Спосіб одержання 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1н-циклопента[d]піримідин-1-іл)-n-фенілацетаміду

Спосіб одержання 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-Nфенілацетаміду: 2 3 Продукт реакції першої стадії способу прототипу - етил(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7гексагідро-1Н-циклопента)[d]піримідин-1-іл)-ацетат одержують при взаємодії 3-циклогексил-6,7дигідро-1Н-циклопента-[d]-піримідин-2,4-(3Н,5Н)діону з етилхлорацетатом та карбонатом калію у диметилформаміді при температурі реакції (120130)°С. Далі продукт реакції першої стадії гідролізують розчином лугу при температурі (70-80)°С з наступним підкисленням реакційної суміші хлороводневою кислотою. При цьому одержують (3циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента)-[d]піримідин-1-іл)-оцтову кислоту (стадія 2), яка взаємодіє з аніліном у присутності еквімолярної кількості карбонілдіімідазолу як конденсуючого реагенту (стадія 3). 58076 4 В основу корисної моделі поставлена задача удосконалення трьохстадійного способу синтезу 2(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1Hциклопента[d]піримідин-1-іл)-N-фенілацетаміду, що забезпечується зменшенням кількості стадій, і за рахунок цього зростає вихід цільового продукту (значно знижуються матеріало-, енерго- та трудозатрати) (табл. 1). Поставлена задача вирішується тим, що спосіб одержання 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-Nфенілацетаміду включає одну стадію, за якою цільову сполуку одержують взаємодією 3циклогексил-6,7-дигідро-1Н-циклопента-[d]піримідин-2,4-(3Н,5Н)-діону з 2-хлор-Nфенілацетамідом у присутності етилату натрію (Фіг.2). 5 58076 6 Таблиця 1 Параметри процесу отримання 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2/3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-Nфенілацетаміду за способом, що заявляється, та за способом-прототипом Спосіб, що заявляється (одна стадія) ТемВихід Час пераВихідні речовини та продукти продуреак- тура реакції кту ції реакреакції ції Спосіб-прототип (три стадії) ТемВихід Час пераВихідні речовини та продукти продуреак- тура реакції кту ції реакреакції ції № № к-ть, к-сть, к-ть, г к-сть, назва сполуки год °С Г (%) за/ назва сполуки год °С Г (%) за/п г(мл*) моль (мл*) моль п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Стадія 1- синтез етил(3-циклогексил-2,4-діоксоСинтез 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1Р2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Н-циклопента)[d]піримідин-1циклопента[d]піримідин-1-іл)-N-фенілацетаміду) іл)-ацетату 3-цикло-гексил3-цикло-гексил6,7-дигідро-1Н6,7-дигідро-1Н1 циклопента-[d]- 4,686 0,02 1 циклопента-[сі]- 4,686 0,02 піримідин-2,4піримідин-2,4(3Н,5Н)-діон (3Н,5Н)-діон етилхлораце2 натрій 0,46 0,02 2 2,451 0,02 тат 0,053 етанол 40* 20 3 карбонат калію 5,520 0,04 0,1 N,N'2-хлор-N1204 3,392 0,02 6 60-78 4 диметилфор30* 6 фенілацетамід 130 мамід 5 вода 50* 20 5 вода 100* 20 Продукт реакції: Продукт реакції: 2-(3етил(3 циклогексилциклогексил2,4-діоксо-2,3,4, 2,4-діоксо5,6,7-1Н4,7 2,3,4,5,6,75,13 циклопен(63,95) гексагідро-1H(80) та[d]піримідинциклопента) 1-іл) [d]піримідин-1-Nіл)-ацетату фенілацетамід 7 58076 8 Продовження табл. 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Спосіб-прототип (три стадії) Спосіб-прототип (три стадії) Стадія 2- синтез (3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7Стадія 3- синтез 2-(3-циклогексил-2,4-діоксогексагідро-1H-циклопента)[d]піримідин-1-іл)-оцтової 2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]тримідин-1-іл)-Nкислоти фенілацетаміду) етил(3-циклогексил(3-циклогексил-2,42,4-діоксо-2,3,4,5,6,7діоксо-2,3,4,5,6,7гексагідро-1Нгексагідро-1H6 5,13 0,016 9 4,5 0,015 циклопенциклопента)[d]тримідин-1-іл)та)[d]піримідин-1-іл)ацетат оцтова кислота нагрів до 20% розчин їдкого N,N'7 50* 2-3 розчи10 2,43 0,015 натру карбонілдиімідазол нення 35% розчин хлорорН 68 11 ацетонітрил 40* 0,5 70 водню 6,5 - 12 анілін 1,40 0,015 8 70 5% розчин гідрокар- 13 100* бонату натрію Продукт реакції: Продукт реакції: (3-циклогексил-2,42-(3-циклогексил-2,44,18 діоксо-2,3,4,5,6,7діоксо-2,3,4,5,6,7-1Н(56,8 гексагідро-1H4,5 циклопенна рециклопен(96) та[d]піримідин-1-іл)човину та)[d]піримідин-1-іл)N-фенілацетамід 1) оцтова кислота Приклади конкретного виконання Приклад 1. Одержання 2-(3-циклогексил-2,4діоксо-2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)N-фенілацетаміду (спосіб, що заявляється). До розчину 0,46 г (0,02 моль) натрію в 40 мл етанолу додають 4,686 г (0,02 моль) 3циклогексил-6,7-дигідро-1Н-циклопента-[d]піримідин-2,4-(3Н,5Н)-діон (сполука 1, табл. 1) , після повного розчинення якої до реакційної суміші додають - 3,392 г (0,02 моль) 2-хлор-Nфенілацетаміду (сполука 4, табл. 1). Реакційну суміш кип'ятять протягом 6 год. Розчинник випаровують, а до залишку додають 50 мл води. Осад відфільтровують та кристалізують із ізопропанолу. Отримують 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,71H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-N-фенілацетамід, вихід 4,7 г (64 %), Тпл. 205-207 °С, LS/MS: m/z 368,3. Приклад 2. Одержання 2-(3-циклогексил-2,4діоксо-2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)N-фенілацетаміду (спосіб-прототип) [1]. Стадія 1. Одержання етил(3-циклогексил-2,4діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента)[d]піримідин-1-іл)-ацетату. Суміш 4,686 г (0,02 моль) 3-циклогексил-6,7дигідро-1Н-циклопента-[d]-піримідин-2,4-(3Н,5Н)діону, 2,451 г (0,02 моль) етил хлорацетату та 5,52 г (0,04 моль) карбонату калію в 30 мл диметилформаміду перемішують при температурі 120-130°С протягом 6 год. Потім реакційну суміш охолоджують та виливають у 100 мл води. Маслоподібна речовина, що утворюється, при охолодженні кристалізується, її відфільтровують та промивають водою. Вихід 5,13 г (80%), Тпл. 53-55°С. Стадія 2. Одержання (3-циклогексил-2,4діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента)[d]піримідин-1-іл)-оцтової кислоти. 5.13 г (0.016 моль) етил(3-циклогексил-2,4діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента)[d]піримідин-1-іл)-ацетату перемішують у 50 мл 20% розчину їдкого натру при нагріванні до повного розчинення. Потім реакційну суміш фільтрують і підкислюють розчином хлороводню до кислої реакції середовища. Одержують (3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7гексагідро-1H-циклопента)[d]піримідин-1-іл)-оцтову кислоту, безбарвну кристалічну речовину. Вихід 4,5 г (96 %), Тпл. 97-99°С. Стадія 3. Одержання 2-(3-циклогексил-2,4діоксо-2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)N-фенілацетаміду. 4,5 г (0,015 моль) (3-циклогексил-2,4-діоксо2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента)[d]піримідин1-іл)-оцтової кислоти змішують із 2,43 г (0,015 моль) N,N'-карбонілдіімідазолу в 40 мл безводного ацетонітрилу, спостерігають виділення вуглекислого газу. Одержаний розчин витримують при температурі 70°С протягом 30 хв., а потім додають 0,0017 г (0,0017 моль) аніліну. Реакційну суміш витримують на ультразвуковій бані при температурі 70°С протягом 8 год. Потім розчинник упарюють та до залишку додають 100 мл 5% розчину бікарбонату натрію. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають розчином бікарбонату та водою. Одержують 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-Nфенілацетамід, вихід 4,18 г (74% на речовину 9 9 58076 стадія 3 та 56,8% на речовину 1 - стадія 1), Тпл. 205-207°С, LS/MS: m/z 368,3. Перелік посилань: 1. Пат. на корисну модель №40845, UA. 1,3Дизаміщені похідні 6,7-дигідро-1H Комп’ютерна верстка М. Ломалова 10 циклопента[d]піримідин-2,4-(3H,5H)-діону, що проявляють спазмолітину активність / Демченко A.M., Кононевич Ю.М., Притула Т.П., Мохорт М.А. // Заявл. 2.12.2008. Опубл. 27.04.2009. - Бюл. №8. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601