Ін’єкційна форма диклофенаку та його фармацевтично прийнятних солей (варіанти) і спосіб його приготування (варіанти)

1. Ін'єкційна форма диклофенаку та його фармацевтично прийнятних солей, що містить приблизно 75мг/мл диклофенаку натрію чи терапевтично еквівалентну кількість його водорозчинних солей у розчинному середовищі, до складу якого входить вода, як головний розчинник, і співрозчинники/солюбілізатори, яка відрізняється тим, що співрозчинники/солюбілізатори є вибрані з групи, яка містить одноатомний спирт, багатоатомний спирт і тетрагідрофурфуриловий ефір пропіленгліколю (глікофурол), причому при використанні у комбінації з водою лише одного з вказаних співрозчинників/солюбілізаторів вміст одноатомного спирту становить приблизно від 4 до 25 об'ємних відсотків, багатоатомного спирту - приблизно від 27 до 45 об'ємних відсотків, тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу) - приблизно від 18 до 35 об'ємних відсотків, а при використанні у комбінації з водою суміші з двох чи більше вказаних співрозчинників/солюбілізаторів вміст одноатомного спирту становить приблизно до 15 об'ємних відсотків, багатоатомного спирту приблизно до 25 об'ємних відсотків і тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу) - приблизно до 25 об'ємних відсотків, причому загальний вміст співрозчинників/солюбілізаторів не перевищує 35 2 (19) 1 3 93365 4 розчинник/солюбілізатор, становить приблизно від 4 до 25 об'ємних відсотків. 7. Ін'єкційна форма за будь-яким з пунктів 1-6, яка відрізняється тим, що вміст бензилового спирту становить приблизно до 15 об'ємних відсотків, краще приблизно 4-8 об'ємних відсотків. 8. Ін'єкційна форма за будь-яким пунктом 1, 3-7, яка відрізняється тим, що вміст багатоатомного спирту, такого як пропіленгліколь, коли він використовується як єдиний співрозчинник/солюбілізатор, становить приблизно від 27 до 45 об'ємних відсотків. 9. Ін'єкційна форма за п.8, яка відрізняється тим, що багатоатомний спирт є поліетиленгліколь 400. 10. Ін'єкційна форма за будь-яким з пунктів 1, 3-9, яка відрізняється тим, що вміст багатоатомного спирту, такого як пропіленгліколь, поліетиленгліколь, коли він використовується в комбінації з іншими співрозчинниками/солюбілізаторами, становить приблизно 25 об'ємних відсотків, краще приблизно 15 об'ємних відсотків. 11. Ін'єкційна форма за будь-яким з пунктів 1-7, яка відрізняється тим, що вміст тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу), коли він використовується як єдиний співрозчинник/солюбілізатор, становить приблизно від 18 до 35 об'ємних відсотків. 12. Ін'єкційна форма за будь-яким з пунктів 1-7 та 11, яка відрізняється тим, що вміст тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу), коли він використовується в комбінації з іншими співрозчинниками/солюбілізаторами, становить приблизно 25 об'ємних відсотків, краще приблизно 15 об'ємних відсотків. 13. Спосіб приготування ін'єкційної форми диклофенаку та його фармацевтично прийнятних солей згідно з п.1, який відрізняється тим, що водорозчинну сіль диклофенаку суспендують в середовищі інертного газу у відповідних кількостях одноатомного чи багатоатомного спирту або тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу), додають стерильну воду для ін'єкцій при помішуванні та збереженні умов інертного середовища, потім додають буфер та антиоксидант, добавляють луг до рН=8-9, після чого отриманий розчин розбавляють стерильною водою для ін'єкцій до концентрації приблизно 75 мг/мл. 14. Спосіб приготування ін'єкційної форми диклофенаку та його фармацевтично прийнятних солей згідно з п.1, який відрізняється тим, що водорозчинну сіль диклофенаку суспендують в середовищі інертного газу в суміші, що містить комбінацію відповідних кількостей двох або трьох співрозчинників/солюбілізаторів, що є вибрані з групи, яка містить одноатомний(ні) та/або багатоатомний(ні) спирт(и) та/або тетрагідрофурфуриловий ефір пропіленгліколю (глікофурол), додають стерильну воду для ін'єкцій при помішуванні та збереженні умов інертного середовища, потім додають буфер та антиоксидант, добавляють луг до рН=8-9, після чого отриманий розчин розбавляють стерильною водою для ін'єкцій до концентрації приблизно 75мг/мл. 15. Спосіб приготування ін'єкційної форми диклофенаку та його фармацевтично прийнятних солей згідно з п.2, який відрізняється тим, що водорозчинну сіль диклофенаку суспендують в умовах постійного барботування азотом в розумно вибраній розчинній суміші, що містить комбінацію відповідних кількостей двох або трьох співрозчинників/солюбілізаторів, що є вибрані з групи, яка містить одноатомний(ні) та/або багатоатомний(ні) спирт(и) та/або тетрагідрофурфуриловий ефір пропіленгліколю (глікофурол), додають стерильну воду для ін'єкцій при помішуванні та барботуванні азотом, потім додають буфер та антиоксидант, добавляють луг до рН = 8-9, після чого отриманий розчин розбавляють стерильною водою для ін'єкцій до концентрації приблизно 100 мг/мл. 16. Спосіб за будь-яким з пунктів 13, 14 чи 15, який відрізняється тим, що антиоксидант є вибраний з групи, що містить солі натрію, такі як бісульфіт натрію, мета-бісульфіт натрію, луг є вибраний з групи, що містить гідроксиди, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, а буфером є фосфатний буфер або бікарбонатний буфер. Винахід, що пропонується, має відношення до висококонцентрованих ін'єкційних форм солей діклофенаку, що є придатними до введення внутрішньом'язовим шляхом у дельтоподібний м'яз, на додаток до внутрішньом'язового введення в сідничний м'яз і повільного внутрішньовенного вливання. Діклофенак використовується звичайно, як його натрієва чи калієва сіль, для захисту від болей та запалень, таких як скелетно-м'язові та суглобові розлади, включаючи ревматичний артрит, остеоартрит і анкілозивний спондилоартрит. Його також застосовують при навколосуглобових розладах, таких як ниркова коліка, гостра подагра, дисменорея після хірургічних процедур. В деяких країнах його також використовують для лікування пропасниці. Британський Національний Формуляр рекомендує внутрішньом'язову ін'єкцію в сідничний м'яз. Подібним чином, "Екстрафармакопея МАРТИНДЕЙЛ" (Martindale, the Extrapharmacopoea) рекомендує внутрішньом'язові ін'єкції в сідничний м'яз. Інший шлях введення, що рекомендується, це внутрішньовенні вливання Типовий розчин для парентерального введення готують шляхом суспендування чи розчинення натрієвої/калієвої солі діклофенаку в нетоксичному водному чи оліїстому розчинному рідинному середовиші. Ін'єкції діклофенаку звичайно вводять глибоко внутрішньом'язово, як правило, в сідничний м'яз, оскільки ін'єкція викликає суттєву біль на ділянці ін'єкції, і її введення на ділянці дельтоподібного м'яза (плече) загалом уникають. 5 Біль на ділянці ін'єкції виникає через відносно великий об'єм ін'єкції (3мл) й через те, що розчин для ін'єкції містить в якості співрозчинника/солюбілізатора відносно великі об'єми пропіленгліколю, який є відомим подразником при парентеральному введенні. Як наведено в журналі «Applied Nursing Research», Vol. 16, No. 2, August, 2002, емпіричні дані опублікованих звітів про науково-дослідні роботи, рекомендації спеціалізованих консультативних груп і загальновизнаних наукових керівників свідчать, що тільки малі об'єми ліків (2мл або менше) потрібно вводити на дельтоподібній ділянці. Насправді ж, згідно з рекомендаціями Nursing, Jan 1997, page 62-63, ділянку дельтоподібного м'яза використовують лише для об'ємів Імл або менше. Об'єми ж внутрішньом'язових ін'єкцій більше 2мл і до 5мл потрібно вводити в сідничний м'яз (журнал «Applied Nursing Research», Vol. 16, No. 2, August, 2002). Це потрібно робити тому, що сідничний м'яз є більшим у порівнянні з дельтоподібним м'язом і отже може акомодувати відносно більший об'єм (3-5мл). З іншого боку, якщо цей відносно більший об'єм буде введено в дельтоподібний м'яз, що має відносно меншу масу м'яза, то введений розчин викличе надмірне розтягнення м'язового волокна, таким чином пошкоджуючи місцеву м'язову тканину і отже буде заподіювати біль і дискомфорт пацієнтові (Svendsen and Blom, Arch. Toxicol, Suppl. 7, 1984). Крім того, ін'єкційні форми діклофенаку містять відносно високі кількості (18-40%) пропіленгліколю, що є відомим подразником. Посібник з ексципієнтів (допоміжних речовин), The Extra Pharmacopoeia 28th edition, Hand book of excipients, далі сповіщає, що ізоосмотичний водний розчин 2% пропіленгліколю з сироваткою викликає 100 % гемоліз еритроцитів за 45 хв. (Martindale, 28th edition, Extrapharmacopoea). Розробники рецептур намагались усунути пропіленгліколь з рецептів, щоб мінімізувати біль на ділянці ін'єкції. Але повинно бути зрозуміло, що, крім кількості суто пропіленгліколю, у виникненні болі на ділянці ін'єкції дуже важливу роль відіграє загальний об'єм розчину для ін'єкції. Як було згадано вище, об'єм введеного розчину викликає розтягнення м'язового волокна, і чим більшим є об'єм, тим більше ушкоджується місцева м'язова тканина й тим сильніша виникає біль і більший дискомфорт відчувається на дільниці ін'єкції. Патент США №3558690 розкриває ін'єкційні форми, що містять водорозчинні солі похідних заміщеної фенілоцтової кислоти (діклофенак є однією з таких сполук) в концентраціях від 0,5 до 5%. Звичайні ін'єкційні форми діклофенаку є у продажу як однодозові ампули, що містять 75 мг діфлофенаку натрію в 3мл водного розчину (2,5%). Також є у продажу багатодозові пляшечки (30мл), що містять 750мг в 30мл розчину (10 доз). Міжнародна публікація WO 9603121 А1 заявки РСТ описує протизапальну, болезаспокійливу, жарознижувальну парентеральну форму, що містить діклофенак, його сіль, чи перше та друге, сурфактант, косурфактант, воду, з показником рН=3 93365 6 10, та факультативно масляний компонент, котра може проявляти тривалі терапевтичні рівні діклофенаку в плазмі й котра не викликає болі на ділянці ін'єкції. Патент США №5554650 розкриває протизапальну, болезаспокійливу, жарознижувальну парентеральну форму, яка може проявляти тривалі терапевтичні рівні діклофенаку в плазмі і яка містить діклофенак, його сіль, чи те та інше, сурфактант, косурфактант, воду, з показником рН=3-10, та факультативно масляний компонент. Деякі форми подаються як такі, що не викликають болі на ділянці ін'єкції, тому що в них немає пропіленгліколю, а замість цього використовують сурфактант і косурфактант або масло зі сурфактантом та косурфактантом, щоб розчинити діклофенак. Європейска патентна заявка №0658347 описує спосіб приготування ін'єкційної фармацевтичної чи ветеринарної сполуки, що містить діклофенак чи його сіль і 2 гідроксипропілбетадекс, або комплекс включення діфлофенаку чи його солі та 2 гідроксипропілбетадексу. Пропіленгліколь вилучено, а розчинення виконано за допомогою 2 гідроксипропілбетадексу. Винахід, що пропонується, має на меті забезпечити форми зконцентрованих розчинів водорозчинних солей діклофенаку та зменшити загальний об'єм ін'єкції до 1 мл, що призводить до мінімізації болю на дільниці ін'єкції. Як наслідок, менший об'єм ін'єкційної форми дозволяє її введення в дельтоподібний м'яз. При введенні 75-100мг водорозчинних солей діклофенаку та зменшенні об'єму ін'єкційного розчину з 3мл до 1мл, в'язкість ін'єкційного розчину може збільшитись, перешкоджаючи таким чином невимушеності введення ін'єкції. Тому важливо застосувати помірковане використання разом з водою співрозчинників/солюбілізаторів, щоб отримати ін'єкційні розчини водорозчинних солей діклофенаку, забезпечивши їх вміст від 75мг до 100мг приблизно в 1мл, не збільшуючи суттєво в'язкість. Крім того, бажано також забезпечити низький вміст співрозчинників/солюбілізаторів у ін'єкційних формах, щоб мінімізувати їхні побічні ефекти. Головна задача винаходу полягає в тому, щоб забезпечити ін'єкційні форми водорозчинних солей діклофенаку, що викликають значно менші болі на дільниці ін'єкції й можуть бути введені внутрішньом'язовим шляхом у дельтоподібний м'яз, на додаток до внутрішньом'язової ін'єкції в сідничний м'яз і повільного внутрішньовенного вливання. Інша задача винаходу полягає в тому, щоб забезпечити одноразові дози менші, ніж 2мл. Ще однією задачею винаходу є забезпечити ін'єкційні форми, що містять від 75мг до 100мг водорозчинних солей діклофенаку в приблизно 1мл ін'єкційного розчину. Наступна задача винаходу полягає в тому, щоб забезпечити повну терапевтичну дозу від 75 мг до 100 мг водорозчинних солей діклофенаку тільки в одному мл, без значного підвищення в'язкості ін'єкційного розчину. Ще однією задачею винаходу є забезпечити ін'єкційну форму водорозчинних солей діклофенаку без використання 7 сурфактантів, і переважно, з мінімізованою кількістю співрозчинників, щоб уникнути можливих побічних ефектів. Таким чином, форми згідно з винаходом, що мають показник рН=6-10, містять до 100 мг солі діклофенаку в середовищі, що містить воду разом з одним або більше співрозчинником(ами)/солюбілізатором(ами), антиоксиданти, консерванти, буфери, луг та стабілізатори. Несподівано виявилось, що співрозчинники/солюбілізатори, такі як приблизно від 4 до 85 об'ємних відсотків одноатомного спирту, або приблизно від 27 до 90 об'ємних відсотків багатоатомного спирту, або приблизно від 18 до 90 об'ємних відсотків тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу), у комбінації з водою, як головним розчинником, дозволяють готувати ін'єкційні розчини, що містять від 75мг до 100мг водорозчинних солей діклофенаку в приблизно 1мл ін'єкційного розчину; або, факультативно, два чи більше з цих співрозчинників/солюбілізаторів, що використовуються в комбінації, до приблизно 80 об'ємних відсотків одноатомного спирту та/або до приблизно 85 об'ємних відсотків багатоатомного спирту та/або до приблизно 85 об'ємних відсотків глікофуролу (тетрагідрофурфурилового ефіру пропіленгліколю), разом з водою, як головним розчинником, дозволяють готувати ін'єкційні розчини, що містять від 75мг до 100мг водорозчинних солей діклофенаку в приблизно 1мл ін'єкційного розчину, зі зменшенням їхніх індивідуальних концентрацій. Ін'єкційні форми готували наступним чином: натрієву сіль діклофенаку суспендували в суміші з необхідною кількістю глікофуролу та вказаних одноатомного спирту та/або багатоатомного спирту в інертному навколишньому середовищі, з наступним додаванням стерильної води для ін'єкцій, при помішуванні, з наступним додаванням буфера та антиоксиданту, потім доводили значення показника рН=8-9 з використанням лугу і з подальшим розбавленням стерильною водою для ін'єкцій, щоб досягти необхідну концентрацію 75мг в 1мл, з наступною стерилізацією шляхом стерильного фільтрування чи стерилізаціії в автоклаві та заповненням в 1мл ампули, продуті інертним газом перед запечатуванням. Факультативно отриманим ін'єкційним розчином заповнювали також 5/10мл багатодозові пляшечки, продуті інертним газом перед запечатуванням. Окрім лужних солей діклофенаку можуть також використовуватись діетиламонієві та т.п.солі. Одноатомні спирти є вибрані з бензилового спирту, етилового спирту та т.п., багатоатомні спирти є вибрані з пропіленгліколю та йому подібних, включно з поліетиленгліколями, що мають молекулярну масу 300-600 дальтонів, гліцерину, 1,3-бутиленгліколю. Краще, якщо поліетиленгліколі охоплюють поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400 та поліетиленгліколь 600. Інший співрозчинник чи солюбілізатор, що застосовується, глікофурол (тетрагідрофурил пропіленгліколь). Водорозчинні солі діклофенаку використовуються в діапазоні від 7,5 до 10 масових відсотків. Кількість одноатомного спирту, наприклад, бензилового спирту, коли він використовується як 93365 8 єдиний співрозчинник/солюбілізатор, може бути в діапазоні приблизно від 4 до 25 об'ємних відсотків. Але, коли він використовується як співрозчинник/солюбілізатор у комбінації з іншими співрозчинниками, кількість бензилового спирту становить приблизно до 10 об'ємних відсотків, краще зменшених приблизно до 4 об'ємних відсотків. Багатоатомний спирт, такий як пропіленгліколь, коли він використовується як єдиний співрозчинник/солюбілізатор, може бути в діапазоні приблизно від 42 до 90 об'ємних відсотків. Але, коли він використовується як співрозчинник/солюбілізатор у комбінації з іншими співрозчинниками/солюбілізаторами, його кількість - приблизно до 85 об'ємних відсотків. Кількість поліетиленгліколю, наприклад полі етиленгліколю 400, коли він використовується як єдиний співрозчинник/солюбілізатор, може бути в діапазоні приблизно від 27 до 90 об'ємних відсотків. Але, коли він використовується як співрозчинник/солюбілізатор в комбінації з іншими співрозчинниками/солюбілізаторами, його кількість приблизно до 85 об'ємних відсотків. Кількість тетрагідрофурилового ефіру пропіленгліколю (глікофуролу), коли він використовується як єдиний співрозчинник/солюбілізатор, може бути в діапазоні приблизно 18-90 об'ємних відсотків. Але, коли він використовується як співрозчинник/солюбілізатор в комбінації з іншими співрозчинниками/солюбілізаторами, його кількість - приблизно до 85 об'ємних відсотків. Антиоксиданти є вибрані з бісульфіту натрію, метабісульфіту натрію та т.п., луг є вибраний з гідроксиду натрію, гідроксиду калію та т.п., а буферною системою є фосфатний буфер, бікарбонатний буфер та т.п. Приклад 1 Парентеральну форму, що містить 7,5 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 25 об'ємних відсотків глікофурилу, приблизно 3 об'ємних відсотка бензилового спирту, приготували в середовищі інертного газу, шляхом суспендування діклофенаку натрію в суміші необхідних кількостей бензилового спирту та глікофурилу. Стерильну воду додавали з постійним помішуванням, з наступним додаванням фосфатного буфера та бісульфиту натрию, і доводили показник рН=8-9 з використанням гідроксиду натрію. Розчин розбавляли стерильною водою, щоб отримати необхідну концентрацію 75мг в 1мл, увесь процес виконували в середовищі інертного газу. Компоненти можуть змішуватись в будь-якій послідовності. Отриманий розчин стерилізували шляхом стерильного фільтрування чи стерилізації в автоклаві, після чого заповнили ним 1мл ампули, продуті інертним газом перед запечатуванням. Отриманим розчином також заповнили 5/10мл багатодозові пляшечки, продуті інертним газом перед запечатуванням. В'язкість дози - 2,64сП (сантипуаз), було изначено за допомогою віскозиметра Освальда з U-подібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,25мл глікофуролу та 0,03мл бензилового спирту, загалом 0,28мл в ін'єкційній дозі. В порівнянні з цим, в'язкість звичайних Змл ін'єкцій діклофенаку, що містять 75мг діклофенаку 9 натрию та від 18 до 40% пропіленгліколю, становить від 2,1 до 5,5сП, а кількість співрозчинника пропіленгліколю - від 0,54мл до 1,4 мл на ін'єкційну дозу. Приклад 2 Парентеральну форму, що містить 7,5 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 1 об'ємний відсоток глікофурилу, 4 об'ємних відсотка бензилового спирту, приготували таким же чином, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 2,23сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з Uподібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,01мл пропіленгліколю та 0,22мл глікофуролу, загалом 0,23мл в ін'єкційній дозі. Приклад 3 Парентеральну форму, що містить 10 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 25 об'ємних відсотків глікофурилу, 4 об'ємних відсотка бензилового спирту, приготували таким же чином, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 2,95сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з Uподібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,25мл глікофуролу та 0,04мл бензилового спирту, загалом 0,29мл в ін'єкційній дозі Приклад 4 Парентеральну форму, що містить 7,5 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 13 об'ємних відсотків глікофурилу, 4 об'ємних відсотка бензилового спирту, приготували таким же чином, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 1,69 сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з Uподібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,13 мл глікофуролу та 0,04 мл бензилового спирту, загалом 0,17 мл в ін'єкційній дозі Приклад 5 Парентеральну форму, що містить 7,88 масових відсотків діклофенаку калію, приблизно 4 об'ємних відсотка бензилового спирту, 13 об'ємних відсотків глікофурилу, приготували в такий же спосіб, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 1,72сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з Uподібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів - 04мл бензилового спирту та 0,13мл глікофуролу, загалом 0,17мл в ін'єкційній дозі Приклад 6 Парентеральну форму, що містить 7,88 масових відсотків діклофенак-діетиламонію, приблизно 4 об'ємних відсотка бензилового спирту, 5 об'ємних відсотків глікофурилу, приготували в такий же спосіб, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 1,75сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з U-подібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,04мл бензилового спирту та 0,05мл глікофуролу, загалом 0,09мл в ін'єкційній дозі Приклад 7 Парентеральну форму, що містить 8,7 масових відсотків діклофенак-діетиламонію, приблизно 4 об'ємних відсотка бензилового спирту, 2 об'єм 93365 10 них відсотка глікофурилу, 1 об'ємний відсоток пропіленгліколю приготували в такий же спосіб, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 1,59сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з U-подібною трубкою. Кількість співрозчинників/солюбізіторів 0,04мл бензилового спирту та 0,02мл глікофуролу та 0,01 пропіленгліколю, загалом 0,07мл в ін'єкційній дозі. Приклад 8 Парентеральну форму, що містить 7,5 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 35 об'ємних відсотків глікофурилу приготували таким же чином, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 3,99сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з U-подібною трубкою. Загальна кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,35мл в ін'єкційній дозі. Виходячи з факту, що концентрація розчину для ін'єкції є в три раза більшою, ніж ті концентрації, що звичайно застосовуються, було виконано підгостре дослідження токсичності, щоб встановити, що розчин для ін'єкції був позбавлений токсичності. Приклад 9 Парентеральну форму, що містить 7,5 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 45 об'ємних відсотків пропіленгліколю приготували таким же чином, як і в Прикладі 1. В'язкість дози 4,38сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з U-подібною трубкою. Загальна кількість співрозчинників/солюбізіторів - 0,45мл в ін'єкційній дозі. Приклад 10 Парентеральну форму, що містить 7,5 масових відсотків діклофенаку натрію, приблизно 33 об'ємних відсотків пропіленгліколю 400, приготували таким же чином, як і в Прикладі 1. В'язкість дози - 4,69сП, визначена за допомогою віскозиметра Освальда з U-подібною трубкою. Загальна кількість співрозчинників/солюбізіторів 0,35мл в ін'єкційній дозі. Виходячи з факту, що концентрація розчину для ін'єкції є в три раза більшою, ніж ті концентрації, що звичайно застосовуються, було виконано підгостре дослідження токсичності, щоб встановити, що розчин для ін'єкції був позбавлений токсичності. Підгострі дослідження токсичності ін'єкційної 75 мг/мл діклофенаку натрію протягом 4 тижнів з щотижневими спостереженнями були виконані в The L. М. College of Pharmacy, Department of Pharmacology, міста Ахмадабада, Індія. Для дослідження була вибрана форма, приготована згідно з Прикладом 4. Були вибрані 16 здорових кроликівальбіносів (8 самців і 8 самиць) и 48 здорових пацюків Вістар (24 самця та 24 самиці) для дослідження. Всі тварини були розміщені в ізольовані клітини в приміщенні з кондиціонером повітря зі стандартними умовами світла, вологості, дієти та водопостачання. Для проведення досліджень було утворено чотирі групи 4×6 (по шість пацюків) і 4×2 (по 2 кролика). Групі 1, що включає 6 самців і 6 самиць пацюків, внутрішньовенно вводили нормальні солеві 11 93365 ін'єкції об'ємом 0,1мл/100г маси тіла, а для 2 самців і 2 самиць кроликів - об'ємом 0,1мг/кг маси тіла. Групі 2, що включає 6 самців і 6 самиць пацюків та 2 самців і 2 самиць кроликів, вводили 75мг/мл діклофенаку натрію еквівалентно терапевтичній внутрішньовенній дозі людини 1,0мг/кг маси тіла. Групі 3, що включає 6 самців і 6 самиць пацюків та 2 самців і 2 самиць кроликів, вводили 75мг/мл діклофенаку натрію еквівалентно терапевтичній внутрішньовенній дозі людини 5,0г маси тіла. Групі 4, що включає 6 самців і 6 самиць пацюків та 2 самців і 2 самиць кроликів, вводили 75мг/мл діклофенаку натрію еквівалентно терапевтичній внутрішньовенній дозі людини 10,0мг/кг маси тіла. Контроль маси тіла, споживання їжі, води, загальне обстеження та біохімічні дослідження, такі як загальний аналіз крові, холестерину сироватки, глюкози сироватки, рівнів аланінамінотрансферази (SGOT) та аланінамінотрансамінази (SGPT) сироватки, сечовини сироватки та креатиніну сироватки проводились щотижнево. Не було виявлено ніяких суттєвих розбіжностей в рості чи в остаточній масі тіла для всіх чотирьох дослідних груп.Споживання їжі адекватно Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 12 вказувало на відсутність будь-якої зміни апетиту. Споживання води також не було суттєво різним у піддослідних тварин. Активність тварин була нормальною й не було ніяких очевидних особливостей збудження чи помітної депресії. Рівні глюкози сироватки, холестерину сироватки, аланінамінотрансферази сироватки (SGOT), аланінамінотрансамінази сироватки (SGPT) чи сечовины сироватки, замірювані на пацюках і кроликах, як виявилось, не були суттєво різними в жодній з дослідних груп.Креатинін сироватки також не був різним в жодній з груп, окрім пацюків, яким ввели дозу по 10мг/кг. Ця доза не призвела до жодної суттєвої зміни в рівнях креатиніну кроликів. Гістопатологічне дослідження всіх органів і мікроскопічне дослідження печінки, нирок, легенів і серця не показали ніяких очевидних змін, за винятком дегенеративних змін, що спостерігались в печінці кроликів, яким вводили 5мг/кг і 10мг/кг діклофенаку натрію. Про зміни в печінці стосовно діклофенаку по суті вже повідомлялось (Helfgott et al. 1990. JAMA, 264:20; Roque et al. 1999. Pharmacol. Experimental Thera, 288: 65-72.). Ад'юванти, що використовувались у формах, не призводили ні до яких токсичних ефектів у піддослідних тварин. Дослідження вказує на те, що лікування ін'єкціями діклофенаку натрію не супроводжується ніякою надмірною токсичністю. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601