Застосування 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-ону як засобу антигіпоксичної, актопротекторної та антиалкогольної дії

Реферат: Застосування 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-ону формули O N H N H CH3 як засобу антигіпоксичної, актопротекторної та антиалкогольної дії. ЯК ЗАСОБУ UA 70698 U (12) UA 70698 U UA 70698 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до медицини та фармації, а саме до біологічно активних хімічних сполук похідних хінолін-4-ону, які можуть бути використані при створенні лікарських засобів комплексної дії для лікування та профілактики захворювань ЦНС, що можуть виникати внаслідок гіпоксії головного мозку або алкогольної інтоксикації, а також для підвищення фізичної витривалості в ускладнених умовах. В сучасному світі організм людини постійно піддається впливу негативних чинників навколишнього середовища, що при нашаруванні на дисметаболічні порушення, викликані хронічними захворюваннями, можуть спричиняти небезпечні ураження органів і систем, зокрема головного мозку. Особливо ця ситуація може ускладнюватись при надмірному вживанні алкоголю. Сучасні епідеміологічні дослідження ВООЗ показали, що розповсюдженість ішемічних уражень мозку, які потребують спеціалізованого стаціонарного лікування, має стійку тенденцію до зростання. Часто такі захворювання вимагають довготривалої подальшої реабілітації та призводять до непрацездатності та, навіть, інвалідизації [1]. В патогенезі ішемічних уражень ЦНС важливе значення відводять надчутливості тканин головного мозку до дефіциту кисню та глюкози, який виникає після ішемії. Отже, корекція зазначених станів в комплексній терапії потребує обов'язкового застосування препаратів антигіпоксичної дії [2]. Для підвищення резистентності клітин головного мозку до гіпоксії, алкогольної інтоксикації та інших негативних впливів часто застосовують пірацетам (2-оксо-і-піролідинацетамід), що є аналогом заявленої сполуки за дією, який оптимізує гемодинаміку в головному мозку, а також покращує пластичний та енергетичний обмін. Однак, тривале застосування пірацетаму часто супроводжується низкою побічних ефектів: психічним збудженням, порушеннями сну, екстрапірамідними порушеннями, підвищенням дратівливості, неврівноваженістю, диспепсичними явищами та ін. Крім того, він здатний ускладнювати перебіг стенокардії, збільшувати масу тіла та викликати алергічні реакції [3, с. 111-113]. Висока антигіпоксична активність доведена для гормону епіфізу мелатоніну (N-[2-(5Метокси-1H-індол-3-іл)етил]ацетаміду) [4], який є аналогом 2-метил-3-феніламінометилхінолін4-ону за дією. Антигіпоксична дія мелатоніну пов'язана з його активувальним впливом на глутатіонпероксидазу. Препарат поєднує антиоксидантні властивості з мембраностабілізувальними, нормалізує проникність судинних стінок і підвищує їх резистентність до пошкоджувальних факторів, покращує мікроциркуляцію тканин мозку. Але довготривалий прийом мелатоніну асоційований з розвитком таких побічних ефектів, як головний біль, запаморочення, алергічні та диспепсичні явища [3, с. 269]. Перспективним напрямком фармакотерапії в сучасному світі є актопротекція (підвищення фізичної витривалості організму в ускладнених умовах за рахунок застосуванням фармакологічних агентів). Арсенал сучасних актопротекторів на наш час, нажаль, дуже обмежений. В клінічній практиці з даної групи препаратів застосовується практично один бемітил (2-етилтіобензімідазолу гідробромід) - аналог 2-метил-3-феніламінометил-хінолін-4-ону за дією. Він стимулює метаболічні процеси в клітинах, синтез РНК і білків, в результаті чого активується утворення ферментів, які забезпечують енергопродукцію, утилізацію метаболітів та антиоксидантний захист. Побічні ефекти (головний біль, диспепсичні розлади, гастралгії, гіперемія обличчя) обмежують його широке застосування в клініці [3, с. 122]. Таким чином, профілактика та лікування порушень функцій ЦНС, викликаних гіпоксичними станами та надмірним вживанням алкоголю, а також підвищення стійкості організму до надмірних фізичних навантажень є однією з пріоритетних медичних проблем, що має велике соціальне значення. Отже, існує значна потреба в нових лікарських засобах, що виявляють комплексний лікувальний ефект при зазначених станах. Задачею корисної моделі є розширення арсеналу засобів для профілактики та лікування захворювань ЦНС, що можуть виникати внаслідок гіпоксії головного мозку або алкогольної інтоксикації, а також для підвищення фізичної витривалості в ускладнених умовах, за рахунок застосування 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-ону. Поставлена задача вирішується шляхом застосування 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4ону формули 1 UA 70698 U O N H N H 5 10 15 20 25 CH3 як засобу антигіпоксичної, актопротекторної та антиалкогольної дії. Методика одержання 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-ону, а також його антидепресивні та антиамнестичні властивості були описані раніше [5, 6]. Авторами вперше було виявлено антигіпоксичну активність 2-метил-3феніламінометилхінолін-4-ону на моделі нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії, актопротекторну - за тестом плавання з навантаженням та антиалкогольну - за тестом взаємодії з етанолом. Зазначені види активності можуть бути пов'язані як із впливом на нейрохімічні та метаболічні процеси в головному мозку, так і з покращанням його кровопостачання. Корисна модель ілюструється наступними прикладами. Приклад 1 Дослідження антигіпоксичної активності заявленої сполуки проводили на білих мишах самцях масою 26-28 г у зіставленні з препаратами порівняння пірацетамом та мелатоніном на моделі нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії [7, 8]. Для вивчення зазначеної активності використано режим профілактичного введення 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-ону внутрішньошлунково протягом 3 днів у вигляді тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої Твіном-80, у дозі 100 мг/кг. Препарат порівняння пірацетам (200 мг/кг) вводили у вигляді розчину, мелатонін ("Віта-мелатонін", ВАТ Київський вітамінний завод, 5 мг/кг) - у вигляді суспензії, стабілізованої Твіном-80, внутрішньошлунково у тому ж режимі, що і досліджувану сполуку. Контрольні тварини отримували відповідну кількість дистильованої води. Лабораторних тварин розподілили на 4 групи відповідно до препарату, що вони одержували: 1. Інтактний контроль, n=22. 2. 2-Метил-3-феніламінометилхінолін-4-он, 100 мг/кг, n=9. 3. Пірацетам, 200 мг/кг, n=9. 4. Мелатонін, 5 мг/кг, n=9. Для моделювання гострої гіперкапнічної гіпоксії через 30 хвилин після останнього введення речовин тварин вміщували у прозорі контейнери об'ємом 200 мл, які герметично закривали. За допомогою секундоміру визначали тривалість життя тварин з моменту закриття контейнеру до агонального вдиху. Результати наведено у табл. 1. 30 Таблиця 1 Антигіпоксична активність 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-ону (100 мг/кг) на моделі нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії. Група тварин Контроль (n=22) 2-Метил-3-феніламінометилхінолін-4-он, 100 мг/кг (n=9) Пірацетам, 200 мг/кг (n=9) Мелатонін, 5 мг/кг (n=9) Термін загибелі тварин, Антигіпоксична активність, хв % 18,43±0,47 20,94±0,74** 13,6 21,23±1,36 20,94±1,02* 15,2 13,6 Примітка. * - р