Спосіб одержання 2-заміщеної 1-(гідроксіетиліден)-1,1-бісфосфонової кислоти або її солі, або гідрату

1. Спосіб одержання 2-заміщеної-1(гідроксіетиліден)-1,1-бісфосфонової кислоти формули (І) або її солі, або гідрату, де R має значення 3'-піридильної або 2'-аміноетильної групи, при взаємодії сполуки формули (II), де значення R описане вище, або її солі, або гідрату з фосфористою кислотою в присутності метансульфонової кислоти, який відрізняється тим, що додатково використовують як реагент пентоксид фосфору і виділяють продукт формули (І) гідролізом за допомогою води, взятої в об’ємі, еквівалентному об’єму метансульфонової кислоти, та використану метансульфонову кислоту нейтралізують основою й при необхідності одержану кислоту переводять у сіль за допомогою основи. Винахід стосується промислового способу одержання 2-заміщених 1-(гідроксіетиліден)-1,1бісфосфонових кислот формули (І), їхніх солей і гідратів, де R означає 3'-піридильну або 2'аміноетиліденову гр упи, фосфонілуванням сполук формули (II) або їхніх солей, у яких значення R описано вище. формулі (І) являє собою 3'-піридильну групу, назва активного компонента - ризедронова (risedronic) кислота і якщо значення R - 2'-аміноетиліденова група, назва кислоти - алендронова (alendronic). [US 4407761 (Henkel) і US 4621077 (Institute Gentili)] описують синтез 4-аміно-1(гідроксибутиліден)-1,1-бісфосфонової кислоти, шляхом взаємодії 4-аміномасляної кислоти з фосфористою кислотою і трихлористим фосфором або п'ятихлористим фосфором або оксихлоридом фосфор у при 100°С і гідролізом отриманої проміжної сполуки. Відповідно до іншого способу [з US 4407761] трихлористий фосфор дуже повільно додають при ізотермічній температурі реакції вище точки кипіння. Під час процесу реакційна суміш не залишається гомогенною, перемішування ускладнене через гетерогенні тверді домішки, тому розвива Сполуки формули (І) відомі як сполуки, що мають значну біологічну активність, вони є активними компонентами сучасних лікарських препаратів для лікування остеопорозу. Якщо значення R у OH O CH2 COOH R CH2 C O R P P OH OH OH UA (11) 80023 (13) C2 I 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що мольне співвідношення метансульфонова кислота : фосфориста кислота : пентоксид фосфору підтримують в інтервалі 1-5:1:0,25-1. 3. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що мольне співвідношення заміщеної алканкарбонової кислоти формули (II), де значення R описане вище, і фосфористої кислоти підтримують в інтервалі 1:2-5. (19) II OH 3 80023 ються "ділянки місцевого перегріву", які викликають проблеми з безпеки й розкид у виходах (45% і 56%). Отриманий продукт характеризують тільки точкою плавлення й молекулярною масою, дані з чистоти не наводяться. Цей процес не застосовний для виробництва в промисловому масштабі. [У US 4705651 (Institute Gentili)] описана спроба вирішити цю проблему розчиненням 4аміномасляної кислоти у фосфорній кислоті й фосфонілуванням її трихлористим фосфором. Продукт формули (І) одержують після 6-годинного кип'ятіння з оберненим холодильником із 64%-им виходом. Хибами цього способу є те, що не використовується розчинник, отже, може утворитися твердий полімер, і під час реакції виділяється сильна соляна кислота, що викликає корозію. Відповідно до способу, представленому [в ЕР 402152 (HU 211908, Merck)] 4-аміномасляну кислоту розчиняють у метансульфоновій кислоті й здійснюють фосфонілування сумішшю фосфористої кислоти й трихлористого фосфору. Опис попереджає, що при температурі вищій за 85°С, в адіабатичних умовах реакції, суміш стає неконтрольовано екзотермічною, що супроводжується високим тиском і тому не є безпечним. Оптимальна температура реакцій фосфонілування, в яких використовують трихлористий фосфор, є 90°С і вище . [ЕР 402152 (HU 211908)] розкриває, що ця температура знаходиться в адіабатичному інтервалі саморозігрівання й використання трихлористого фосфор у при 90°С або при більш високій температурі небезпечне. Умова адіабатичної реакції означає, що фактично відсутній теплообмін між реакційною сумішшю і навколишнім середовищем, і тому реакція не керована. З урахуванням вищезгаданих фактів цей спосіб не застосовний для виробництва в промисловому масштабі. Ще однією хибою цього процесу є те, що в ході реакції утворюється сильна соляна кислота, яка викликає корозію, що потребує спеціального і дорогого устаткування. [US 5019651 (Merck)] розкриває, що бажаних стехіометричних співвідношень досягають, додаючи трихлористий фосфор нижче точки їх кипіння: тобто нижче 71°С, і оптимізації виходу досягають програмуванням температури. Виходи не є постійними (64% і 90%), дані з чистоти не наводяться. Додатковою хибою процесу є те, що протягом реакції утворюється сильна соляна кислота, що викликає корозію. [ЕР 715631 (HU 217 362, Merck)] описує, що реакцію фосфонілування здійснюють при безупинному перемішуванні в реакційному резервуарі. Відповідно до опису більш сприятливе співвідношення площа/об'єм покращує теплопередачу, і менший об'єм реакційної суміші знижує можливість несподіваного перегрівання. Хибою цього процесу є те, що потрібне спеціальне й дороге устаткування. У прикладах дані щодо виходу й чистоти не наводяться. В описі стверджується, що під час цієї безупинної роботи можуть утворитися різноманітні димери, олігомери й полімери, що можуть бути наявними як домішки в продукті. В 4 описі говориться, що реакція не завжди відтворювана, можливо через значну кількість побічних продуктів. Підводячи підсумки описів попередніх процесів, відомих з рівня техніки, встановлено: 1,5-3молі трихлористого фосфору використовується для приготування 1моля 4-аміно-1-(гідроксибутиліден)1,1-бісфосфонової кислоти. Це означає, що синтез 1моля продукту супроводжується виділенням 4,59молей, сухої, такої, що викликає корозію, соляної кислоти, яка має бути згодом нейтралізована. Утворений газоподібний хлористий водень насичують трихлористим фосфором, його витік із системи намагаються мінімізувати за допомогою ефективного конденсатора, що має здатність охолоджувати не менше, ніж, принаймні, до -20°С або навіть нижче. Відповідно [до WO 01/10874 (Medichemie)] ця задача вирішена за рахунок взаємодії 4аміномасляної кислоти з фосфористою кислотою в присутності метансульфонового ангідриду, й отриману проміжну сполуку гідролізують шляхом додавання води й після нейтралізації виділяють натрієву сіль 4-аміно-1-(гідроксибутиліден)-1,1бісфосфонової кислоти. Але стійкість суміші як агента фосфонілування не досліджено. Оптимальна температура реакції знаходиться в інтервалі 65-75°С. Вихід знаходиться в інтервалі між 6577%, але дані щодо чистоти не наведені. Хибою цього способу є те, що такий реагент, як метансульфоновий ангідрид, є дуже дорогим. Основою даного винаходу є те, що сполуки формули (І) можуть також бути синтезовані з використанням вільного від хлору фосфонілуючого реагенту. Надзвичайним є те, що, виходячи з відомих з рівня техніки процесів, не очікувалося, що суміш метансульфонової кислоти, фосфористої кислоти й пентоксиду фосфор у є е фективним фосфонілуючим реагентом, що є більш термічно стійким, ніж відомі реагенти. Відповідно до вищезгаданих фактів винахід відноситься до розробки нового способу одержання 2-заміщеної-1-(гідроксіетиліден)-1,1бісфосфонової кислоти формули (І), її солей і гідратів, де R має значення 3'-піридильної або 2'аміноетиліденової групи, зі сполук формули (II), в яких значення R описано вище, або їхні х солей і гідратів з фосфористою кислотою в присутності метансульфонової кислоти, з використанням пентаоксиду фосфору як реагенту, і в даному випадку одержану кислоту перетворюють на сіль за допомогою основи. У процесі згідно з даним винаходом мольне співвідношення метансульфонова кислота : фосфориста кислота : пентоксид фосфору в фосфонілуючому реагенті краще знаходиться в інтервалі 1-5:1:0,25-1. Краще, щоб мольне співвідношення метансульфонова кислота : фосфориста кислота : пентоксид фосфор у знаходилося в інтервалі 2,5:1:0,5. Мольне співвідношення заміщеної алканкарбонової кислоти формули (II) і фосфористої кислоти в фосфонілуючому реагенті знаходиться між 1:2-5, але краще 1:3. 5 80023 Реакційна суміш за винаходом, яка має мольне співвідношення метансульфонова кислота : фосфориста кислота : пентоксид фосфору 1:1:0,5 може бути безпечною в роботі при 80-85°С, на відміну від суміші фосфонілуючого реагенту, [описаної в ЕР 402152 (HU 211908)], у якому екзотермічні процеси розкладання вже починаються при цій температурі. У випадку вищезгаданої реагентної суміші ці хімічні процеси не відбуваються протягом півгодини при 100°С, у випадку реагентної суміші метансульфонова кислота: фосфориста кислота: пентоксид фосфору з мольним співвідношенням 2,5:1:0,5 при 120°С, а в разі мольного співвідношення 5:1:0,5 при 130°С, тому фосфонілування може бути проведене безпечно і з гарним виходом при температурі, на 30-50°С нижчій за критичну температуру. Відповідно до способу за винаходом фосфонілування 2-заміщених-1-(гідроксіетиліден)-1,1бісфосфонових кислот може бути виконано також при температурі, на 50°С нижчій за критичну температуру з гарним виходом, безпечно й у великому масштабі. Ще одною перевагою винаходу є те, що не потрібен електрод для нейтралізації соляної кислоти, оскільки суміш фосфонілування не містить галогенід фосфору. Процес відповідно до винаходу здійснюють в інтервалі температур між 45 і 130°С, краще при 70110°С. Наприкінці реакції фосфонілування температуру суміші знижують до 20-80°С, гідролізують об'ємом води, еквівалентним об’єму метансульфонової кислоти, використану метансульфонову кислоту нейтралізують основою й виділяють продукт формули (І). Гідроліз проміжних сполук бісфосфонілування здійснюють додаванням води протягом 3-6 годин при 100-110°С. Вага використаної води краще така сама, як і об'єм використаної метансульфонової кислоти. Після гідролізу реакційну суміш о холоджують і частково нейтралізують 30-50% мас. розчином гідроксиду натрію. 2-Заміщена-1-(гідроксіетиліден)-1,1бісфосфонова кислота формули (І) високої чистоти може бути осаджена при 0-2°С, якщо молі використаного гідроксиду натрію складають 50-120% від молей використаної метансульфонової кислоти. Перевага такої часткової нейтралізації - порівняно до відомої техніки доведення до рН - полягає в тому, що не потрібен високо толерантний сольовий електрод, використання якого може зіштовхнутися зі складнощами при одержанні як у лабораторії, так і в промисловому масштабі, щільної суспензії. У даному випадку натрієва сіль високої чистоти утворюється із 2-заміщеної-1-(гідроксіетиліден)1,1-бісфосфонової кислоти формули (І), синтезованої відповідно до винаходу за допомогою відомих способів, краще з використанням водного розчину гідроксиду натрію. Таким чином, використовуючи процес за винаходом, сполуки формули (І) та їхні солі можуть бути безпечно отримані в промисловому масштабі 6 з високою чистотою, при використанні реактивів, які менше забруднюють навколишнє середовище, без утворення димерних, олігомерних і полімерних побічних продуктів. Додаткові переваги процесу полягають у тому, що не потрібне спеціальне устаткування, й регулювання рН щільної суспензії, одержаної під час виділення, є необов'язковим. Спосіб за винаходом застосовується для виробництва в промисловому масштабі. Ще однією перевагою способу є одержання стабільної фармацевтичної композиції, яка може бути отримана з утворюваного активного інгредієнта високої чистоти (ВЕРХ чисто та >99,9%). Винахід ілюструється такими прикладами. Приклад 1 Синтез моногідрату 4-аміно-1(гідроксибутиліден)-1,1-бісфосфонової кислоти (І) У атмосфері азоту 48,6мл (0,73моля) 98% метансульфонової кислоти і 24,6г (0,3моля) фосфористої кислоти вміщують у колбу, додають до одержаного розчину двома порціями 21,3г (0,15молей) пентоксиду фосфору й розчиняють при 70-80°С. Реакційну суміш о холоджують до 40°С, додають 10,3г (0,1моля) 4-аміномасляної кислоти й отриманий таким чином розчин розмішують при 70°С протягом 24 годин. Потім реакційну суміш о холоджують до 40-50°С, додають по краплях 48,6мл води й перемішують розчин при 105-110°С протягом 5 годин. Суміш знову охолоджують і частково нейтралізують 60г 50% розчином NaOH при температурі нижчій за 20°С, потім її охолоджують до 0-2°С і перемішують протягом 2 годин. Осаджений продукт відфільтровують, промивають 2´20мл води, 20мл ізопропілового спирту й висушують при 50-60°С, що дає 18,1г (0,068молей) названої сполуки у вигляді моногідрату (68%-ий вихід). Чистота за ВЕРХ складає >99%. У даному випадку продукт перекристалізують з 21-кратного об'єму дистильованої води з 83%-им виходом. Чистота за ВЕРХ складає >99,9% Приклад 2 Синтез моногидрату 4-аміно-1(гідроксибутиліден)-1,1-бісфосфонової кислоти (І) У реакційну колбу в атмосфері азоту завантажують 118,6кг (1,23кмоль) метансульфонової кислоти і 37,9кг (0,462кмоль) фосфористої кислоти й розчиняють при енергійному перемішуванні при 35-40°С. Реакційну суміш охолоджують при 3035°С і завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V). Після припинення саморозігрівання, температуру суміші підтримують на рівні 70°С для розчинення оксиду фосфор у (V), і потім розчин охолоджують до 38-42°С. Потім знову завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V) і після припинення саморозігрівання суміш нагрівають до максимальної температури 70°С для розчинення оксиду фосфору (V), а тоді розчин охолоджують до 38-42°С. Потім знову завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V) і після припинення саморозігрівання суміш нагрівають до максимальної температури 70°С для розчинення оксиду фосфору (V), і потім розчин охолоджують до 42-46°С. 7 80023 Потім знову завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V) і після припинення саморозігрівання суміш нагрівають до максимальної температури 70°С для розчинення оксиду фосфору (V), і потім розчин охолоджують до 42-46°С. Потім знову завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V) і після припинення саморозігрівання суміш нагрівають до максимальної температури 70°С для розчинення оксиду фосфору (V), і потім розчин охолоджують до 48-52°С. Далі знову завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V) і після припинення саморозігрівання суміш нагрівають до максимальної температури 70°С для розчинення оксиду фосфору (V), і потім розчин охолоджують до 50-55°С. Нарешті, знову завантажують 5,0кг (35,2моля) оксиду фосфору (V) і після припинення саморозігрівання суміш нагрівають до максимальної температури 70°С для розчинення оксиду фосфору (V) і розмішують до повного розчинення. Загальна кількість оксиду фосфору (V) складає 7´5,0кг=35,0кг (0,246кмоль) Реакційну суміш охолоджують до 35-40°С, і завантажують 4,0кг (38,76молей) 4-аміномасляної кислоти. Після припинення саморозігрівання, знову завантажують 4,0кг (38,76молей) 4-аміномасляної кислоти. Після припинення саморозігрівання, знову завантажують 4,0кг (38,76молей) 4-аміномасляної кислоти. Після припинення саморозігрівання, знову завантажують 3,9кг (37,79молей) 4-аміномасляної кислоти, після припинення саморозігрівання, суміш нагрівають до 65-75°С і перемішують при цій температурі протягом 24 годин. Загальна кількість завантаженої 4аміномасляної кислоти складає 15,9кг (0,154кмоль). Після завершення реакції видаляють атмосферу азоту й охолоджують суміш до 50-55°С. Додають 154,0 літри (154,0кг) води до суміші протягом 60хв. Потім реакційну суміш нагрівають до 105-110°С і перемішують при цій температурі протягом 5 годин. Суміш охолоджують до 0-5°С, і потім розчин 54,2кг (1,355кмоль) гідроксиду натрію в 54,0 літрах (54,0кг) води завантажують з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижчою 20°С. Потім завантажену речовину промивають 6,0 літрами води й промивний розчин додають до реакційної суміші. Суміш охолоджують до 0-5°С і перемішують при цій температурі протягом 5 годин. Осаджені кристали центрифугують і промивають 2´30,0 літрами (30,0кг) води і 24,0кг (30,77л) технічного ізопропілового спирту. Вологий продукт висушують під вакуумом 5-15кПа при температурі Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 8 50-60°С протягом 5 годин, що дає 25,0кг названої сполуки (вихід 60,7%). Приклад 3 Синтез тригідрату натрієвої солі 4-аміно-1(гідроксибутиліден)-1,1-бісфосфо-нової кислоти (І). 25,0кг (93,63моля) Моногідрату 4-аміно-1(гідроксибутиліден)-1,1-бісфосфонової кислоти суспендують у 50,0 літрах (50,0кг) дистильованої води при 25°С і розчин 3,75кг (93,75молей) гідроксиду натрію в 34,0 літрах (34,0кг) води завантажують з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру нижчою 30°С. Потім завантаження промивають 9,5 літрами (9,5кг) води, і промивний розчин додають до реакційної суміші. Суміш нагрівають до 95-100°С і перемішують при цій температурі до розчинення. Потім суміш охолоджують до 80-85°С, очищають за допомогою 0,5кг активованого вугілля, нагрітого до 95-100°С, і перемішують при цій температурі протягом 10хв. Активоване вугілля відфільтровують і промивають 9,5 літрами (9,5кг) гарячої води (95-100°С). Прозорий розчин охолоджують при перемішуванні зі швидкістю 100об./хв. протягом 140 хвилин до 0-4°С і перемішують при цій температурі додатково протягом 2 годин. Осаджені кристали центрифугують і промивають 2 ´ 24,0 літрами (24,0кг) води і 15,0кг (19,23л) технічного ізопропілового спирту. Вологий продукт висушують під вакуумом 5-15кПа при 45-55°С протягом 10 годин, що дає 25,68кг названої сполуки (вихід 84,39%). Чистота за ВЕРХ складає >99,9%. Приклад 4 Синтез моногідрату 2-(3'-піридил)-1гідроксіетиліден-1,1-бісфосфонової кислоти (І) У колбу додають 48,6мл (0,73моля) 98% метансульфонової кислоти і 24,6г (0,3моля) фосфористої кислоти. Додають 21,3г (0,15молей) пентоксиду фосфор у двома частинами до отриманого розчину й розчиняють при 70-80°С. Потім реакційну суміш охолоджують до 40°С й додають 13,7г (0,1моль) 3піридилоцтової кислоти. Одержаний розчин витримують при 80°С протягом 48 годин і потім при 100°С протягом 24 годин. Суміш охолоджують до 40-50°С, додають 48,6мл води по краплях, і потім розчин перемішують при 105-110°С протягом 5 годин. Суміш охолоджують, нейтралізують 60г 50% розчину NaOH, о холоджують до 0-2°С і додатково перемішують протягом наступних 2 годин. Осаджений продукт фільтрують, промивають 2´20мл води і 20мл ізопропілового спирту, потім перекристалізують з води і висушують, що дає 16,2г (0,054моля), названого як моногідрат сполуки (54% вихід). Чистота за ВЕРХ складає >99,9%. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601