Сполука 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1н-циклопента[d]піримідин-1-іл)-n-фенілацетамід, що проявляє детрузоселективну спазмолітичну активність

Сполука 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]-піримідин-1-іл)-Nфенілацетамід структурної формули: 3 60052 рузоселективну спазмолітичну дію (за рахунок впливу на іонні канали), а також меншу токсичність. Поставлена задача вирішується тим, що в якості нової хімічної речовини запропонована сполука 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1Нциклопента[d]піримідин-1-іл)-N-фенілацетамід (сполука 1, шифр ІФТ35). Сполука 1, як показано раніше, здатна знімати спазм судин аорти на фоні констрикції судин фенілефрином, при цьому показник ефективності дії значення ефективної концентрації (ЕС50) складає -6 «мінус» 4,81×10 моль/л [1]. В даному випадку вибір щодо фенілефрину, який є синтетичним замінником біогенного аміну - епінефрину, був обумовлений його здатністю взаємодіяти з άадренорецепторами, що співпадає з явищами стимуляції симпатичних нервів, яке призводить до спазму судин. Оцінку спазмолітичної активності 2-(3циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1H 4 циклопента[d]-піримідин-1-іл)-N-фенілацетаміду (сполука 1) було проведено за рівнем розслаблення ізольованих кілець аорти та ізольованих смужок сечового міхура щурів лінії Вістар обох статей масою (140-250) г за показниками ЕС50 та Еmах за умови гіперкалієвої констрикції. Досліджувані речовини (сполука 1 та сполука -8 -4 2) використовувалися в концентраціях (10 ÷10 ) моль/л. Силу скорочувальних реакцій вимірювали в ізотермічному режимі за допомогою ємкісних тензометричних датчиків (FTK-0.1). Запис скорочень здійснювали на персональний комп'ютер із застосуванням програми Data Trax2 за допомогою аналогового-цифрового перетворювача (WPI LabTrax 4/16, США). Величину спазмолітичної активності обчислювали у відсотках до рівня максимального тонічного напруження. На основі побудованих кривих «доза - ефект» вираховували середню ефективну концентрацію сполуки (табл. 1). Таблиця 1 Характеристики спазмолітичної активності 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1Hциклопента[d]піримідин-1-іл)-N-фенілацетамідута дротаверину за умови гіперкалієвої констрикції (КСl, 60 mМ) Речовина Сполука 1 Дротаверин Ізольовані кільця аорти ЕС50 (моль/л) Emax (%) 28,9±0,64 -5 (1,97±0,2)×10 84,79±0,45 Як показано в табл.1, сполука 1 проявляє детрузоселективну спазмолітичну активність (здатна знімати спазм сечового міхура, показники ЕС50 -5 2,1×10 моль/л, Еmах 94,3 %), та за ефективністю знаходиться на рівні дротаверину, але на противагу до дротаверину не проявляє спазмолітичну Ізольовані смужки сечового міхура ЕС50 (моль/л) Еmах (%) -5 (2,1±0,12)×10 94,3±1,95 -5 (1,4±0,16)×10 98,75±1,25 активність щодо ізольованих кілець аорти за умови гіперкалієвої констрикції. Гостру токсичність визначали на білих безпородних мишах обох статей масою (19÷21) г в діапазоні доз (1260÷6310) мг/кг за методом В.Б. Прозоровського [4] (табл.2) Таблиця 2 Гостра токсичність 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-Nфенілацетаміду та дротаверину Речовина Сполука 1 Дротаверин ЛД50 (мг/кг) > 6310 564,0 (389,4÷743,4) Згідно отриманих даних, сполука 1 належить до V класу токсичності, в той час, як дротаверин - до III класу токсичності. розрізали на кільця шириною (1-2) мм (аорту) або Приклади конкретного виконання смужки довжиною (4-5) мм та шириною (1-2) мм Синтез 2-(3-циклогексил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7(сечовий міхур). Фрагменти аорти та сечового 1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-Nміхура фіксували в проточній камері на двох стафенілацетаміду здійснюють за [1]. левих гачках з попереднім навантаженням 15 та Приклад. Визначення спазмолітичної актив2,5 мN, відповідно. Камера перфузувалась розності проводили на сегментах грудної аорти та чином Кребса (1,5 мл/хв.) з постійною температусмужках сечового міхура щурів обох статей (лінія рою на рівні 37±0,5 °С. Вістар) масою (170-340) г. Після знеживлення Досліджувані сполуки розчинялись в диметитварин шляхом цервікальної дислокації ізольовалсульфоксиді з подальшим розведенням в роз-8 -4 ну аорту та сечовий міхур розміщували в розчині чині Кребса до робочих концентрацій (10 - 10 Кребса наступного складу (в мМ/л): 132 NaCl, 4.7 Моль/л). КСl, 1.4 NaH2PO4, 1.05 MgCl2, 2.5 СаСl2, 16,3 NaHCO3, 6,5 глюкози, рН 7.4. Ізольовані препарати очищали від жирової та сполучної тканини та 5 60052 Силу скорочувальних реакцій судин вимірювали в ізометричному режимі за допомогою ємкісних тензометричних датчиків (FTK-0.1). Запис скорочень здійснювали на персональний комп'ютер із застосуванням програми DataTrax2 за допомогою аналого-цифрового перетворювача (WPI LabTrax 4/16, США). Величину дилятаторних реакцій обчислювали у відсотках відносно рівня максимального тонічного напруження. На основі побудованих кривих «доза-ефект» вираховували середньо ефективні концентрації досліджуваних сполук. Визначають токсичність сполукі за методом Прозоровського [4]. Перелік посилань Комп’ютерна верстка І.Скворцова 6 1. Пат. України на корисну модель №40845. 1,3-Дизаміщені похідні 6,7-дигідро-1Нциклопента[d]піримідин-2,4-(3H,5H)-діону, що проявляють спазмолітичну активність / Демченко A.M., Кононевич Ю.М., Притула Т.П., Мохорт М.А. // Заявл. 2.12.2008. Опубл. 27.04.2009.- Бюл. № 8. 2. Пчелинцев М.В. Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии // Лечащий врач.- 2008.- № 7.- С. 74-77. 3. Белоусов Ю.Б. Но-шпа: классика спазмолитической терапии // Русский медицинский журнал. - 2002.- Т. 10, № 15.- С. 669-674. 4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фарм. и токсикол. - 1978. - №4. - С. 497-502. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601