Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,3-тіазол-2(3н)-тіонів

Реферат: Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів. Вказані сполуки одержують реакцією дегідратації 5-метилензаміщених 4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів у кислотному середовищі. UA 82988 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 3,5-ДИЗАМІЩЕНИХ 1,3-ТІАЗОЛ-2(3Н)-ТІОНІВ UA 82988 U UA 82988 U 5 Корисна модель належить до галузі органічної хімії, а саме - хімії гетероциклів і стосується способу одержання 3,5-дизаміщених 1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів. Представники 3,5-дизаміщених-1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів використовуються для одержання сполук зі спеціальними фізичними властивостями, зокрема органічних напівпровідників [1], або є напівпродуктами синтезу сполук з протимікробними властивостями [2]. Відомо декілька методів одержання 3,5-дизаміщених-1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів. Перший з них використовує реакцію солей дитіокарбамінових кислот 1 з α-галоген похідними аліфатичних альдегідів. + R2CH(Hal) CHO -NH R R1NHCS2 2R1NH2 + CS2 3 1 Hal = Cl, Br R2 S HCl R1NH - CS - S - CHR2 - CHO S N 2 10 15 20 25 . Реакція здійснюється на першому етапі при охолоджені у середовищі абсолютного спирту, а на другому - при кип'ятінні з розчином соляної кислоти. Метод дає задовільні виходи, наприклад, для сполуки 2 (R1=PhCMeCH; R2=Me) 63 % [3]. Недоліком цього методу є низька доступність та лакриматорні властивості початкових галогенальдегідів. У другому методі використовуються реакції триетиламонієвих солей дітіокарбамінових кислот з арилоксиранами [4, 5]. Реакція теж здійснюється у два етапи. На першому з них одержують продукт розкриття оксиранового циклу 3, а на другому проводять циклізацію в проміжний тіазолідинтіон 4, який окислюють при дії нітробензену до 2. Наприклад для 2 (R1=4С1-С6Н4-СН2; R2=4-NO2-C6H5) сумарний вихід становить 47 % [5]. . До недоліків методу належить багатостадійність, наслідком якої є невисокий вихід продукту, та використання токсичного нітробензену. Відомо також про одержання похідних типу 2 при R2=Me при реакції йодметиленпохідних тіазолідинтіонів 5 з азидами натрію або літію у середовищі диметилформаміду [2]. Реакція супроводжується утворенням небажаних у нашому випадку продуктів 6 і 7, тоді як вихід цільових 2 (R1 = Аr і R2=Me) не перевищує 22 %, що є очевидними недоліками. S I S NaN3 5 S S N3 S + S Ar Ar + 2 N N N 30 R1 Ar 6 7 . 4 Формування Δ -подвійного зв'язку в 2 могло б бути здійснено при дегідратації 5метилензаміщених 4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів 8. Однак досі ця реакція не використовувалась за відсутністю доступного методу одержання цих проміжних сполук. Нами розроблено і запатентовано такий метод, який зручний у виконанні і дає високі виходи цільових сполук типу 8 [6]. 1 UA 82988 U 5 Задачею корисної моделі є розробка одностадійного способу синтезу 3,5-дизаміщених 1,3тіазол-2(3Н)-тіонів 2. Поставлена задача вирішується тим, що 3,5-дизаміщені 1,3-тіазол-2(3Н)-тіони одержуються реакцією дегідратації 5-метилензаміщених 4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів 8, при цьому як каталізатор використовують кислоти, а саму реакцію здійснюють в органічних розчинниках. Технічний результат - спрощення синтезу 3,5-дизаміщених 1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів за рахунок зменшення кількості стадій процесу, усунення необхідності використання дорогих і токсичних реагентів та розчинників. Спосіб одержання 3,5-дизаміщених-1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів формули R2 N S 10 S CH2 R1 де R1 - гідроген, алкіл, феніл, заміщений феніл або гетарил; R2 - алкіл, алкілфеніл або алкіл(заміщений феніл) ілюструється схемою: S S S R1 S H+ N H R2 H N R1 R2 OH 8 15 20 25 30 35 40 45 9 Хімічна будова всіх одержаних сполук доведена спектральними методами (ПМР, ІЧ), молекулярні маси визначені за даними мас-спектрометрії електронного удару. Приклад 1. Одержання 5-бензил-3-метил-1,3-тіазол-2(3Н)-тіону (9.2). До розчину 1,5 г (6,27 ммоль) 5-бензил-4-гідрокси-3-метил-1,3-тіазолідин-2-тіону в 40 мл толуолу, додають 2 кристалика гідрату толуолсульфокислоти і кип'ятять з насадкою ДинаСтарка впродовж 4 год. Реакційну суміш промивають послідовно водним лужним розчином аміаку та водою. Толуол випаровують під вакуумом. Залишок кристалізують з гексану. Одержують з виходом 74 % сполуку 9.2 з т. пл. 103-105 °C у вигляді жовтуватих кристалів. Для сполуки 9.2: бруто-формула C11H11NS2 Мr=221,35, знайдено за мас-спектром 221; % N: обчислено 6,33, знайдено 6,37; % S: обчислено 29,0, знайдено 29,1. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, м.ч.): 3,55 (с, 3Н, NCH3); 3,91 (с, 2Н, 5-СН2); 7,24-7,33 (м., 5Н, Ph); 7,38 (с, 1Н, 4-СН). Приклад 2. Одержання 4-[(3-метил-2-тіоксо-2,3-дигідро-1,3-тіазол-5-іл)метил]бензойної кислоти (9.9). До розчину 0,66 г (2,32 ммоль) 4-[(4-гідрокси-3-метил-2-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,3-тіазол-5іл)метил]бензойної кислоти в 25 мл бензолу та 0,2 мл диметилформаміду додають 2 кристалика гідрату толуолсульфокислоти і кип'ятять з насадкою Дина-Старка впродовж 3 год. Реакційне середовище упарюють до об'єму 4-5 мл, відфільтровують білий кристалічний осад масою 0,46 г (вихід 74 %) з т. пл. 254-257 °C. Для сполуки 9.9: бруто-формула C12H11NO2S2 Мr=265,36, знайдено за мас-спектром 265; % N: обчислено 5,28, знайдено 5,34; % S: обчислено 24,2, знайдено 24,3. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, мл.): 3,55 (с, 3Н, NCH3); 3,99 (с, 2Н, 5-СН2); 7,38 (д., J=8.2, 2Н, o-Ar); 7,40 (с, 1Н, 4-СН); 7,90 (д., J=8.2, 2Н, м-Аr); 13,2 (с, 1Н, СООН). ІЧ спектр (у -1 КВr): 1714 см (vC=O). Приклад 3. Одержання 4-{[3-(2'-фенілетил)-2-тіоксо-2,3-дигідро-1,3-тіазол-5іл]метил{бензойної кислоти (9.10). Суспензію 0,947 г (2,66 ммоль) 4-{[4-гідрокси-3-(2'-фенілетил)-2-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,3тіазол-5-іл]метил}бензойної кислоти у 8 мл мурашиної кислоти кип'ятять впродовж години і залишають охолоджуватись на 12 годин. Осад відфільтровують, промивають охолодженим метанолом і висушують до постійної ваги. Одержують 0,666 г (вихід 74 %) з т. пл. 244-246 °C. Для сполуки 9.10: бруто-формула C19H17NO2S2 Mr=355,48, знайдено за мас-спектром 355; % Ν: обчислено 3,94, знайдено 3,89; % S: обчислено 18,04, знайдено 17,9. ПМР спектр у ДМСО-d6 (δ, м.ч.): 3,03 (т., J=7, 2H, NCH2CH2); 3,93 (с, 2Н, 5-СН2); 4,30 (т., J=7, 2Н, NCH2CH2); 7,2-7,3 (м., 8Н, -1 Аr); 7,89 (д., J-8, 2Н, Аr); 12,9 (с, 1Н, СООН). ІЧ спектр (у КВr): 1717 см (vC=O)· Характеристики деяких одержаних сполук наведено у таблиці. 2 UA 82988 U Таблиця Фізико-хімічні характеристики 3,5-дизаміщених-1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів (9) Сполука 9.1 9.2 9.3 9.4 R1 гідроген феніл 4-хлорофеніл 4-метоксифеніл 9.5 4-метоксифеніл 9.6 9.7 9.8 9.9 9.10 9.11 9.12 9.13 9.14 9.15 9.16 9.17 9.18 9.19 R2 РhСНСН3 СН3 СН3 СН3 4-NH2SO2С6Н4СН2СН2 СН3 С2Н5 (СН3)2СН СН3 PhCH2CH2 СН3 СН3 СН3 (СН3)2СН СН3 СН3 (СН3)2СН С2Н5 СН3 2-карбоксифеніл 2-карбоксифеніл 2-карбоксифеніл 4-карбоксифеніл 4-карбоксифеніл 5-бромо-2-гідроксифеніл 2-дифлуорометоксифеніл 4-дифлуорометоксифеніл 4-флуорофеніл 1-метил-4-піразоліл 1-етил-4-піразоліл 5-метил-2-фурил 2-тієніл 3-піридил Т. пл., °C олія*) 103-105 100-103 132-136 Вихід, % 86 76 78 80 98-101 60 201-202 172-174 157-160 254-257 244-246 169-171 олія*) олія*) олія*) 66-70 138-140 олія*) олія*) 80-82 85 65 89 74 74 69 80 86 85 71 55 87 89 53 Примітка. *) Без додаткової очистки 5 10 15 20 25 Згідно з прогнозом очікуваних фармакологічних ефектів здійсненого за програмою PASS [7] для сполук ряду 9 передбачаються ноотропні властивості з ймовірністю 0,61-0,75, антидіабетичні - 0,50-0,54, антитромботичні - 0,77-0,81, що робить їх перспективними для подальших біологічних досліджень. Таким чином, запропоновано одностадійний спосіб одержання 3,5-ди-заміщених-1,3-тіазол2(3Н)-тіонів з використанням простих, комерційно доступних реагентів та розчинників. Джерела інформації: 1. Towards Functionalised Quasi-planar Dithiadiazafulvalenes: Synthesis of Various Precursors [Text] / N. Bellec, D. Lorcy, A. Robert // Synthesis.-1998. - Vol. 10. - P. 1442-1446. 2. Synthesis and antimicrobial activity of novel thiazolidinones [Text] / V. J. Sattigeri [et al.] // Arkivoc.-2005. - № 2. P. 46-59. 4 3. Conformational analysis of N-(l-phenylethyl)-A -thiazoline-2-thioneas and analogues. Α Ή NMR, circular dichroism, X-ray crystallographic, and molecular mechanics study [Text] / Jan Roschester [et al.] // J. Am. Chem. Soc.-1987. - Vol. 109. - P. 492-501. 4. Synthesis of 3-benzyl-5-(4-nitrophenyl)-thiazole-2(3h)-thione from 4-nitro-phenyloxirane, benzylamine, and carbon disulfide [Text] / I. V. Kulakov [et al.] // Chem. Heterocycl. Compounds.2009. - Vol. 45, № 4. - P. 498-499. 5. Synthesis of nitrophenyl-substituted l, 3-thiazoline-2-thiones by oxirane ring opening with several dithiocarbamates [Text] / I. V. Kulakov [et al.] // Chem. Heterocycl. Compounds.-2010. - Vol. 46, № 4. - P. 490-494. 6. Пат. 68369 UA, МПК (2012.01) C07D 277/04, C07B 31/00. Спосіб одержання 5арил(гетарил)метилен-4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів [Текст] / В. М. Вакула, О. М. Сова, С. В. Шишкіна, Φ. Γ. Яременко (UA); заявник І патентовласник ДУ "Інститут проблем ендокринної патології Ім. В. Я. Данилевського АМН України" (UA). - № u 2011 10052; заявл. 15.08.2011; опубл. 26.03.2012, Бюл. №6.-4 с. 7. [Електронний ресурс]/- Режим доступу: http://www.ibmc.msk.ru/PASS. 3 UA 82988 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,3-тіазол-2(3Н)-тіонів, який відрізняється тим, що вказані сполуки одержують реакцією дегідратації 5-метилензаміщених 4-гідрокси-1,3-тіазолідин-2-тіонів у кислотному середовищі. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4