цієї ділянки, а також закріплення і вторгнення в далекі, вторинні ділянки Крім того, пухлина, індукована анпогенезом, потрібна для росту пухлини, і є залежною від ремоделювання протеолітичної тканини Експеримент з трансфекцією різних типів протеаз показав, що матричні металопротеази, зокрема, желатинази А і В (ММП-2 і ММП-9, ВІДПОВІДНО) грають переважну роль в цих процесах Для огляду даного рівня техніки див Mullms, D Е, Rohrhch, ST, Biochim Biophys Acta 695, 177-214 (1983), Ray, J M , Stetler-Stevenson, W G , Eur Respir J 7, 2062-72 (1994) и Birkedal-Hansen, H, Moore, W G I , Bodden, M К , Windsor, L J , BirkedalHansen, В , DeCarlo, A , Englar, J A , Cnt Rev Oral Biol Med 4, 197-250(1993) Більше того, повинно бути видно, що інгібування деградації позакліткової матриці природним інгібітором матричної металопротеази ТИМП-2 (протеїном) затримує ріст ракової пухлини (DeClerck, YA, Perez, N, Shimada, H, Boone, T C , Langley, K E , Taylor, S M , Cancer Res 52, 701-8 (1992)), і що ТИМП-2 інгібує спричинений пухлиною анпогенез в експериментальних системах (Moses, M А , Sudhalter, J , Langer, R , Science 248 1408-10 (1990)) Для огляду див De Clerck, Y , Shimada, H , Taylor, S M , Langley, К E , Ann, N Y , Acad Sci 732, 222-32 (1994) Також було продемонстровано, що синтетичний інгібітор матричної металопротеази батимастат, при введенні внутрішньочеревно, інгібує ріст пухлини товстої кишки у людини і поширюється в ортотопічну модель в оголеної миші (Wang, X , Fu, X , Brown, P D , Cnmmm, M J , Huffman, R M Cancer Res 54, 4726-8 (1994)) і пролонгує виживаність миші, якій було введено трансплантант людської карциноми яєчників (Davies, В , Brown, P D , East, N , Crimmm, М J , Balkwill, F R , Cancer Res 53, 2087-91 (1993)) Використання цих та споріднених сполук описано в міжнародній заявці WO-A-9321942 Існує декілька патентів і заявок на патенти, які розкривають використання інгібіторів металопротеїнази для уповільнення метастатичного раку, промотування регресії пухлини, інгібування пролі 10 ферації клітин раку, уповільнення або запобігання втрати хрящів, пов'язаної з остеоартритом або для лікування інших захворювань, як описано вище (наприклад, міжнародні заявки WO-A-9519965, WO-A-9519956, WO-A-9519957, WO-A-9519961, WO-A-9321942, WO-A-9321942, WO-9421625, патент США №4,599,361, патент США №5,190,937, європейський патент ЕР 0574 758 АІ, опублікований 22 грудня 1993, європейський патент ЕР 026 436 АІ, опублікований 3 серпня 1988 та європейський патент ЕР 0520 573 АІ, опублікований 10 грудня 1992) Переважні сполуки цих патентів мають пептидні скелети з цинковою групою, що утворює комплекси (пдроксамова кислота, тіол, карбонова кислота або фосфінова кислота) на одному КІНЦІ І різними боковими ланцюгами, як з тими, які виявлені в природних амінокислотах, так і з тими, які мають НОВІШІ функціональні групи Такі малі пептиди часто погано абсорбуються, демонструючи низьку ступінь пероральної біологічної доступності Вони також схильні до швидкого протеолітичного метаболізму, таким чином маючи нетривалий час напіввиведення Як приклад, батимастат, сполука, описана в міжнародній заявці WO-A-9321942, може бути введена тільки внутрішньочеревно В міжнародній заявці WO 9615096, опублікованій 23 травня 1996, описані заміщені 4біарилмасляні або 5-біарилпентанові кислоти і їх ПОХІДНІ, що використовуються як інгібітори матричної металопротеази Це є частковим продовженням заявки на патент США №08/339,846, поданої 15 листопада 1994 р , яку включено сюди для посилання В заявці розкрито дві ПОХІДНІ заміщеної 4біфеніл-4-пдроксимасляноі кислоти (приклади 33 і 43, наведені нижче) Ці сполуки менш активні як інгібітори ММП-3, ніж ВІДПОВІДНІ ПОХІДНІ 4-біфеніл4-оксомасляноі кислоти =v ОН о WO 9615096 при ММП-3) а Ізомер A W0 9615096 приклад 33 ІСіе2600нМ(пр ММП-3) Ізомер В WO %\5Q% приклад 34 ГСк5 00ЄиМ(пр ММП-3) Бажано мати ефективні інгібітори ММП, які посідають поліпшену біологічну доступність та біологічну стабільність у порівнянні зі сполуками на основі пептидів відомого рівня техніки, і які можуть бути оптимізовані для використання у відношенні до конкретної цільової ММП Такі сполуки являють собою об'єкт цього винаходу Зважаючи на те, що заміщені 4-біарил-4пдроксимасляні кислоти, розкриті в міжнародній заявці WO 9615096, є менш активними як інгібітори ММП, ніж аналогічна ідентично заміщена 4біарил-4-оксомасляна кислота, раптово було виявлено, що активний ізомер інших 4-біарил-4пдроксимасляних кислот може бути значно більш активним як інгібітор ММП, ніж ВІДПОВІДНІ 4оксосполуки Цей винахід відноситься до сполуки, що має інгібуючу активність у відношенні до матричної металопротеази та має загальну формулу (І), наведену нижче 57047 11 12 сечовиною, * неароматичним заміщеним або незаміщеним гетероциклом, який містить і зв'язаний через N атом, і який містить додатковий атом О або S, * аміно, і * ZR8 в якому Т є фармацевтично придатною групою, яка заміщає, х дорівнює 0, 1 або 2, m дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4, п дорівнює 0 або 1, і або ж А і G обидва є СН2, або ж А являє собою ХІМІЧНИЙ зв'язок і G є СН2, або А є СН або N, або GeCH, і А зв'язаний з G зв'язувальною групою формули, що утворює кільце (CH2)o3(Q)(CH2)o3,fle Q являє собою ХІМІЧНИЙ зв'язок, S або О, і С, S і О являють собою зв'язувальні атоми, що утворюють кільце, яке містить А, зазначену зв'язувальну групу, що утворює кільце, і G, за умови, що сума п плюс загальна КІЛЬКІСТЬ зв'язувальних атомів в зазначеній зв'язувальній групі, що утворює кільце, дорівнює цілому числу від 1 до 4, і КІЛЬКІСТЬ гетероатомів в зазначеному КІЛЬЦІ дорівнює 0 або 1, R1e * арилом, що має 6-10 атомів вуглецю, за умови, що якщо ця арильна група являє собою феніл, то х дорівнює 1 або 2, * гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, * арил-заміщеним алкенілом, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю, * гетероарил-заміщеним алкенілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і принаймні, один N, О або S гетероатом, і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю, * арил-заміщений алкініл, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю, * гетероарил-заміщеним алкінілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю, * N-фталімідоілом, * N-(1,2-нафталшдикарбоксимідоілом), * Н-(2,3-нафталшдикарбоксимідоілом), * N-(1,8-нафталшдикарбоксимідоілом), * N-ІНДОЛОІЛОМ, * І\І-(2-піролідинонілом), * N-сукцинимідоілом, * N-малеімідоілом, * 3-пдантоінілом, * 1,2,4-уразолілом, * амідо, * уретаном, Ze о о R°e * арилом, що має 6-10 атомів вуглецю, * гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом, * арилалкілом, в якому арильна частина має 612 атомів вуглецю і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю, або * гетероарил-алкіл, в якому арильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один N, О або S гетероатом і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю, та за умови, що 8 якщо Z є О, R може також бути алкіленокси або поліалкіленокси, з кінцевими Н, алкілом або фенілом Арильна або гетероарильна частини будь-яких Т або R1 груп необов'язково може містити до двох замісників, які вибирають з групи, що містить -(CH2)yC(R11)(Ri2)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, -(CH2)rS(O)2R11, -(CH2)rSO2N(R V (CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11)COR , -OC(R11)2O-, в якому обидва атоми кисню приєднані до арильного кільця, -(CH2)yCOR , -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCOR11, -галогеном, -CHO, -CF3, -NO2, -CN і -R12, в яких у дорівнює від 0 до 4, R1 є воднем або нижчим алкілом, що має 1-4 атоми вуглецю, і R12 є нижчим алкілом, що має 1-4 атоми вуглецю Одержані сполуки цього винаходу являють собою суміші діастереомерів Для кожної сполуки, матеріали, які представляють інтерес, є діастереомерами або індивідуальним діастереомером, який має велику інгібуючу активність у відношенні до ММП з усіх діастереомерів, що складають суміш діастереомерів Фармацевтично придатні солі також входять в об'єм цього винаходу На додаток до описаних вище сполук, винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку цього винаходу, як описано вище, і детальніше, в детальному описі нижче, плюс фармацевтично придатний носій Винахід також відноситься до способу лікування станів, медійованих матричною металопротеазою, у ссавців для досягнення ефекту, який містить введення ссавцю КІЛЬКОСТІ сполуки цього винаходу, як описано вище, і детальніше у детальному описі нижче, який є ефективним для лікування цього стану Цей винахід відноситься до сполуки, яка інгібує матричну металопротеазу, що має загальну формулу (І), показану вище Символ «Т» в формулі (І) означає фармацевтично придатну замінну групу Приклади груп «Т» 14 13 57047 включають такі групи як галоген, алкіл, галоалкіл, алкеніл, алкініл, -(CH2)pQ, в якій р дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4, і -алкеніл-Q, в якому алкеО нільна частина має 2-4 атоми вуглецю Q в двох останніх групах може бути арилом, гетероарилом, —N 4 4 5 -CN, -СНО, -NO2, -CO2R , -OCOR , -SOR , -SO2R , 6 4 4 4 4 4 4 CON(R )2, -SO2N(R )2, -COR , -N(R )2, -N(R )COR , 1 4 5 4 4 6 6 якщо m дорівнює 2, R переважно є N(R )CO2R , -N(R )CON(R )2, -OR и -SR В цих 4 формулах R є воднем, алкілом, арилом, гетеро5 арилом, арилалкілом або гетероарилалкілом, R є алкілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом або В більш переважному варіанті, в формулі (II) Т 6 6 6 гетероарилалкілом, і R є воднем, алкілом, ариє галогеном або OR , де R є алкілом з 1-6 атомалом, гетероарилом, арилалкілом, гетероарилалкіми вуглецю або бензилом, х дорівнює 1, m дорів1 лом, алкенілом, алкінілом, галоалкілом, ацилом нює 0 або 2, і якщо m дорівнює 0, R є або алкіленокси або поліалкіленокси з кінцевими воднем, алкілом, або фенілом Стан ненасиченості в частинах, які попадають у визначення Q або які є частиною Q, ВІДДІЛЯЄТЬСЯ ВІД будь-якого азоту, якщо m дорівнює 2, R1 є кисню або сірки частини Q, принаймі, одним атомом вуглецю Кінцеве фенільне кільце формули (І) \ може бути незаміщеним або може містити до двох На додаток до сполук формули (II), винахід замісників Т ВІДПОВІДНО, індекс х дорівнює 0,1 або відноситься в другому варіанті до сполук формули 2 (І), в яких п дорівнює 0 або 1, А є СН або N, G є В наведеному вище тексті, що стосується виСН, і А зв'язано з G зв'язувальною групою формузначення «Т» застосовуються наступні визначенли, що утворює кільце, (СН2)о з(0)(СН2)о з, в якому ня «алкіл» означає пряму, розгалужену, циклічну і Q є ХІМІЧНИМ зв'язком, сіркою або киснем, і вуглеполіцикличну вуглеводневу групу, що має 1-10 ць, сірка та кисень є зв'язувальними атомами Виатомів вуглецю, «галоалкіл» означає частково або бір цих параметрів спричиняє утворення кільця, цілком галогеновану алкільну групу, що має 1-10 яке містить А, зазначену вище групу, що утворює атомів вуглецю, «алкеніл» означає пряму розгалукільце, і G Цей ряд сполук базується на сполуці жену, циклічну і поліциклічну ненасичену вуглевоформули (І) за умов, що сума п плюс загальна дну групу, що має 2-10 атомів вуглецю і, принаймКІЛЬКІСТЬ зв'язувальних атомів в зв'язувальній груні, один подвійний зв'язок, «алкініл» означає пі, що утворює кільце, є цілим числом від 1 до 4, і пряму, розгалужену, циклічну і поліциклічну вуглечисло гетероатомів в КІЛЬЦІ дорівнює 0 або 1 Т, х, водневу групу, що має 2-10 атомів вуглецю і, приmi R1 є такими, як визначені для формули (І) Танаймні, один потрійний зв'язок, «арил» означає ким чином, ці сполуки мають 4-7 членне кільце, ароматичний карбоцикл або карбоциклічну групу, яке може містити гетероатом N, О або S і предстащо має 6-12 атомів вуглецю, таку як феніл, біфевлено формулою (III) нижче ніл або нафтил, «гетероарил» означає ароматичну В переважному варіанті описаних вище споциклічну групп з 6-12 атомами вуглецю, яка міслук, які містять кільце, п дорівнює 0, А є СН, Q є тить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та ХІМІЧНИМ зв'язком, і зв'язувальна група, яка утвосірки, «арилалкіл» означає алкільний ланцюг, що рює кільце, є -(СН2)2- Одержані сполуки мають має 1-4 атоми вуглецю з ариль-ною групою на КІНформулу (ІІІа), наведену нижче ЦІ, «гетероарилалкіл» означає алкільний ланцюг з л—л /=ч ОИ ССЬН 1-4 атомами вуглецю з гетероарильною групою на КІНЦІ, «ацил» означає -СОалкіл, СОарил або СОге