Анальгетичний засіб “тетралгін” та спосіб його одержання

1 Анальгетичний засіб, що включає анальгін, пуриновий алкалоїд, фенобарбітал, алкалоїд опію, а також магнію стеарат і крохмаль, який відрізняється тим, що як пуриновий алкалоїд містить кофеїн основу або кофеїн бензоат натрію, як алкалоїд опію містить кодеїн основу або кодеїн фосфат при наступному співвідношенні компонентів, мас анальгін кофеїн основа (кофеїн бензоат натрію в перерахунку на кофеїн основу) фенобарбітал 71,25-78,75 11,55-13,40 2,25-2,70 кодеїн основа (кодеїн фосфат в перерахунку на кодеїн основу) 1,80-2,20 крохмаль 6,25-8,75 магнію стеарат 0,37-0,63 2 Спосіб отримання анальгетичного засобу, що включає змішування компонентів, зволоження отриманої маси клейстером, що містить в собі крохмаль, грануляцію, сушіння і таблетування, який відрізняється тим, що здійснюють змішування частини крохмалю в порошку, анальгіну, пуринового алкалоїду і фенобарбіталу, приготування клейстеру з частини крохмалю, що залишилася, і алкалоїду опію і подальше зволоження отриманої маси при температурі 40-60°С 3 Спосіб по п 2, який відрізняється тим, що в процесі приготування маси для таблетування крохмаль витрачають в наступних кількостях від таблеткової маси, мас % крохмаль в порошку для отримання таблеткової маси 6,06-8,49 крохмаль для приготування крохмального клейстеру на основі алкалоїду опію 0,19-0,26 4 Спосіб по п 2, який відрізняється тим, що як пуриновий алкалоїд використовують кофеїн основу або кофеїн бензоат натрію 5 Спосіб по п 2, який відрізняється тим, що як алкалоїд опію використовують кодеїн основу або кодеїн фосфат О C O о> (О Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме, до області виробництва широко доступних лікарських препаратів із знеболюючою жарознижувальною дією Відомий [Фармакопейна стаття 42-2969-97 «Таблетки ПЕНТАЛПН-ICN»] анальгетичний жарознижувальний засіб і спосіб його отримання у вигляді таблетки для перорального введення, що включає анальгін, парацетамол, кофеїн основу, фенобарбітал, кодеїн фосфат у вигляді композиції основних компонентів, що містить, мас % Анальгін 44 91018 Парацетамол 44 91018 Кофеш-основу 7 48503 Фенобарбітал 1 497006 Кодеїн фосфат 1 197605 Парацетамол, що міститься у вказаній композиції, має слабку протизапальну активність і болезаспокійливу дію [М Д Машковський Лікарські засоби - Ч 1 - М Медицина, 1993 - С 203] У тому ж джерелі наводяться ІСТОТНІ недоліки парацетамолу, в тому числі, побічний ефект при тривалому застосуванні у вигляді нефротоксичної і гепатотоксичної дії Відомий ненаркотичний анальгетик «Седальпн» [М Д Машковський Лікарські засоби - 4 1, М Медицина, 1993 - С 208], що включає ацетилсаліцилову кислоту, фенацетин, фенобарбітал, кофеїн основу, кодеїн фосфат у вигляді таблеток, що містять мас % Ацетилсаліцилову кислоту 41 24 Фенацетин 41 24 Фенобарбітал 5 15 Кофеїн основу 10 31 Кодеїн фосфат 2 06 Однак підвищена токсичність препарату, що зумовлена наявністю токсичного компонента фенацетину, утруднює його широке використання Наявність в складі точно означеного пуринового алкалоїду і алкалоїду опію а саме кофеїн основи і кодеїн фосфату, виключає можливість заміни компонентів при відсутності потрібної сировини, що створює певні незручності при промисловому виробництві лікарських засобів, знижуючи технологічність способу отримання даного лікарського засобу Найбільш близьким до засобу, що заявляється [М Д Машковський Лікарські засоби - 4 1 - М Медицина, 1993 - С 202], є анальгетичний лікарський засіб у вигляді таблетки для перорального введення, що включає анальгін, амідопірин, кофеїн бензоат натрій, фенобарбітал, кодеїн основу у вигляді композиції основних компонентів, що містить, мас % Анальгін 44 77612 Амідопірин 44 77612 Кофеїн бензоат натрію 7 462687 Фенобарбітал 1 492537 Кодеш-основу 1 492537 Однак через підвищену токсичність амідопірину цей лікарський засіб не може застосовуватися для лікування без отримання небажаних побічних ефектів Протипоказання, що характерні для даного засобу, обмежують його галузь застосування, роблячи небажаним його застосування для широкого кола хворих Іншим істотним недоліком даного лікарського засобу є те, що через вказане дозування кодеїну наведений лікарський засіб значиться в списку наркотичних засобів Належність до наркотичних засобів робить необхідним виробництво, зберігання і відпуск його ВІДПОВІДНО до особливого режиму поводження з наркотичними засобами Складності, що пов'язані з особливим режимом поводження, роблять його недоступним широкому колу хворих Таке положення створює труднощі не тільки для хворих, але і для промислових підприємств, що виробляють цей засіб, і для аптечних установ в зв'язку з необхідністю підвищеного контролю за відпуском лікарських засобів із вмістом наркотиків Крім того, істотним недоліком перерахованих лікарських засобів можна вважати неможливість використання взаємозамінних компонентів вказаних композицій Так як пуриновий алкалоїд в одному випадку використовується кофеїн бензоат [М Д Машковський, Лікарські засоби, - Ч 1 - М Медицина, 1993 - С 202], в іншому - кофеїн основа [Фармакопейна стаття 42-2969-97 «Таблетки ПЕНТАЛПН-ICN»] Аналогічно як алкалоїд опію в одному джерелі наводиться кодеїн основа [М Д Машковський Лікарські засоби - Ч 1, - М Медицина, 1993 - С 202], в іншому - кодеїн фосфат 61993 [Фармакопейна стаття 42-2969-97 «Таблетки ПЕНТАЛПН-ICN»] Такі обмеження не надають виробникам можливостей гнучкого маневру при використанні різних варіантів доступної сировини, що в кінцевому результаті робить виробництво менш рентабельним і технологічним Відомий спосіб отримання лікарського засобу у вигляді таблеток [«Технологія лікарських форм» під редакцією Л А Іванової М Медицина, 1991р, т 2 с 142-165], що полягає в приготуванні таблеткової маси шляхом змішування сухих порошкоподібних компонентів з їх подальшим зволоженням крохмальним клейстером і подальшими гранулюванням, сушінням і таблетуванням Недоліком даного способу є нерівномірний розподіл компонентів в об'ємі кінцевого продукту Нерівномірний розподіл набуває особливого значення для компонентів, що входять в композицію в малих кількостях, наприклад такихяк кодеїн, який при таких малих дозах може взагалі бути відсутнім в деяких ділянках об'єму Для забезпечення прийнятного значення показника "однорідність дозування" необхідно збільшити час перемішування, що значно підвищує трудомісткість способу, знижуючи його технологічність і утруднюючи його промислове застосування Задачею винаходів, що заявляються, є отримання малотоксичного і ненаркотичного анальгетика, що є широкодоступним лікарським препаратом із зниженим вмістом алкалоїду опію, а також підвищення технологічності способу отримання вказаного лікарського засобу для лікування хворих, які страждають болем різного генезу Крім того, даний засіб має протизапальний і жарознижуючий ефект, що дозволяє його використовувати як лікарський засіб для послаблення симптомів нездужання при простудних і інших інфекційно-запальних захворюваннях Поставлена задача досягається тим, що анальгетичний засіб «Тетралпн», що заявляється, містить, так само як і прототип, як основні компоненти анальгін, пуриновий алкалоїд, фенобарбітал, алкалоїд опію, а як ДОПОМІЖНІ речовини магній стеарат і крохмаль На відміну від прототипу, як пуриновий алкалоїд використовують кофеїн основу або кофеїн бензоат натрію, як алкалоїд опію кодеїн основу або кодеїн фосфат, при наступному співвідношенні компонентів, мас %j для перорального введення у вигляді таблетки Анальгін 71 25-78 75 Кофеїн основа (кофеїн бензоат натрію в перерахунку на кофеїн основу) 11 55-13 43 Фенобарбітал 2 25 - 2 75 Кодеїн основа (кодеїн фосфат в перерахунку на кодеїн основу) 1 80-2 20 Крохмаль 6 25-8 75 Магнію стеарат 0 37-0 63 Анальгетичний засіб малотоксичний, оскільки не містить амідопірин, присутність якого навіть в малих дозах спричиняє порушення кровотворення (гранулоцитопенію і/або агранулоцитоз, тромбоцитопенію) [Петров В Клінічна фармакологія - Волгоград - 1996, Brogden R/N Njn-stenodal Anti 61993 прототипу Drugs - 1986 - V 32, Suppl 4 - P1-7] При цьому Також проведене порівняльне вивчення анавказаний склад лікарського засобу, незважаючи на льгетичної і жарознижувальної дії Тетралпну, що вилучення амідопірину, не знижує анальгетичну і містить кодеш-основу («Тетралпн»-О), і Тетралпжарознижуючу активність препарату ну, що містить кодеш-фосфат(«Тетралпн»-Ф), з Малий, в порівнянні з прототипом, вміст алкаметою підтвердження рівноцінності заміни, яка не лоїду опію дозволяє віднести препарат до класу впливає на вияви основних ефектів препарату З ненаркотичних анальгетиків Зниження дозування отриманих експериментальних даних можна судиалкалоїду опію не призводить до зниження фарти про близький зо величиною анальгетичний макологічної активності препарату, що заявляєтьефект «Тетралпну»-0 і «Тетралпну»-Ф ся Дозування алкалоїду опію, що пропонується, є Крім того, на відміну від прототипу, Тетралпн оптимальним При дозі вище верхньої межі засіб менше впливає на латентний період сну, тетралпн попадає в розряд наркотичних засобів При дозуне впливає на координацію рухів на відміну від ванні менше нижньої межі лікарський засіб, що прототипу, що впливає негативним чином на цей заявляється, стає придатним тільки для лікування параметр дітей Спосіб отримання лікарського засобу здійснюють шляхом послідовного змішування ВІДПОВІДВідсутність токсичного амідопірину і мале доНИХ кількостей заздалегідь підготовлених композування алкалоїду опію на основі положень Єдиної нентів, крім алкалоїду опію, в змішувачі При конвенції про наркотичні засоби 1961 р [Єдина цьому завантажують тільки частину крохмалю в конвенція ООН про наркотичні засоби, Перелік З, порошку Окремо готують розчин, що містить ал1961 р ] дозволяє не включати лікарський засіб, що калоїд опію і крохмаль, що залишився, у вигляді заявляється, в списки наркотичних засобів, силькрохмального клейстеру Цим розчином зволожунодіючих і отруйних речовин, оскільки нове дозують таблеткову масу при температурі 40-60°С вання не завдає небезпеки з точки зору зловжиОтриману масу далі піддають гранулюванню, і вання ними, що зумовлює можливість відпуску таблетуванню його без рецепта Можливість придбання даного лікарського Новим в способі отримання лікарського засопрепарату без рецепта дозволяє розширити його бу, що заявляється, є змішування частини крохмазастосування аптечними установами, промислолю в порошку, анальгіну, пуринового алкалоїду і вими підприємствами і в медичній практиці як нефенобарбіталу, приготування клейстеру з частини наркотичного анальгетичного жарознижуючого крохмалю, що залишилася, і алкалоїду опію і позасобу і робить його доступним для лікування шидальше зволоження отриманої маси при темперароко поширених захворювань, що супроводжуютьтурі 40-60°С ся біллю різного генезу, головним болем, невралНеобхідність введення алкалоїду опію у вигією, міалпєю, а також гарячкових станів гляді розчину викликана зниженим його вмістом в таблетковій масі Мала КІЛЬКІСТЬ алкалоїду опію Рівнозначне використання як пуринового алпри перемішуванні сухих компонентів створює калоїду кофеїн основи, або кофеїн бензоату, а як загрозу отримання маси з неоднорідним розподіалкалоїду опію-кодеш основи, або кодеїн фосфалом компонентів, а, отже, отримання таблеток, в ту, які по фармакологічним властивостям, покаяких відсутній алкалоїд опію У разі використання занням і протипоказанням до застосування ідентирозчину алкалоїду опію замість сухого порошку чні, надає виробнику лікарських засобів відбувається більш рівномірний його розподіл в можливість гнучкого маневру при переході від одтаблетковій масі Такий прийом підвищує якість ного виду сировини до іншого в залежності від готового продукту по показнику «Однорідність дойого доступності і ДОЦІЛЬНОСТІ при єдиній норматизування» вній документації Порівняльне експериментальне вивчення ТетЗдійснення операції зволоження при темпераралпну і Пенталпну проводили по стандартних турі 40-60°С має істотне значення для отримання тестах Анальгетичну дію вивчали по методиках і таблеткової маси Зменшення температури нижче тестах визначення порога больової чутливості при вказаних меж зменшує розчинність алкалоїду термічному роздратуванні КІНЦІВОК у мишей, виопію, якщо він застосовується у вигляді кодеїн значення порогів больової чутливості при хімічнооснови, і може призвести до випадання його в му роздратуванні внутрішніх органів і тканин у миосадок і загуснення клейстеру, що порушить рівшей, визначення порога больової чутливості при номірність процесу зволоження Збільшення темздавлюванні задньої КІНЦІВКИ у пацюка, При порівператури клейстеру небажане через незручність няльному вивченні анальгетичних властивостей його додавання до таблеткової маси композиції, що заявляється, і прототипу було Рівнозначне використання як пуринового алвстановлено, що їх анальгетична активність порівкалоїду кофеїн основи, або кофеїн бензоату, а як нянна Дослідження больової чутливості також алкалоїду опію кодеїн основи, або кодеїн фосфавиявило близькі результати Поріг больової чутлиту, які по фармакологічним властивостям, покавості композиції, що заявляється, перевищує показанням і протипоказанням до застосування ідентизники прототипу чні, надає виробнику лікарських засобів можливість гнучкого маневру при переході від одЖарознижувальну активність оцінювали при ного виду сировини до іншого в залежності від введенні препаратів інтактним тваринам і на фоні його доступності і ДОЦІЛЬНОСТІ при єдиній норматизаздалегідь введеного пірогеналу Жарознижувавній документації льні властивості препарату, що заявляється, також порівнянні, але дещо поступаються властивостям Оптимальним співвідношенням КІЛЬКОСТІ крох Inflammatory Analgetics Other than sahciyhtes In 61993 8 після чого перемішують ще 5-7 хвилин для більш малю в порошку і крохмалю для приготування кроповного розподілу вологи і кодеїну хмального' клейстеру із вмістом алкалоїду опію Отриману масу далі піддають гранулюванню, для отримання таблеткової маси є 6,06-8,49 і 0,19обпудрюванню магнієм стеаратом в КІЛЬКОСТІ 0,26 ВІДПОВІДНО 0,5мас % сумішшю таблетуванню Готові таблетки Кращий варіант здійснення винаходу білого кольору за здатністю розпадатися, МІЦНОСТІ І Оптимальне співвідношення компонентів анаІНШИМ показникам задовольняють вимогам Тимчальгетичного засобу «Тетралпн» включає в мас % сової фармакопейної статті на таблетки «Тетралвід таблеткової маси пн» ВФС 42-3339-99 від 19 квітня 1999р, затверАнальгін 75 00 дженої наказом Міністра охорони здоров'я РФ Кофеїн основа (кофеїн бензоат №136 від 19 04,99 натрію в перерахунку на кофеїн основу) 12 50 Аналогічним чином виготовлялися склади лікарського засобу з максимальними і мінімальними Фенобарбітал 2 50 значеннями всіх складових його компонентів Кодеїн основа (кодеїн фосфат в перерахунку на кодеїн основу) 2 00 Спосіб, маючи високу технологічність, набув Крохмаль 7 50 промислове освоєння Магнію стеарат 0 50 Даним способом були отримані чотири промислові серії препарату «Тетралпн» 30598, 1540498, Готують лікарський засіб шляхом послідовного 20598, 10598 з КІЛЬКІСНИМ складом компонентів, змішування ВІДПОВІДНИХ кількостей заздалегідь наданим в таблиці 1 підготовлених компонентів, крім алкалоїду опію, в змішувачі протягом 40 хвилин При цьому заванТаблетки кожної серії були піддані випробутажують тільки частину крохмалю в порошку в КІванням по показнику «однорідність дозування» ЛЬКОСТІ, мас % Для цього з кожної серії були взяті по 10 таблеток, в кожній з яких було заміряно методом високоефеАнальгін 75 00 ктивної рідинної хроматографії КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ Кофеїн основа (кофеїн бензоат складових компонентів і відхилення кожної вимінатрію в перерахунку на кофеїн ряної величини основу) 12 50 Фенобарбітал 2 50 Дані випробувань по компонентах кофеїн, фенобарбітал, кодеїн для кожної серії зведені в табКрохмаль 7 28 лиці 2-5 Окремо готують розчин, що містить 2,0мас % алкалоїду опію і КІЛЬКІСТЬ крохмалю, що залишиДані, наведені в таблицях 2-5, за мас % вміслася, 0,22мас %, у вигляді 3-7%-ного крохмальнотом кофеїну, фенобарбіталу, кодеїну свідчать про го клейстеру, тобто алкалоїд опію розчиняють в високий показник «однорідність дозування», оскі0,77мас % (від середньої маси таблетки) води при льки навіть максимальні значення відхилень не нагріванні до 90°С, перемішують і вводять крохперевищують значення 15%, що являє собою домаль до загуснення Крохмальний клейстер охопустиме значення відхилення, якому повинні відлоджують при перемішуванні до 40-60°С і в 4-5 повідати препарати згідно Європейської Фармакоприйомів повільно додають в таблеткову масу, пеї Таблиця 1 Дані КІЛЬКІСНОГО визначення компонентів Серія 30598 1540498 20598 10598 Наявність компонентів, мас % Середня Кофеїн або кофеїн бенКодеїн або кодеїн фосвага табАнальгін зоат натрій (в перерахун- Фенобарбітал фат (в перерахунку на летки, (г) ку на кофеїн) кодеїн) 0 4037 74,96 12,76 2,72 1,98 0 4050 73,65 11,93 2,37 2,07 0 4009 73,19 12,29 2,67 2,09 0 4020 74,00 11,72 2,58 2,07 Таблиця 2 Препарат, серія 30598 № 1 2 3 4 5 6 7 8 Вага Таблетки (г) 0 4032 0 3897 0 3905 0 3980 0,3954 0 3942 0 4012 0 4029 Кофеїн Наявність, Відхилення, % (мас %) 12,75 2 82% 12,75 -0 62% 12,75 -0 42% 12,74 1 49% 12,74 0 83% 12,76 0 52% 12,76 2,31% 12,75 2 74% Фенобарбітал Наявність, Відхилення, % (мас %) 2,78 11 93% 2,77 8 18% 2,76 8 40% 2,76 10 48% 2,78 9 76% 2,76 9 43% 2,77 11 37% 2,78 11 84% Кодеїн Наявність, (мас %) 1,961 1,954 1,946 1,959 1,947 1,953 1,969 1,961 Відхилення, % -1 34% -4 64% -4 44% -2 61% -3 24% -3 54% -1 83% -1 4 1 % 61993 10 Продовження таблиці 2 Вага Кофеїн Таблетки Наявність, Відхилення, % (мас %) (г) 9 0 3877 12,74 -1 13% 10 0 3966 12,76 1 14% Макс значення 2 82% відхилення, % Мін значення -1 13% відхилення, % № Фенобарбітал Наявність, Відхилення, % (мас %) 2,78 7 63% 2,77 10 10% Кодеїн Наявність, (мас %) 1,960 1,967 Відхилення, % -5 13% -2 95% 11 93% -1 34% 7 63% -5 13% Таблиця З Препарат, серія 1540498 № Вага таблетки (г) 1 0 4032 2 0 4002 3 0 3921 4 0 3975 5 0 4023 6 0 3892 7 0 4008 8 0 4022 9 0 3911 10 0 3856 Макс значення відхилення, % Мін значення відхилення, % Кофеїн бензоат натрію в перерахунку на кофеїн Наявність, Відхилення, % (мас %) 12,702 2 31% 12,748 2 05% 12,751 -0 42% 12,755 1 37% 12,752 2 59% 12,744 -0 75% 12,749 2 21% 12,754 2 56% 12,758 -0 27% 12,759 -1 67% Фенобарбітал Наявність, (мас %) 2,753 2,773 2,780 2,792 2,794 2,775 2,769 2,785 2,787 2,775 Відхилення, % 11 37% 11 10% 10 35% 10 48% 11 68% 8 04% 11 26% 11 65% 8 57% 7 04% Кодеїн Наявність, (мас %) 1,959 1,949 1,964 1,962 1,964 1,953 1,949 1,964 1,969 1,945 Відхилення, % -1 83% -2 07% -2 73% -2,61% -1 56% -4 76% -1 92% -1 58% -4 30% -5 64% 2 59% 11 68% -1 56% -1 67% 7 04% -5 64% Таблиця 4 Препарат, серія 20598 № Вага таблетки, (г) 1 0 3922 2 0 4016 3 0 3966 4 0 3991 5 0 4016 6 0 3892 7 0 3898 8 0 3942 9 0 3970 10 0 3888 Макс значення відхилення, % Мін значення відхилення, % Кофеїн Наявність, (мас %) 12,748 12,749 12,758 12,754 12,749 12,744 12,750 12,760 12,745 12,757 Фенобарбітал Відхилення, % 0 01% 2 41% 1 14% 1 77% 2 41% -0 75% -0 60% 0 52% 1 24% -0 85% Наявність, (мас %) 2,779 2,764 2,773 2,781 2,764 2,775 2,771 2,765 2,771 2,777 Відхилення, % 8 87% 11 48% 10 10% 10 79% 11 48% 8 04% 8 21% 9 43% 10 21% 7 93% Кодеїн фосфат в перерахунку на кодеїн Наявність, Відхилення, % (мас %) 1,963284 -4 03% 1,967131 -1 73% 1,966717 -2 95% 1,954397 -2,34% 1,967131 -1 73% 1,952724 -4 76% 1,949718 -4 62% 1,953323 -3 54% 1,964736 -2 85% 1,954733 -4 86% 2 41% 11 48% -1 73% -0 85% 7 93% -4 86% 11 61993 12 Таблиця 5 Препарат, серія 10598 № Вага таблетки, (г) 0 4029 2 0 4006 3 0 3826 4 0 3921 5 0 3841 6 0 3876 7 0,3891 8 0 4012 9 0 3871 10 0 3948 Макс значення відхилення, % Мін значення відхилення, % Кофеїн бензоат натрію в перерахунку на кофеїн Наявність, Відхилення, % (г) 12,75751 2 74% 12,75587 2 16% 12,75484 -2 43% 12,75185 -0 01% 12,75709 -2 05% 12,7451 -1 16% 12,74737 -0 78% 12,76171 2 31% 12,76156 -1 29% 12,74063 0 68% Фенобарбітал Наявність, (г) 2,779846 2,770844 2,770518 2,779903 2,785733 2,786378 2,775636 2,7667 2,764144 2,786221 Відхилення, % 11 84% 11 2 1 % 6 21% 8 85% 6 63% 7 60% 8 01% 11 37% 7 46% 9 60% Кодеїн фосфат в перерахунку на кодеїн Наявність, Відхилення, % (г) 1,960784 -1 4 1 % 1,947079 -1 97% 1,960272 -6 38% 1,963785 -4 05% 1,952617 -6 01% 1,960784 -5 15% 1,953225 -4 79% 1,969093 -1 83% 1,963317 -5 28% 1,950355 -3 39% 2 74% 11 84% -1 4 1 % -2 43% 6 21% -6 38% Комбінований препарат "Тетралпн" застосовують при помірно або слабко вираженому больовому синдромі (головний біль, зубний біль, біль в суглобах, невралгія, міалпя, дісменорея і ш), для зниження підвищеної температури тіла і ослаблення симптомів нездужання при простудних і інших інфекційно-запальних захворюваннях ДОЦІЛЬНІСТЬ застосування препарату як жарознижувального засобу вирішується в кожному випадку в залежності від виразності, характеру лихоманки і здатності її переносити Препарат рекомендується застосовувати по 1 Комп'ютерна верстка О Воробей таблетці 1-3 рази на добу Максимальна добова доза - 4 таблетки У порівнянні з відомим, лікарський засіб "Тетралпн" має ІСТОТНІ переваги Виведення амідопірину зі складу лікарського засобу, зменшуючи токсичність, не наносить збитку анальгетичній і жарознижувальній активності його Лікарський засіб, що заявляється, є новим ефективним і широкодоступним лікарським засобом, який освоєний в промисловому масштабі завдяки запропонованому технологічному способу його отримання Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119