Молекулярний комплекс тетрахлориду германію з нікотинамідом, який виявляє протигіпоксичну активність з термопротекторними властивостями

Дихлоротетраніамідгерманію (IV) хлорид GeCl4∙4Nad, формули: 3 ланок, що дає певні результати відносно тяжкості пошкодження від гіпоксії, але не задовольняє усім вимогам, що ставляться до них [5-7]. Останнім часом вчені схиляються до застосування у фармакотерапії препаратів метаболічного типу дії, які у більшості випадків малотоксичні і дають змогу підбирати дози у широкому діапазоні, забезпечуючи вплив на різні системи організму. Вони володіють профілактичним та лікувальним ефектами, а притаманні їм властивості здатні запобігати розвитку зворотних і незворотних порушень метаболізму у життєво важливих органах, а в деяких випадках, зменшувати виразність проявів останніх, що робить їх препаратами вибору [8, 9]. Перспективним напрямком в галузі хімії являється синтез координаційних сполук на основі біогенних елементів з біологічно активними лігандами. В останні десятиріччя виявлено широкий спектр позитивного впливу германію на живі організми. Атом германію у сполуці здатний перехоплювати вільні радикали, завдяки чому реалізується його протипухлинна, болезаспокійлива, радіопротекторна, імуностимулююча та ін. дії [10, 11]. Синтезована сполука (під лабораторним шифром МІГУ-2) являє собою кристалічну сполуку білого кольору, яка розчинна у воді, не розчиняється в оцтовій кислоті та ефірі, має слабкий запах нікотинаміду. Методика синтезу: Наважку нікотинаміду розчиняли в оцтовій кислоті (0,4 моль у 85 % СН3СООН) до отримання насиченого розчину. Потім додавали тетрахлорид германію у співвідношенні GeCl4 : ліганд = 1:4. Осад, який утворився, фільтрували на фільтрі Шотта № 4, промивали ефіром та сушили до постійної ваги при температурі близько 120 °С. Для доказу складу і структури вперше синтезованої сполуки були використані сучасні фізико-хімічні методи, зокрема методи хімічного аналізу, термогравіметрії, ІЧ-спектроскопії, рентгенографії. Отримані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки тій, що заявляється (МІГУ-2). На сьогоднішній день основними напрямками фармакотерапії гіпоксій різного ґенезу є поліпшення енергетичного статусу клітини, що досягається різними шляхами: 1) підвищенням ефективності використання кисню мітохондріями (за рахунок попередження пригнічення окислення та фосфорилювання, стабілізації мембран мітохондрій тощо); 2) підтримкою реакцій цикла Кребса; 3) постачанням компонентів для дихального ланцюга; 4) формуванням редокссистем, що шунтують дихальний ланцюг; 5) переходом на економічне витрачання кисню; 6) підвищенням синтезу макроергічних молекул без збільшення синтезу лактату; 7) зниженням енергозатрат клітини; 8) введенням ззовні високоергічних молекул тощо [5, 6, 12, 13]. Особливе місце в фармакотерапії гіпоксій різного генезу займає пентоксифілін - похідне ксантину. Передумовою для його вибору в якості 59089 4 препарату порівняння було те, що він проявляє виражений протигіпоксичний ефект, попереджає активацію метаболізму арахідонової кислоти і накопичення в тканинах простагландина Е2. Експериментально доведена його антициклооксигеназна активність. Крім того, судинорозширювальні властивості препарату, які обумовлені пригніченням активності ферменту цАМФ-фосфодіестерази і в результаті накопиченням цАМФ, зменшують ступінь гіпоксії тканин, що сприяє зниженню мембранопошкоджуючої дії недоокислених продуктів обміну при гіпоксії. Важливою є здатність пентоксифіліну підвищувати кількість кисню в артеріальній крові (збільшується різниця між вмістом кисню в артеріальній і венозній крові). Пентоксифілін стимулює синтез і виділення судинною стінкою простацикліну, знижує рівень тромбоксану А2 і агрегацію тромбоцитів. Підвищує концентрацію АТФ в еритроцитах та їх енергетичний потенціал з одночасним поліпшенням еластичності [12, 13]. Досліди були проведені на білих нелінійних щурах обох статей масою 180-200 г у лабораторії кафедри фармакології Луганського державного медичного університету, сертифікованої ДП «Державний фармакологічний Центр» (ДФЦ) МОЗ України для проведення доклінічних досліджень потенціальних ліків (свідоцтво № 03 від 25 грудня 2008 р.) [14]. Експериментальною моделлю слугував гострий патологічний процес, що розвивається у тварин в умовах одночасного впливу гострої гіпоксичної гіпоксії на тлі гіпертермії (t=42 °C), який моделювали з використанням спеціальної камери, вміст кисню в якій становив 10 об. %. Кисень витіснявся газоподібним азотом зі швидкістю 10 л/хв. у першу хвилину експозиції, а надалі - зі швидкістю 0,5 л/хв. протягом 8 хв. [15]. МІГУ-2 в серії скринінгових досліджень серед координаційних сполук германію з різними біолігандами, які були синтезовані на кафедрі загальної хімії та полімерів Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова, вводили щурам інтрагастрально у вигляді 1 % водного розчину в дозі 100 мг/кг за 60 хвилин до початку моделювання патології. Препарат порівняння трентал (пентоксифілін виробництва Aventis Pharma Ltd., Індія) вводили аналогічним чином у дозі 124 мг/кг [13, 16]. Критеріями антигіпоксичної активності у сполук, що досліджувалися, на описаній вище експериментальній моделі, слугували виживаність тварин у відсотках, час загибелі, а також перебіг клінічної картини модельованої форми гіпоксичного синдрому у порівнянні з контрольною групою тварин (гостра гіпоксія без лікування), якій вводили еквівалентний об'єм фізіологічного розчину натрій хлориду. Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою методу Фішера для чотирьохпольної таблиці [16, 17]. Отримані результати наведені у табл. 1. 5 59089 6 Таблиця 1 Порівняльна ефективність сполуки, що заявляється та прототипу на моделі гострої гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією на тлі перегріву Препарат Доза, мг/кг Виживаність, % 14,29 МІГУ-2 (сполука, що заявляється) (n=14) 100 92,86 Трентал (референт) (n=21) 124 57,14 Контроль (фіз. розчин) (n=14) Ефективність лікування, % 78,57 Р10,05 42,85 Р1