Спосіб синтезу ранелату стронцію і його гідратів

Реферат: Спосіб промислового синтезу ранелату стронцію формули (І): CN -O C 2 -O C 2 S N 2Sr2+ CO2CO2, (I) і його гідратів. UA 97638 C2 (12) UA 97638 C2 UA 97638 C2 Даний винахід належить до способу синтезу ранелату стронцію формули (І): CN -O C 2 -O C 2 2Sr2+ CO2 N S CO2, (I) 5 10 або солі дистронцію 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти, і його гідратів. Ранелат стронцію має дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо яскраво виражені протиостеопорозні властивості, які роблять цю сполуку корисною у лікуванні захворювань кісток. Ранелат стронцію, його одержання і терапевтичне застосування були розкриті в описі Європейської Патентної Заявки ЕР 0 415 850. Опис патентної заявки ЕР 0 415 850 розкриває три способи синтезу ранелату стронцію. Другий із розкритих способів складається із нагрівання зі зворотним холодильником етил тетраефіру формули (IIа): CN EtO2C EtO2C CO2Et N S CO2Et , (IIa) 15 з гідроксидом натрію, у водному спиртовому середовищі, і потім відгонку етанолу і більшої частини води, щоб виділити тетранатрієву сіль формули (IIIа) шляхом осаджування: Na+ CN -O C 2 Na+ -O C 2 20 N S CO2 Na+ + CO2- Na , (IIIa) Сполуку формули (IIIа) потім піддають реакції з хлоридом стронцію у воді, щоб одержати ранелат стронцію, який виділяють шляхом фільтрування. Однак, при роботі в умовах, які описуються для другого способу, Заявник одержав ранелат стронцію тільки з виходом менше ніж 70 %. Заявник розробив спосіб промислового синтезу ранелату стронцію, що дозволяє одержати ранелат стронцію з відмінним виходом і відмінною хімічною чистотою. Більш конкретно, даний винахід належить до способу синтезу ранелату стронцію формули (І), починаючи зі сполуки формули (II): CN RO2C RO2C CO2R' N S CO2R' 25 , (II) де R і R’, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, переважно метальну групу, яку піддають реакції з гідроксидом натрію або гідроксидом калію, у воді або в суміші води і органічного розчинника, при температурі від 0 до 100 °C, щоб одержати сіль формули (III): A+ CN -O C 2 A+ -O C 2 30 S N CO2CO2 A+ A+ , (III) де А являє собою Na або К, яку піддають реакції з хлоридом стронцію, в суміші води і органічного розчинника, при температурі від 0 до 100 °C, щоб одержати, після виділення, ранелат стронцію або одного з його гідратів. Серед органічних розчинників можуть бути згадані, 1 UA 97638 C2 5 10 15 20 наприклад, тетрагідрофуран, ацетон, 2-метил-тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, ацетонітрил, N-метилпіролідон і спиртові розчинники, такі як метанол, етанол, ізопропанол та ізобутанол. Несподівано, наявність органічного розчинника на стадії перетворення солі з хлоридом стронцію дає можливість дуже суттєво збільшити вихід. Кількість гідроксиду натрію або гідроксиду калію переважно більша ніж або дорівнює 4 молям на моль сполуки формули (II). Температура для реакції омилювання переважно складає від 20 до 70 °C. Відповідно до втілення даного винаходу, сіль формули (III) виділяють до реакції з хлоридом стронцію. Відповідно до іншого втілення, розчин солі формули (III) очищають перед застосуванням у реакції з хлоридом стронцію. Відповідно до іншого втілення, розчин солі формули (III) застосовують як такий у реакції з хлоридом стронцію. Кількість хлориду стронцію переважно є більшою ніж або дорівнює 2 молям на моль сполуки формули (II). Температура реакції з хлоридом стронцію складає переважно від 20 до 50 °C. У способі, відповідно до даного винаходу, ранелат стронцію переважно виділяють фільтруванням. За виділенням ранелату стронцію шляхом фільтрування переважно йде одна або більше стадій промивання водою, органічним розчинником або сумішшю водна/органічний розчинник, і стадія висушування. Калієва сіль формули (IIIb), часткового випадку сполук формули (III), де А являє собою К: K+ -O K+ CN 2C -O 2C S N CO2CO2 25 30 35 40 45 50 55 K+ K+ , (IIIb) (IIIb). являє собою нову сполуку, корисну як проміжну сполуку синтезу у хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо в синтезі ранелату стронцію і його гідратів, і через цю ознаку вона утворює невід'ємну частину даного винаходу. Приклади, викладені нижче, ілюструють даний винахід. Приклад 1. Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти. При 20-25 °C, 800 мл реактор, оснащений термометром і лопатевою мішалкою, завантажують 50 г метил 5-[біс(2-метокси-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метокси-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилату і 75 мл тетрагідрофурану. Починають перемішування і потім завантажують реактор водним розчином гідроксиду натрію, заздалегідь приготованим, використовуючи 22,9 г NaOH і 216 мл води. Перемішування реакційної суміші підтримують протягом від 4 до 6 годин. Додають водний розчин хлориду стронцію, заздалегідь приготований, використовуючи 73,9 г SrCl2 і 340 мл води. Підтримують перемішування протягом 20 годин при температурі від 20 до 25 °C. Суспензія повільно стає більш чітко вираженою (чиста жовта суспензія). Фільтрують над фритою № 3 діаметром 100 мм (дуже швидке фільтрування), і негайно промивають через фриту з 2 × 50 мл води. Видаляють леткі компоненти з продукту протягом 30 хвилин у вакуумі. Висушують у провітрюваній печі при 30 °C. Ранелат стронцію одержують таким чином у виході 93,8 %. Приклад 2. Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти Спосіб, який застосовують, є таким же, що і розкритий у Прикладі 1, тетрагідрофуран заміщують ацетоном. Ранелат стронцію одержують таким чином у виході 92,6 %. Приклад 3. Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти. Спосіб, який застосовують, є таким же, що і розкритий у Прикладі 1, гідроксид натрію заміщують за допомогою 32,1 г КОН. Розчин калієвої солі формули (IIIb) очищують перед реакцією з хлоридом стронцію. Ранелат стронцію одержують таким чином у виході 94 %. 2 UA 97638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 4. Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти. Спосіб, який застосовують, є таким же, що і розкритий у Прикладі 1, тетрагідрофуран заміщують ізопропанолом. Ранелат стронцію одержують таким чином у виході 94,8 %. Приклад 5. Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти. При 20-25 °C, 800 мл реактор, оснащений термометром і лопатевою мішалкою, завантажують 22,9 г NaOH і 500 мл води. Починають перемішування і завантажують реактор 50 г метил 5-[біс(2-метокси-2-оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метокси-2-оксоетил)-2тіофенкарбоксилатом. Нагрівають суміш до 70 °C протягом 30 хвилин і підтримують при цій температурі протягом 25 хвилин, і потім очищують при 70 °C над фритою пористості 4 і діаметром 75 мм і промивають 50 мл води. Повторно завантажують вищезазначений прозорий оранжевий фільтрат в 800 мл реактор. Охолоджують реакційну суміш до 20 °C, і додають 75 мл етанолу і потім, протягом 15 хвилин, розчин, приготований заздалегідь, 73,9 г SrCl2 в 137 мл води. Перемішують протягом 2 годин при від 20 до 25 °C. Суспензія повільно стає більш чітко вираженою (чиста жовта суспензія). Фільтрують над фритою №3 діаметром 100 мм (негайне фільтрування), і негайно повторно фільтрують над фритою з 2 × 250 мл води. Висушують у провітрюваній печі при 30 °C. Ранелат стронцію одержують таким чином у виході 94 %. Приклад 6: Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти Стадія А: Калієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти (сполука формули (IIIb)). При 20-25 °C, 800 мл реактор, оснащений термометром і лопатевою мішалкою, завантажують 40,4 г КОН і 225 мл води. Починають перемішування і потім завантажують реактор 60 г метил 5-[біс(2-метокси-2оксоетил)аміно]-4-ціано-3-(2-метокси-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилату і 50 мл води. Нагрівають реакційну суміш до 55-60 °C протягом 30 хвилин і підтримують її перемішування протягом 2 годин. Проводять очищення при 60 °C і потім охолоджують реакційну суміш до 2025 °C. Висушують при 40 °C у вакуумі. До залишку, який таким чином одержують, додають 200 мл етилацетату і 20 мл метанолу. Перемішують протягом 8 годин. Фільтрують суспензію, яку одержують. Видаляють леткі компоненти з продукту протягом 30 хвилину вакуумі. Висушують у провітрюваній печі при 30 °C. Стадія В: Дистронцієва сіль 5-[біс(карбоксиметил)аміно]-3-карбоксиметил-4-ціано-2тіофенкарбонової кислоти. До 62,0 г калієвої солі, яку одержують на попередній Стадії, додають 75 мл тетаргідрофурану і 216 мл води, і потім водний розчин хлориду стронцію, приготований заздалегідь, використовуючи 73,9 г SrCl2 і 340 мл води. Перемішують протягом 20 годин при від 20 до 25 °C. Суспензія повільно стає більш чітко вираженою (чиста жовта суспензія). Фільтрують над фритою № 3 діаметром 100 мм (дуже швидке фільтрування), і негайно промивають через фриту, використовуючи 2 × 50 мл води. Видаляють леткі компоненти з продукту протягом 30 хвилин у вакуумі. Висушують у провітрюваній печі при 30 °C. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 1. Спосіб синтезу ранелату стронцію формули (І): CN -O C 2 -O C 2 S N 2Sr2+ CO2CO2, (I) і його гідратів, який відрізняється тим, що сполуку формули (II): 3 UA 97638 C2 CN RO2C RO2C CO2R' N S CO2R' , (II) 5 де R і R', які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, яку піддають реакції з гідроксидом натрію або гідроксидом калію у воді або в суміші води і органічного розчинника при температурі від 0 до 100 °С, щоб одержати сіль формули (III): A+ CN -O C 2 A+ -O C 2 S N CO2CO2 10 15 20 25 A+ , (III) де А являє собою Na або K, яку піддають реакції з хлоридом стронцію в суміші води і органічного розчинника, при температурі від 0 до 100 °С, щоб одержати після виділення ранелату стронцію або одного з його гідратів. 2. Спосіб синтезу за п. 1, в якому кількість гідроксиду натрію або гідроксиду калію є більшою ніж або дорівнює 4 моль на моль сполуки формули (II). 3. Спосіб синтезу за п. 1 або 2, в якому температура реакції омилювання сполуки формули (II) складає від 20 до 70 °С. 4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, в якому сіль формули (III) виділяють перед реакцією з хлоридом стронцію. 5. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1 - 3, в якому розчин солі формули (III) додатково очищують перед застосуванням у реакції з хлоридом стронцію. 6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, в якому розчин солі формули (III) використовують як такий в реакції з хлоридом стронцію. 7. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-6, в якому кількість хлориду стронцію є більшою ніж або дорівнює 2 моль на моль сполуки формули (II). 8. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-7, в якому температура реакції перетворення солі сполуки формули (III) складає від 20 до 50 °С. 9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, в якому ранелат стронцію виділяють шляхом фільтрування. 10. Спосіб синтезу за п. 9, в якому за стадією фільтрування йде одна або більше стадій промивання і стадія висушування. 11. Сполука формули (IIIb): K+ -O K+ CN 2C -O 2C S N CO2CO2 30 A+ K+ K+ , (IIIb) (IIIb). 12. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-10, в якому R і R' кожний являє собою метильну групу. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4