Рідка фармацевтична композиція для лікування захворювань мозку (варіанти) та спосіб її одержання (варіанти)

1. Рідка фармацевтична композиція, що містить аналог GABA, воду і один або декілька багатоатомних спиртів, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, де один або декілька багатоатомних спиртів складають від приблизно 25% до приблизно 75% ваг./об. композиції, і композиція має рН від приблизно 5,5 до приблизно 7,0. 2. Композиція за п.1, в якій один або декілька багатоатомних спиртів містять від 3 до 5 атомів вуглецю. 3. Композиція за п.1, де один або декілька багатоатомних спиртів вибирають із групи, що містить гліцерин, ксиліт, сорбіт, маніт та суміш гліцерину і ксиліту і в якій вміст одного або декількох багатоатомних спиртів складає від приблизно 40% до приблизно 75 % ваг./об. композиції. 4. Композиція за п.1, в якій рН рідкої фармацевтичної композиції знаходиться в межах від приблизно 6,0 до приблизно 7,0. 5. Композиція за п.1, яка додатково містить принаймні один консервант і ароматизатор, де ароматизатор не містить альдегідну або кетогрупу. 6. Композиція за п.1, в якій аналогом GABA є габапентин або прегабалін. 7. Композиція за п.1, де згадана композиція містить менше ніж 0,5ваг.% відповідного лактаму аналога GABA. 2 (19) 1 3 75138 4 шлунково-кишкові ушкодження, нетримання, біль, приблизно 75% ваг./об. композиції. включаючи нейропатичний біль, м'язовий біль, 17. Спосіб за п. 16, в якому аналогом GABA є гакістковий біль і мігрень. бапентин або прегабалін. 16. Спосіб одержання рідкої фармацевтичної ком18. Рідка фармацевтична композиція, що містить позиції, що включає: габапентин або прегабалін, воду і один або декіль(а) змішування аналога GABA з першим багатоака багатоатомних спиртів, що мають від 2 до 6 томним спиртом з утворенням порошкоподібної атомів вуглецю, причому композиція має рН від суміші; приблизно 5,5 до приблизно 7,0 і містить менше (б) змішування другого багатоатомного спирту з ніж 0,5ваг.% лактаму габапентину або лактаму підсолоджувачем і ароматизатором у воді з утвопрегабаліну, після зберігання при температурі від ренням рідкої основи; і 2°С до 10 °С протягом від 18 місяців до 2 років, де (в) об’єднання порошкової суміші і рідкої основи з один або декілька багатоатомних спиртів складаутворенням композиції, де перший і другий багають від приблизно 25% до приблизно 75 % ваг./об. тоатомні спирти можуть бути однаковими або різкомпозиції. ними і разом складають від приблизно 25% до Цей винахід стосується рідких фармацевтичних композицій, що включають аналог гамааміномасляної кислоти (ГАМК), і процесів їх виготовлення, а також методів використання таких композицій для лікування суб'єктів, у тому числі людей, які страждають від деяких захворювань мозку, включаючи епілепсію, напади непритомності, гіпокінезію і черепні травми, нейродегенеративні розлади, депресію, манію і біполярні розлади, тривогу, паніку, запалення, ниркову коліку, безсоння, шлунково-кишкове пошкодження, нетримання, біль, включаючи нейропатичний біль, м'язовий біль, кістковий біль і мігрень. ГАМК (GABA) - інгібувальна амінокислота знайдена у центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців. Повідомлялось, що дисфункція GABA нейротрансмісії в ЦНС може сприяти або навіть викликати психіатричні і неврологічні хвороби типу епілепсії, шизофренії, хвороби Паркінсона, хореї Хантингтона і дискінезії [Saletu В., et al., Міжнародний Журнал з Клінічної Фармакології, Терапії, і Токсиколтії, 1986; 24: 362-373]. Габапентин (1-(амінометил)циклогексаноцтова кислота): був розроблений як GABA аналог, що є проникним через гематоенцефалічний бар'єр. Габапентин має протисудомну і антиспастичну дію з надзвичайно низькою токсичністю у людей. Габапентин тепер представлений на ринку під торговельною маркою Neurontin® як додатковий терапевтичний засіб при лікуванні парціальних нападів у пацієнтів з епілепсією. [Патенти США 4,024,175 і 4,087,544] розкривають використання габапентину для лікування деяких форм епілепсії, нападів непритомності, гіпокінезії, і черепних травм. Додатково, габапентин викликає покращання мозкових функцій і, таким чином, є придатним при лікуванні геріатричних пацієнтів. [Патент США 5,084,479] розкриває використання габапентину при нейродегенеративних розладах. [Патент США 5,025,035] описує використання габапентину при лікуванні депресії; [патент США 5,510,381] розкриває використання габапен тину при лікуванні манії і біполярних розладів. [Патент США 5,792,796] описує використання габапентину при лікуванні тривоги і панік. [Патент США 6,127,418] розкриває використання габапентину при лікуванні шлунково-кишкових ушкоджень; [патенти США 4,894,476 і 4,960,931] розкривають нову кристалічну форму моногідрату габапентину; і [патенти США 5,133,451; 5,319,135; 5,362,883;5,693,845; 5,091, 567; і 5,068,413] розкривають процеси одержання габапентину, а також проміжних сполук, використовуваних у цих процесах. Усі вищезгадані патенти США включені тут як посилання. Прегабалін ((S)-4-аміно-3-(2-метилпропіл) бутанова кислота) є іншим GABA аналогом, розкритим [у патенті США 5, 563, 175] для лікування нападів, у тому числі епілепсії, що включений тут як посилання. [Патент США 6,117,906] розкриває використання прегабаліну при лікуванні тривоги; [патент США 6,001,876] описує використання прегабаліну при лікуванні болю; [патент США 6,127,418] розкриває використання прегабаліну при лікуванні шлунково-кишкових ушкоджень; [в патентах США 5, 599, 973; 5, 608, 090; 5, 684, 189; 5, 710, 304; 5, 616, 793; S, 629, 447; 5, 637, 767; 5, 840, 956; 6, 046, 353; і 6, 028, 214] описані способи одержання прегабаліну, а також проміжних сполук, використовуваних в цих процесах. Усі вищезгадані патенти США включені тут як посилання. [Патент США 4,024,175] розкриває введення габапентину ентерально або парентерально в межах широких діапазонів дозування в рідкій і твердій формі. Згодом, [в патенті США 6, 054, 482], що включений тут як посилання, було розкрито, що габапентин конвертується до лактаму, тобто, 2азаспіро[4.5]декан-3-ону: 5 75138 6 Крім того, утворення лактаму несподівано відде порошковий компонент (а) додають до рідкої бувається у твердій фазі і при зберіганні в сухому основи (b) з утворенням рідкої фармацевтичної стані. Оскільки лактам габапентину виявив деяку композиції. токсичність, рівні цієї сполуки повинні бути зменЧетвертим аспектом даного винаходу є спосіб шені до мінімуму у плані безпеки. У подальших одержання двокомпонентної рідкої фармацевтичдослідженнях, було" підтверджено, що рідкі компоної композиції GABA аналогу, що включає: зиції габапентину піддаються циклізації з утворенСтадію (1) змішування GABA аналогу із тверням лактаму набагато більше, ніж у твердому стадим багатоатомним спиртом до утворення порошні. Додатково, було виявлено, що габапентин має кової суміші; дуже гіркий смак. Нарешті, мається потреба в приСтадію (2) змішування багатоатомного спирту значенні високих доз габапентину при лікуванні із смаковим агентом та ароматизатором у воді до деяких хвороб. У деяких випадках пацієнтам даутворення рідкої основи; і ються дози до 1500 міліграмів на добу. Стадію (3) додавання порошкової суміші до ріЧерез вищевикладені проблеми, фармацевтидкої основи з утворенням рідкої фармацевтичної чні композиції габапентину були обмежені твердикомпозиції. ми формами дозування, такими як капсули і табП'ятим аспектом даного винаходу є рідка фалетки. рмацевтична композиція GABA аналога, що має Прегабапін, подібний габапентину, також схименше, ніж 0.5мас.% його відповідного лактаму. льний циклізуватися до лактаму, тобто, 4-ізобутилШостим аспект даного винаходу є спосіб викопіролідин-2-ону: ристання рідкої фармацевтичної композиції GABA аналога для лікування суб'єктів, у тому числі людей, які страждають від мозкових хвороб, включаючи епілепсію, напади непритомності, гіпокінезію і черепні травми, нейродегенеративні розлади, депресію, манію і біполярні розлади, тривогу, паніку, запалення, ниркова коліку, безсоння, шлунковоТаким чином, мається потреба в рідкій фаркишкове ушкодження, нетримання, біль, щ вклюмацевтичній композиції GABA аналогів. Зокрема, чаючи нейропатичний біль, м'язовий біль, кісткорідкі склади габапентину і прегабаліну були б бавий біль, і мігрень. жані для лікування малих дітей і літніх пацієнтів, Термін "багатоатомний спирт" стосується алкітому що ці групи пацієнтів вимагають доз габапенльного або аліфатичного спирту, що містить від 2 тину або прегабаліну, що легко ковтаються і які до 6 атомів вуглецю і від 2 до 6 гідроксильних груп, можуть індивідуально дозуватися. таких як, наприклад, гліцерин, ксиліт, сорбіт, маніт Об'єктом даного винаходу є рідка фармацеві т.п.. тична композиція, котра є прийнятною для високих Термін "GABA аналог" стосується сполуки, поконцентрацій GABA аналога, стабільна, має низькі хідної від або заснованої на структурі гамарівні лактаму, і має приємний смак. аміномасляної кислоти, такої як, наприклад, ГабаМи несподівано і випадково виявили, що пентин, Прегабалін і т.п.. Інші GABA аналоги, що GABA аналог може бути уведений у стабільну рідможуть використовуватися у рідких фармацевтичку фармацевтичну композицію, що має низькі рівні них композиціях цього винаходу, згадуються [у лактаму GABA аналога, з рН приблизно 5.5 до заявці Великобританії на попередній патент приблизно 7.0, яка містить принаймні один багато0125807.8, яка була подана 26 жовтня 2001 року, атомний спирт. Додатково, представлена композаявці Великобританії на попередній патент зиція має приємний смак. 0109635.3, яка була подана 19 квітня 2001 року, і Відповідно, першим аспектом представленого відповідній заявці РСТ з заявленим пріоритетом винаходу є рідка фармацевтична композиція від двох вищезгаданих заявок на попередній паGABA аналога, до складу якої входить принаймні тент і яка була подана в квітні 2002]. Попередні один багатоатомний спирт, що містить від 2 до 6 заявки включені тут як посилання. Приклади GABA атомів вуглецю, яка має рН приблизно 5.5 до прианалогів, що згадані в попередніх посиланнях наблизно 7.0. водяться нижче. Другим аспектом представленого винаходу є спосіб виготовлення рідкої фармацевтичної композиції GABA аналогу, який включає: Стадію (1) додавання багатоатомного спирту, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, до води; Стадію (2) додавання GABA аналогу до розчину зі стадії 1; і Стадію (3) необов'язкового регулювання рН композиції від приблизно 5.5 до приблизно 7.0, з одержанням рідкої фармацевтичної композиції. Третім аспектом даного винаходу є двокомпонентна рідка фармацевтична композиція GABA аналогу, яка включає: (a) перший компонент, що містить порошкову суміш GABA аналога і твердого багатоатомного спирту; (b) другий компонент, що містить рідку основу, 7 де R та R - кожен незалежно вибрані з Н, лінійного або розгалуженого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілу з 3-6 атомами вуглецю, фенілу та бензилу, за умови, що, крім випадку трициклооктанової сполуки формули (XVII), R1 та R2 одночасно не означають водень. Придатними сполуками (включаючи їх солі, сольвати та проліки) є: ((1R,5S)-3-Амінометил-1,5диметилбіцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота; ((1S,5R)-3-Амінометил-1,5диметилбіцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота; ((1R,5S)-3-Амінометил-6,6диметилбіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)оцтова кислота; ((1S,5R)-3-Амінометил-6,6диметилбіцикло[3.1.0]гекс-3-іл)оцтова кислота; ((1S,2S,5R)-2-Амінометил-6,6диметилбіцикло[3.1.0]гекс-2-іл)оцтова кислота; ((1R,2S,5S)-2-Амінометил-6,6диметилбіцикло[3.1.0]гекс-2-іл)оцтова кислота; ((1S,2R,5R)-2-Амінометил-6,6диметилбіцикло[3.1.0]гекс-2-іл)оцтова кислота; ((1R,2R,5S)-2-Амінометил-6,6диметилбіцикло[3.1.0]гекс-2-іл))оцтова кислота ((1R,5R,6S)-6-Амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-6іл)оцтова кислота; ((1S,5S,6S)-6-Амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-6іл)оцтова кислота; ((1R,5R,6R)-6-Амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-6іл)оцтова кислота; ((1S,5S,6R)-6-Амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-6іл)оцтова кислота; цис-((1S,2R,4S,5R)-3-Амінометил-2,4диметилбіцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота; транс-((1S,2R,4S,5R)-3-Амінометил-2,4диметилбіцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота; ((1S,5R,6S,7R)-3-Амінометил-6,7диметилбіцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота; ((1S,5R,6R,7S)-3-Амінометил-6,7диметилбіцикло[3.2.0]гепт-3-іл)оцтова кислота; ((1R,2S,5S)-7-Амінометил-3,3диметилтрицикло[3.3.0.0]окт-7-іл)оцтова кислота; ((1R,6R,7S)-7-Амінометилбіцикло[4.2.0]окт-7іл)оцтова кислота; ((1S,6S,7S)-7-Амінометилбіцикло[4.2.0]окт-7іл)оцтова кислота; ((1R,6R,7R)-7-Амінометилбіцикло[4.2.0]окт-7іл)оцтова кислота; ((1S,6S,7R)-7-Амінометилбіцикло[4.2.0]окт-7іл)оцтова кислота; ((1R,7R,8S)-8-Амінометилбіцикло[5.2.0]нон-8іл)оцтова кислота; 75138 8 ((1S,7S,8S)-8-Амінометилбіцикло[5.2.0]нон-8іл)оцтова кислота; ((1R,7R,8R)-8-Амінометилбіцикло[5.2.0]нон-8іл)оцтова кислота; ((1S,7S,8R)-8-Амінометилбіцикло[5.2.0]нон-8іл)оцтова кислота. [(1R,5R,6S)-6-(Амінометил)біцикло[3.2.0]гепт6-іл]оцтова кислота; [(1S,5S,6R)-6-(Амінометил)біцикло[3.2.0]гепт6-іл]оцтова кислота; (1RS,5RS,6RS)-6(Амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-іл]оцтова кислота; і [(1RS,6RS,7SR)-7(Амінометил)біцикло[4.2.0]окт-7-іл]оцтова кислота. Рідкі фармацевтичні композиції даного винаходу містять GABA аналог, такий як, наприклад, Габапентин, Прегабалін і т.п.. Габапентин може бути легко одержаний, як це [описано в патентах США 5,132,451; 5,319,135; 5,362,883; 5,693,845; 5,091,567 та 5,068, 413]. Прегабалін може бути легко одержаний, як це [описано в патентах США 5,563,175; 5,599,973; 5,608,090; 5,684,189; 5,710,304; 5,616,793; 5,629,447; 5,637,767; 5,840,9856; 6,046,353 та 6,028,214]. При одержанні рідких фармацевтичних композицій сполук даного винаходу, фармацевтично прийнятними носіями є тверді речовини та рідини. Рідкі препаративні форми включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, водні або деякі гліколеві розчини. Для перентеральних ін'єкцій рідкі препаративні форми можуть бути одержані у вигляді розчинів у водних розчинах поліетиленгліколю. Водні розчини, що придатні для орального використання, можуть бути одержані шляхом розчинення активного компоненту у воді і додавання придатних барвників, смакових агентів та стабілізаторів, а також, при необхідності, загущувачів. Водні суспензії, що придатні для орального використання, можуть бути одержані диспергуванням тонко подрібненого активного компоненту у воді з в'язким матеріалом, таким як, природні або синтетичні смоли, камеді, метилцелюлоза, натрію й карбоксиметилцелюлоза, та іншими добре відомими суспендувальними агентами. Також в об'єм винаходу включені тверді препаративні форми, що призначені для перетворення, безпосередньо перед використанням, у рідкі препаративні форми для перорального прийому. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці препаративні форми на додаток до активного компоненту можуть містити барвники, смакові агенти, стабілізатори, буфери, штучні та природні підсоложувачі, диспергатори, загущувані, солюбілізувальні агенти і т.п. Для рідких фармацевтичних композицій даного винаходу було виявлено, що, якщо до рецептури доданий буфер до рН від приблизно 5.5 до приблизно 7.0, можна істотно уникнути небажаного утворення лактаму. Однак, це обмежує використання певних ад'ювантів або носіїв, що можуть використовуватися, таких як, наприклад, кислоти, що корегують смак, або консерванти. Консерванти, особливо придатні для пероральних компози 9 75138 10 цій, зазвичай проявляють свою оптимальну антидодатковий консервант може використовуватися мікробну активність у кислому діапазоні. Крім того, хлорид бензетонію. розчинність звичайних консервантів, таких як, паКрім того, до рідких композицій даного винараамінобензойна кислота, сорбінова кислота або ходу можуть додаватися речовини, що покращубензойна кислота зменшується при низьких темють смак, для того, щоб посилити маскувальну дію пературах зберігання, необхідних для рідких комбагатоатомних спиртів. Однак, можуть використопозицій даного винаходу. Таким чином, слід очікувуватися лише ад'юванти, що не містять реакційвати осадження або недостатньої антимікробної ноздатної альдегідної або кето-функціональні груактивності через низьку концентрацію консерванту пи, тому що ці функціональні групи реагують з при цих низьких температурах. Солі звичайних активними компонентами. Крім того, речовини, що консервантів мають кращу розчинність, але, як покращують смак, не повинні змінювати бажаний правило, їх антимікробна активність занадто слабдіапазон рН від приблизно 5.5 до приблизно 7.0. ка. Наприклад, було доведено, що фруктові композиПри розробці рідких фармацевтичних компоції, такі як, наприклад, насіння анісу, суниця та зицій даного винаходу було показано, що теоретим'ята або насіння анісу, чорниця та м'ята, і т.п., є чно у водному розчині більшість спиртів проявляє особливо ефективними. консервантну та стабілізувальну дію. Однак, деякі Щоб забезпечити стабільність активних комспирти мали небажані властивості і не були припонентів і смаку рідкої композиції потрібна темпедатними в дійсних фармацевтичних композиціях. ратура зберігання від приблизно 2°С до приблизно Наприклад, етиловий спирт не бажаний для педіа10°С, переважно від приблизно 2°С до приблизно тричних рецептур, пропіленгліколь та бензиловий 8°С і більш переважно від приблизно 4°С до прибспирт мають неприємний смак, а хлорбутанол не лизно 7°С. досить стійкий при рН від приблизно 5.5 до прибКрім того, рідка фармацевтична композиція лизно 7.0. GABA аналога містить менше ніж 0.5% (вага/вага, На наш подив і неочікувано було виявлено, що ваг./ваг.) лактаму GABA аналогу, переважно 0.4% багатоатомні спирти, які містять від 2 до 6 атомів (ваг./ваг.) лактаму після зберігання при темперавуглецю, переважно від 3 до 6 атомів вуглецю, такі турі від приблизно 2°С до приблизно 10°С, переяк, наприклад, гліцерин, ксиліт, сорбіт, маніт і т.п., важно від приблизно 2°С до приблизно 8°С протяможуть використовуватися як ад'юванти для орагом від 18 місяців до 2 років, переважно 18 місяців. льних рідких композицій габапентину та прегабаСиропоподібні фармацевтичні композиції даліну. Переважно в рідких композиціях першого ного винаходу можуть бути заповнені в контейнери аспекту даного винаходу використовуються гліцедля одиничних або багаторазових доз. Наприклад, рин та/або ксиліт. Ці ад'юванти можуть використоконтейнери для одиничної дози можуть бути у вивуватися у високих концентраціях в бажаному діагляді подвійного пакетику з плакованої алюмінієвої пазоні рН від приблизно 5.5 до приблизно 7.0. фольги, що містить дві половини доз. Прикладами Переважно, в діапазоні рН від приблизно 6.0 до контейнерів для багаторазових доз є скляні або приблизно 7.0. Вони діють не тільки як консерванпластмасові пляшечки з недоступними для дітей ти і мають ефект стабілізації на активні компоненпробками. Контейнер для багаторазових доз є ти, але вони також істотно маскують гіркий смак варіабельним за об'ємом дозованої форми і може активних компонентів завдяки їх солодкому смаку забезпечуватися відповідним дозувальним допоі, крім того, вони не викликають карієсу. Таким міжним пристроєм, таким як, мензурка, піпетка і чином, використання одного або декількох багатот.п.. атомних спиртів дозволяє одержати сиропи GABA Іншим аспектом даного винаходу є двокомпоаналога з прийнятним смаком, особливо габапеннентна рідка фармацевтична композиція GABA тину або прегабаліну, які при охолодженні до теманалога, такого як, наприклад, габапентин, прегаператур замерзання від приблизно 2°С до приблибалін і т.п.. Композиція містить перший компонент, зно 10°С, мають стабільність при зберіганні що включає порошкову суміш GABA аналога і твепринаймні 2 роки. Багатоатомні спирти можуть рдого багатоатомного спирту, такого як, напривикористовуватися в діапазоні концентрацій від клад, сорбіт, ксиліт, маніт і т.п., переважно сорбіт, і приблизно 25% до приблизно 75% (вага/об'єм, другий компонент, що включає основу у вигляді ваг./об.), переважно від приблизно 30% до прибрідкого сиропу, яка містить багатоатомний спирт, лизно 75% (ваг./об.) і найбільш переважно від такий як, наприклад, гліцерин і т.п., і один або деприблизно 40% до приблизно 75% (ваг./об.). Загакілька смакових агентів, таких як, наприклад, штулом, немає необхідності додавати до рідких комчний смаковий агент на основі ментолу, штучний позицій даного винаходу додаткові консерванти. смаковий агент на основі анісового насіння, штучОднак, додавання іншого консерванту може мати ний смаковий агент на основі чорниці, та цукор і переваги (наприклад, у випадку стерильноводу. Рідку фармацевтичну композицію одержують заповнених сиропів, коли контейнер використовурозчиненням порошкової суміші у сиропному носії ється для багаторазових доз, щоб запобігти інфібезпосередньо перед прийомом пацієнтом. Одеркуванню контейнера). У випадку стерильножану рідку композицію потрібно зберігати при темзаповненого сиропу повинно приділяти увагу випературі від приблизно 2°С до приблизно 10°С, бору додаткового консерванту, що може викориспереважно від приблизно 2°С до приблизно 8°С і товуватися в бажаному діапазоні рН (від приблизбільш переважно від приблизно 4°С до приблизно но 5.5 до приблизно 7.0), який не повинен 7°С. Однак, рідка композиція може зберігатися при взаємодіяти з активними компонентами та не прикімнатній температурі протягом приблизно 2 місяскорювати утворення лактаму. Ми виявили, що як ців без перевищення небажаних рівнів лактаму як 11 75138 12 описано раніше. від 40°С до 50°С і додають ксиліт. Розчинення Дозування габапентину та прегабаліну добре ксиліту є ендотермічною реакцією, і розчин охоловідомі, і практикуючий лікар легко визначить кільджується. Після розчинення ксиліту розчин охолокість доз, необхідну для суб'єкта, в залежності від джують до 30°С - 40°С і при перемішуванні додайого ваги і історії хвороби. ють габапентин. Після повного розчинення Загалом дозування габапентину та прегабалігабалентину додають смаковий агент при переміну розкриті у вищезгаданих [патентах США]. Зокшуванні та температурі від 25°С.до 30°С. Гомогенрема, дозування габапентину описані [в патентах ний розчин доводять до рН від 5.5 до 7.0 за допоСША №№4,024,175; 4,087,544; і 6,054,482] і прегамогою кислоти, такої як, 0.1N соляна кислота баліну – [у патенті США №5,563,175]. (НСІ), або основи, такої як, 0.1N гідроксид натрію Наступні необмежувальні приклади ілюстру(NaOH), і фільтрують. ють переважні способи одержання та використанЗ використанням вищезгаданої загальної проня рідких фармацевтичних композицій даного вицедури можна одержати рідкі композиції прегабанаходу. ліну. Загальний спосіб одержання рідкої композиції Таблиця 1 містить приклади рідких композицій габапентину габапентину. Воду та гліцерин нагрівають до температури Таблиця 1 Рідка композиція габапентину Приклад 1а 2.000 20.000 1.000 50.000 27.000 62 Габапентин Ксиліт Смакова добавка полуниця/аніс Смакова добавка чорниці/аніс Гліцерин 95% Соляна кислота, 0.1N Гідроксид натрію, 0.1N Очищена вода Величини рН а Приклад 2 5.000 30.000 1.000 40.000 7.720 16280 5J Приклад 3 5.000 30.000 1.000 30.000 0.770 33.230 7.0 Приклад 4 5.000 29.940 1.000 43.790 20.27 6.5 Кількості подано в грамах на 100мл. Загальний спосіб одержання двокомпонентної рідкої композиції габапентину Стадія [А] Порошкова суміш Габапентин або моногідрат габапентину [патент США №4,894,476] змішують із сорбітом. Стадія [В] Сиропна основа Розчин сорбіту, гліцерин, гранульований цукор, ментолову смакову добавку, штучний смаковий агент на основі анісового насіння, штучний смаковий агент на основі чорниці розчиняють у дистильованій воді. Стадія [С] Кінцевий сироп Сироп одержують розчиненням порошкової суміші із стадії [А] у сиропній основі із Стадії [В]. Порошкову суміш зберігають в алюмінієвих мішечках, а сиропну основу зберігають в скляній пляшці при кімнатній температурі. Після одержання сиропу екстемпорально, його зберігають при охолодженні. З використанням вищезгаданої загальної процедури можна одержати двокомпонентні рідкі ком Комп’ютерна верстка Т. Чепелева позиції прегабаліну. Таблиця 2 містить приклади рідких композицій габапентину. Таблиця 2 Двокомпонентна рідка композиція габапентину Порошкова суміш Моногідрат габапентину (Еквівалентний 9 г габапентину) Сорбіт Сиропна основа Розчин сорбіту Гліцерин, USP Цукор, гранули Штучний смаковий агент на основі ментолу Штучний смаковий агент на основі анісу Штучний смаковий агент на основі лохини Дистильована вода a b с 9.90г 22.50г 225.00г 180.00г 45.00г 56.25мг 22.50мг 4275г qsс до 450мл Фактично зважують 2.5% розчин ментолу в спирті. Фактично зважують 2.5% розчин анісового насіння у воді. Достатня кількість Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601